1、以一類(lèi)新藥研發(fā)為例以一類(lèi)新藥研發(fā)為例談?dòng)行贤ㄕ動(dòng)行贤ń涣鞯捏w會(huì)交流的體會(huì)王印祥王印祥 ph.d.ph.d.浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司 總裁兼首席科學(xué)家總裁兼首席科學(xué)家聲聲 明明1 1、該講座不是研究報(bào)告，可能涉及到非正、該講座不是研究報(bào)告，可能涉及到非正式的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，請(qǐng)勿引用。式的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，請(qǐng)勿引用。2 2、所有觀(guān)點(diǎn)均為個(gè)人觀(guān)點(diǎn)，不代表公司，、所有觀(guān)點(diǎn)均為個(gè)人觀(guān)點(diǎn)，不代表公司，也未經(jīng)任何官方授權(quán)。也未經(jīng)任何官方授權(quán)。3新藥新藥bp-2009bp-20091 1、bp-2009bp-2009屬于新分子實(shí)體（化學(xué)屬于新分子實(shí)體（化學(xué)1.11.1類(lèi)）類(lèi)）2 2、針對(duì)晚期肺癌的抗癌藥

2、、針對(duì)晚期肺癌的抗癌藥就就iiiiii期臨床方案基于問(wèn)題的期臨床方案基于問(wèn)題的溝通交流溝通交流- -申辦者發(fā)起申辦者發(fā)起iiiiii期臨床試驗(yàn)方案的溝通期臨床試驗(yàn)方案的溝通1 1、iiiiii期方案中的幾個(gè)重要問(wèn)題：期方案中的幾個(gè)重要問(wèn)題： 終點(diǎn)指標(biāo)終點(diǎn)指標(biāo)、對(duì)照、分層因素、對(duì)照、分層因素 優(yōu)效優(yōu)效/ /等效等效/ /非劣效假設(shè)非劣效假設(shè)2 2、資料準(zhǔn)備、資料準(zhǔn)備 （1 1）詳細(xì)的）詳細(xì)的i/iii/ii期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果 （2 2）國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品的研究進(jìn)展）國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品的研究進(jìn)展 （3 3）公司制訂的初步方案）公司制訂的初步方案3 3、團(tuán)隊(duì)、團(tuán)隊(duì)6同類(lèi)藥的同類(lèi)藥的注冊(cè)情況：注

3、冊(cè)情況：和和bp-bp-20092009相同相同作用機(jī)制作用機(jī)制的國(guó)外同的國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品類(lèi)產(chǎn)品（代號(hào)（代號(hào)ab-ab-85/la-9985/la-99）已在歐美已在歐美上市并進(jìn)上市并進(jìn)口到中國(guó)，口到中國(guó)，國(guó)內(nèi)無(wú)同國(guó)內(nèi)無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品類(lèi)產(chǎn)品研究藥品所針對(duì)的適應(yīng)癥的現(xiàn)有臨床研究藥品所針對(duì)的適應(yīng)癥的現(xiàn)有臨床治療用藥：治療用藥：一線(xiàn)用藥：順鉑聯(lián)合紫杉醇或吉西他濱等一線(xiàn)用藥：順鉑聯(lián)合紫杉醇或吉西他濱等二二/ /三線(xiàn)用藥三線(xiàn)用藥: : 新藥新藥ab-85、la-99 （ ab-85和和la-99已進(jìn)口到中國(guó)）已進(jìn)口到中國(guó)）主要終點(diǎn)指標(biāo)選擇：主要終點(diǎn)指標(biāo)選擇：1 1、總體客觀(guān)腫瘤緩解率（、總體客觀(guān)腫瘤緩解率（orr

4、orr） -2003 -2003年，年，ab-85ab-85在美國(guó)上市在美國(guó)上市2 2、總生存期（、總生存期（osos） -2004-2004年，年，la-99la-99（安慰劑對(duì)照）在美國(guó)上市（安慰劑對(duì)照）在美國(guó)上市3 3、無(wú)進(jìn)展生存期（、無(wú)進(jìn)展生存期（pfspfs）1 1、安慰劑對(duì)照、安慰劑對(duì)照2 2、傳統(tǒng)化療藥、傳統(tǒng)化療藥3 3、新作用機(jī)制藥、新作用機(jī)制藥ab-85ab-85或或la-99la-99（進(jìn)口）（進(jìn)口）以以pfspfs作終點(diǎn)指標(biāo)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)作終點(diǎn)指標(biāo)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)-對(duì)照組選擇對(duì)照組選擇10陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇依據(jù)陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇依據(jù)以同類(lèi)進(jìn)口藥以同類(lèi)進(jìn)口藥ab-85ab-85為對(duì)照：為

5、對(duì)照：1 1、目前只有、目前只有ab-85ab-85有亞裔病人的有亞裔病人的metameta分析資料；分析資料；2 2、ab-85ab-85在亞裔病人中療效確切，安全性更好；在亞裔病人中療效確切，安全性更好；3 3、bp-2009bp-2009和和ab-85ab-85的作用機(jī)制相同；的作用機(jī)制相同；11ab-85ab-85臨床試驗(yàn)中臨床試驗(yàn)中病人的病人的metameta分析分析-os-os和和pfspfsos=8.0 月月pfs或或ttp=4.0 月月12ab-85ab-85臨床試驗(yàn)中臨床試驗(yàn)中病人的病人的metameta分析分析orrorr和和dcrdcrdcr=60%orr=25%優(yōu)效性試

6、驗(yàn)優(yōu)效性試驗(yàn)等效性試驗(yàn)等效性試驗(yàn)非劣效試驗(yàn)非劣效試驗(yàn)選擇什么樣的試驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇什么樣的試驗(yàn)設(shè)計(jì)14非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)是基于以下幾個(gè)方面的考慮：非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)是基于以下幾個(gè)方面的考慮：1 1、肺癌腫瘤病人中的療效確切、肺癌腫瘤病人中的療效確切2 2、我國(guó)沒(méi)有自己研發(fā)的同類(lèi)藥，進(jìn)口藥價(jià)格昂貴、我國(guó)沒(méi)有自己研發(fā)的同類(lèi)藥，進(jìn)口藥價(jià)格昂貴3 3、因此，、因此，bp-2009bp-2009只要在療效和安全性不劣于只要在療效和安全性不劣于ab-85ab-85就有臨床應(yīng)用價(jià)值就有臨床應(yīng)用價(jià)值1、非劣效界值的選擇依據(jù)、非劣效界值的選擇依據(jù)2、樣本含量的估算方法、樣本含量的估算方法試

7、驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)檢驗(yàn)。采用非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)檢驗(yàn)。 xxxx（單側(cè)），（單側(cè)）， xxxx（把握度（把握度xx%xx%），），hr=xxhr=xx，試驗(yàn)組和對(duì)照組的比例，試驗(yàn)組和對(duì)照組的比例1:11:1，3 3個(gè)分層因素，個(gè)分層因素，試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量至少分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量至少分別為xxxx和和xxxx例，例，考慮到考慮到10101515的脫落率，本研究計(jì)劃將入組的脫落率，本研究計(jì)劃將入組xxxx例例 本研究將根據(jù)中期分析結(jié)果，可能進(jìn)行樣本含量本研究將根據(jù)中期分析結(jié)果，可能進(jìn)行樣本含量的調(diào)整。的調(diào)整。研究方法研究方法中心動(dòng)態(tài)隨機(jī)（最小隨機(jī)化）、雙盲雙中心動(dòng)態(tài)隨機(jī)

8、（最小隨機(jī)化）、雙盲雙模擬、多中心、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照模擬、多中心、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照中央動(dòng)態(tài)隨機(jī)系統(tǒng)中央動(dòng)態(tài)隨機(jī)系統(tǒng) 一旦受試者的入選資格得到確認(rèn)，研究者登陸隨機(jī)化系統(tǒng)一旦受試者的入選資格得到確認(rèn)，研究者登陸隨機(jī)化系統(tǒng)，輸入受試者相關(guān)信息，得到該受試者的隨機(jī)碼。研究者，輸入受試者相關(guān)信息，得到該受試者的隨機(jī)碼。研究者根據(jù)隨機(jī)碼給予相關(guān)藥物。根據(jù)隨機(jī)碼給予相關(guān)藥物。 根據(jù)根據(jù)分層因素將受試者隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組分層因素將受試者隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，分層，分層因素包括因素包括3 3個(gè)；隨機(jī)化方法為最小隨機(jī)化法。個(gè)；隨機(jī)化方法為最小隨機(jī)化法。 患者須在隨機(jī)化后的患者須在隨機(jī)化后的24-4824

9、-48小時(shí)內(nèi)開(kāi)始研究治療。小時(shí)內(nèi)開(kāi)始研究治療。研究目的研究目的主要終點(diǎn)指標(biāo)：主要終點(diǎn)指標(biāo)： 比較比較bp-2009bp-2009和和ab-85ab-85治療晚期肺癌患者的治療晚期肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)進(jìn)展生存期（pfspfs）次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：總生存期（總生存期（osos）總體客觀(guān)腫瘤緩解率（總體客觀(guān)腫瘤緩解率（orrorr）疾病控制率（疾病控制率（dcrdcr）疾病進(jìn)展時(shí)間（疾病進(jìn)展時(shí)間（ttpttp）生活質(zhì)量生活質(zhì)量(hrqol(hrqol）安全性與耐受性安全性與耐受性探索性目的：探索性目的：研究研究xxxx基因突變與療效的相關(guān)性基因突變與療效的相關(guān)性探索患者穩(wěn)態(tài)血藥濃度與療效及安全性

10、的相關(guān)性探索患者穩(wěn)態(tài)血藥濃度與療效及安全性的相關(guān)性課題總協(xié)調(diào)人：醫(yī)學(xué)及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)背景課題總協(xié)調(diào)人：醫(yī)學(xué)及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)背景臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：醫(yī)學(xué)及統(tǒng)計(jì)學(xué)背景臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：醫(yī)學(xué)及統(tǒng)計(jì)學(xué)背景臨床監(jiān)查及臨床監(jiān)查及qcqc：和和crocro進(jìn)行進(jìn)行co-monitorco-monitor統(tǒng)計(jì)學(xué)家統(tǒng)計(jì)學(xué)家臨床專(zhuān)家顧問(wèn)團(tuán)隊(duì)臨床專(zhuān)家顧問(wèn)團(tuán)隊(duì)原始數(shù)據(jù)核查原始數(shù)據(jù)核查( ( ) )人員人員臨床用藥保障及發(fā)放組臨床用藥保障及發(fā)放組行政及財(cái)務(wù)保障組行政及財(cái)務(wù)保障組申辦方參與研究及交流的團(tuán)隊(duì)申辦方參與研究及交流的團(tuán)隊(duì)主要研究者：主要研究者：xxxxxxsscssc（指導(dǎo)專(zhuān)家委員會(huì)）：（指導(dǎo)專(zhuān)家委員會(huì)）：5-75-7個(gè)專(zhuān)家個(gè)專(zhuān)家irecirec（獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)）：（獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)）： 2 2個(gè)影像學(xué)專(zhuān)家和個(gè)影像學(xué)專(zhuān)家和1 1個(gè)內(nèi)科專(zhuān)家個(gè)內(nèi)科專(zhuān)家4 4、idmcidmc：2-32-3個(gè)不參加臨床試驗(yàn)的專(zhuān)家個(gè)不參加臨床試驗(yàn)的專(zhuān)家5 5、統(tǒng)計(jì)專(zhuān)