1、新版gmp實施中技術(shù)性問題答疑500題1. 除gmp中規(guī)定的定期再驗證外，其余驗證的再驗證周期是否由企業(yè)結(jié)合實際情況而定？如檢查方法的再驗證？（tz-38） 答：是的，由企業(yè)根據(jù)自己的實際情況決定。延長或縮短視設(shè)備、設(shè)施的維護狀況而定。 3. 凍干機未帶蒸汽滅菌功能，能否增加過氧化氫發(fā)生器對接凍干機滅菌而達到新版gmp的要求？（tz-311） 答：按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則，憑數(shù)據(jù)說話，如能達到在線滅菌同樣的要求，按規(guī)范通則311條，應(yīng)是可以認可的。 5. 請問對原有設(shè)備作改造，需要做設(shè)計確認嗎？只做風(fēng)險分析夠不夠？（tz-138） 答：請注意，不要將風(fēng)險分析與設(shè)計確認分離開來討論，因為gep（優(yōu)良

2、工程設(shè)計規(guī)范）中，風(fēng)險管理是它三個關(guān)鍵要素的第一要素，第二要素是費用控制，第三即是項目的管理。設(shè)計確認必須通過風(fēng)險分析，應(yīng)將風(fēng)險管理的理念融入現(xiàn)行質(zhì)量體系中。2012年3月26日，pics分布了一個文件（pi 038-1），它就特別強調(diào)將風(fēng)險管理融入現(xiàn)行質(zhì)量體系的理念。 再說你的問題，簡言之，應(yīng)做設(shè)計確認，然而，是否要請外部專家，還是由企業(yè)自己來定，這要根據(jù)實際情況確定。如果你只是用一個新型的設(shè)備，例如用一個立式的安瓿洗瓶機，來替代老式的安瓿洗瓶機，這樣的確認完全可以由企業(yè)自己根據(jù)供貨商提供的信息完成。 7. 清洗后容器應(yīng)存放于干燥的區(qū)域，如何進行設(shè)計使存放的容器達到干燥的條件，同時便于操作？

3、（tz-85） 答：一般情況是將容器倒置，由于房間有通風(fēng)，有換氣次數(shù)，能涼干即可。國外企業(yè)有的采用干燥箱，以定時吹熱風(fēng)的形式干燥。當(dāng)然也可采用帶干燥程序的脈動真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再過多考慮干燥區(qū)的地點及條件。 8. 滅菌柜驗證過程中，一定要求每個品種，每個規(guī)格都單獨做驗證嗎？（tz-138） 答：估計提問的人是想問：產(chǎn)品滅菌工藝的驗證，是否需要做每個品種，每個規(guī)格均為3批？當(dāng)你對不同滅菌柜的工作原理理解后，你就不會提出這樣的問題。對過熱水噴淋滅菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小規(guī)格可能做三批，中間規(guī)格可能只做一批，然后作風(fēng)險評估。許多試驗是用模擬品來做的，因為pq已證實了溫度場的分布

4、，證明了設(shè)備的可靠性能，每個品種，每個規(guī)格都單獨做三批驗證是沒有必要的。蒸汽滅菌及sam（蒸汽與空氣混合物）的情況與此類似。 9. 藥廠所有的生產(chǎn)檢驗用設(shè)備，是否都需要做風(fēng)險分析，如果在風(fēng)險分析與驗證（確認）之間建立關(guān)聯(lián)？（tz-14） 答：請注意對上一問題的答復(fù)。我們需要通過學(xué)習(xí)，加深對我國規(guī)范中風(fēng)險管理理念的理解。pics的pi 038-1，可供參考。 10. 無菌藥品生產(chǎn)用管道安裝需注意的方面?(tz-50) 答：規(guī)范有原則要求，另可參照asme（美國工程師協(xié)會）的技術(shù)標(biāo)準實施。 11. 水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗證周期應(yīng)如何掌握？(tz-138) 答：水系統(tǒng)的初期驗證一般為三周，由于季節(jié)

5、變化可能影響水質(zhì)，因此，在一年后，須對監(jiān)測的結(jié)果進行回顧分析，如數(shù)據(jù)顯示穩(wěn)定可靠的結(jié)果，則驗證合格。準確地說，驗證的周期為一年，爾后才是日常運行及監(jiān)控階段。 hvac系統(tǒng)也有類似情況，但對初期驗證是5天還是7天，視企業(yè)不同情況而定，不作規(guī)定。季節(jié)的影響主要是溫濕度，如產(chǎn)品有特殊工藝要求（如泡騰片生產(chǎn)的濕度通常要低于20%），hvac應(yīng)能保證生產(chǎn)工藝的正常運行，不給產(chǎn)品帶來質(zhì)量的風(fēng)險。12. 物料取樣可否使用潔凈采樣車？無菌制劑所用物料與非無菌制劑物料可否共用一個取樣間？(tz-62)答：如是非無菌藥品，通常可用潔凈采樣車。如是可最終滅菌產(chǎn)品的原輔料，可在c+a條件取樣；無菌原料藥的取樣，應(yīng)在b

6、+a的條件下完成。不同要求的取樣間不應(yīng)共同同一取樣間。 15. 按照2010版藥典，新建項目廠房的pq中，微生物及塵埃粒子的檢測點及取樣量如何確定? 車間運行一年后，如何進行廠房pq的再確認？(tz-140) 答：在hvac調(diào)試完成后，要驗收是否達到設(shè)計標(biāo)準，因此，應(yīng)按gb50591-2010潔凈室施工及驗收規(guī)范要求驗收。廠房的潔凈度測試是靜態(tài)要求，懸浮粒子測試的取樣點及取樣量要按iso 14644-1的要求去做，因為iso對潔凈區(qū)的劃分不考慮微生物，只考慮微粒。但進入生產(chǎn)設(shè)備調(diào)試階段時，則需按無菌藥品附錄要求測試浮游菌、沉降菌等指標(biāo)，以便為日常生產(chǎn)制訂監(jiān)控計劃奠定基礎(chǔ)，這就是廠房pq的實際內(nèi)

7、容。日常生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測計劃則需根據(jù)工藝的風(fēng)險分析結(jié)果來定，其中微生物測試，可參見國標(biāo)gb/t 1629216294 - 2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室/區(qū)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法。 車間運行一年后，須對高效過濾器作檢漏測試（檢漏結(jié)果及措施應(yīng)有記錄），將測試結(jié)果以及所有環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果進行年度趨勢分析，寫成回顧性驗證的報告，必要時，對環(huán)境監(jiān)測計劃進行調(diào)整。如果廠房功能間沒有調(diào)整/變更/大檢修，就沒有必要按廠房初始確認那樣重新做系統(tǒng)的試驗。 16. 滅菌器（使用山東新華的設(shè)備）（器具滅菌、安瓿滅菌）的排水是否也是設(shè)有空氣阻斷？(tz-51、fl-29) 答：這是新版gmp中的要求，以前的滅菌柜是否

8、安裝，要按規(guī)范的要求去檢查。 17. 潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(tz-51、fl-29)答：所謂的返水灣即是水封，只能用以隔離來自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體，無空氣阻斷的功能。 20. 晚上生產(chǎn)結(jié)束后，空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)通過變頻調(diào)節(jié), 系統(tǒng)維持適當(dāng)壓差梯度，請問a級形式的ffu是否可關(guān)閉？（ tz-48）答：如hvac系統(tǒng)設(shè)自動化變頻控制，經(jīng)驗證后可采取這種方式。另ffu即自循環(huán)風(fēng)機，因只有自循環(huán)凈化功能，而不影響風(fēng)量平衡，在無操作人員從事產(chǎn)品生產(chǎn)時，應(yīng)有可能關(guān)閉，總之，要根據(jù)風(fēng)險評價結(jié)果來確定。 21. 新版通則

9、第84條，已清潔設(shè)備最長保存時限及設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許最長間隔時限的確定如何驗證?（tz-84） 答：通常指微生物生物指標(biāo)，通過不同時間取樣，檢查微生物生長的情況，應(yīng)控制在相應(yīng)潔凈區(qū)關(guān)鍵表面的允許限度。 22. “維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當(dāng)放置在專門的房間或工具柜中。” 在一般區(qū)是否可設(shè)維修間？（tz-79） 答：當(dāng)然可以 23. “應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表”，請問如何確認量程和精度？ 答:根據(jù)你的工藝和系統(tǒng)的要求來定。離此就無答案。（tz-75） 24. 生產(chǎn)后立即對設(shè)備進行清洗、滅菌需不需要再做“設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允

10、許的最長時間間隔驗證”？（tz-84） 答：一般也有這個要求，特別是對那些有利于微生物生長的品種，和極易在常溫下變質(zhì)而難清潔的品種，這類品種要盡快清洗。25. 可采用哪些方法來確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤？（tz-110） 答：1、對每個包裝內(nèi)的樣品進行鑒別試驗（這是歐盟對無菌藥品的要求），華瑞就是對每個包裝做的。歐盟取樣規(guī)定的附件是區(qū)別對待的，非無菌藥不一定要對每個包裝作鑒別試驗。又如，美國人認可一個托盤的物品，可視作一個包裝處理。請見鄧海根老師2008年編寫的歐盟gmp指南中有關(guān)取樣的附錄。 2、實施條碼系統(tǒng)，建立可靠的可追溯性系統(tǒng) 26. 確認與驗證的區(qū)別是什么？新版gmp下達以后，是

11、不是設(shè)備的稱為確認，操作規(guī)程和工藝規(guī)程的稱為驗證？（tz-139） 答：基本是這樣。但也不完全是，驗證不局限于設(shè)備的檢查。如水系統(tǒng)的驗證，hvac的驗證，它們不是一般工藝規(guī)程的內(nèi)容。 27. 如何做配制罐在生產(chǎn)不同品種清潔后上批殘留藥液對下批藥液的影響的驗證？(tz-143)答：這是由藥效及副作用來定的。為了簡化，才設(shè)定了原則性標(biāo)準。pda有一個專題技術(shù)報告，約70頁。 28. 車間稀配罐內(nèi)部由于高溫引起的腐蝕膜（內(nèi)部變色）如何證明腐蝕膜脫落物是否對藥液有影響的驗證？(tz-83)答：國外有文獻提到，方法是表面鈍化，定期清潔；只要設(shè)備的材料比較好，一般可不必擔(dān)心。如316l幾天就出了銹斑，那就

12、是假貨了。材料問題不是簡單的組成問題，與金屬的結(jié)晶和表面處理關(guān)系很大，超出了企業(yè)的能力。不過，目檢能看出假貨時，就要更換了。 29. 如何理解獨立復(fù)核？（tz-116） 答：獨立復(fù)核，是指另一個人來復(fù)核，但不一定重復(fù)稱量。 30. 新版gmp對水系統(tǒng)的要求，是否必須在貯罐安裝在線toc？（tz-100） 答：新版無這類技術(shù)性要求。toc可以是在線的，也可離線測試。測試應(yīng)包括貯罐的出水、回水及每天最主要的用水點（主要用水點可定期測試）。 32. 純化水貯罐、純化水使用回路怎樣滅菌？注射用水貯罐及其使用管路怎樣處理？（tz-101） 答：純化水使用回路微生物的日常控制通常采用中壓紫外燈，ispe第

13、4卷建議的照射劑量是22毫焦?fàn)杕j/cm2，企業(yè)一般可選30毫焦?fàn)杕j/cm2，中壓紫外燈對微生物細胞的殺滅作用，包括蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸和酶，它對一些254nm不敏感的菌也有很好殺菌效果，此外，它能破壞光活化酶，降低受傷微生物的光復(fù)合作用。紫外的選擇、管路變徑及流速，均應(yīng)在設(shè)計中解決，才能保證純化水的水質(zhì)。純化水貯罐通常采用巴氏消毒法，即用85的水循環(huán)1小時以上。 注射用水系統(tǒng)則采用純蒸汽滅菌。 33. 我公司新建gmp廠房內(nèi)設(shè)有潔凈電梯，經(jīng)與廠家溝通，潔凈電梯的廂體與井道間有約1cm的縫隙，井道中未經(jīng)過濾的空氣會進入潔凈電梯內(nèi)，如何實現(xiàn)廂體內(nèi)的潔凈度符合gmp的要求？（tz-38） 答：現(xiàn)

14、所提問題中提到設(shè)計的井道只有1cm的縫隙，這種可能性很小，請核實。 潔凈電梯（通常是c級）是可以實現(xiàn)的，現(xiàn)將大體原理作一闡述：電梯需設(shè)小風(fēng)機，有高效過濾器并安裝壓差表，保持運行及電梯的潔凈區(qū)狀態(tài)；當(dāng)電梯關(guān)閉時，電梯內(nèi)達到設(shè)定潔凈要求。此同時，井道設(shè)有抽風(fēng)，以保持井道的相對負壓，當(dāng)電梯門打開時，電梯就成了工藝走廊的組成部分。 34. 水系統(tǒng)因停產(chǎn)關(guān)閉，再開啟后應(yīng)做哪些驗證? （tz-139） 答：這要看停產(chǎn)期間系統(tǒng)的檢修及其它變更情況，還要看這類變更對系統(tǒng)的影響，根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果做出判斷。重大變更需要驗證。 who指南通則第2條中提到：“.在安裝、試車、驗證和計劃外維護、變更后，水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過質(zhì)

15、量保證部（qa）批準方可使用。按預(yù)先批準的計劃進行預(yù)防性維護后，不必經(jīng)批準即可使用”。（參見who 制藥用水系統(tǒng) 2007） 35. 水系統(tǒng)確認過程中，對所有使用點進行了全項檢測且結(jié)果穩(wěn)定，那么日常監(jiān)測時是否只需要監(jiān)測內(nèi)毒素、微生物（注射用水）或微生物（純化水）？（tz-96） 答：為了確保系統(tǒng)始終處于良好的受控狀態(tài)，注射用水及純化水均應(yīng)定期全檢，穩(wěn)定的系統(tǒng)通常是一個月做一次全檢。對注射用水而言，除細菌內(nèi)毒素、微生物外，此外，注射用水的電導(dǎo)，總有機碳在也應(yīng)作為日常監(jiān)測的項目。這些項目是藥典的規(guī)定，可將它們視作gmp的補充；對純化水而言，日常監(jiān)測只測試微生物指標(biāo)。 36. 大輸液生產(chǎn)過程中，灌裝

16、開始時及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品返回至稀配罐重新灌裝，請問此操作是否允許作返工處理？（tz-312（十三） 答：原則上，灌裝開始時及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品應(yīng)作廢品處理，不得返回稀配罐重新灌裝，因為這個過程完全由人工完成，有導(dǎo)致額外微生物污染的風(fēng)險。 38. 小容量注射劑c級區(qū)清洗潔具是否可以使用飲用水初洗？（tz-311） 答：為什么要飲用水洗？須知，飲用水中雜質(zhì)、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三氣，如設(shè)置適當(dāng)?shù)倪^濾，將水套用，最后一道淋洗水，經(jīng)過濾后，供第二道用，第二道的水經(jīng)過濾后供初洗用，因為注射用水是熱的，清洗效果會比冷的水好一些。 當(dāng)然，gmp并不規(guī)定技術(shù)手段，你用飲

17、用水作初洗，經(jīng)最終清洗后，達到了設(shè)定要求，也是允許的。請見我國規(guī)范-2010通則第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求。 39. 按照98版gmp，設(shè)備再驗證通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗設(shè)備。在10版gmp提到，設(shè)備再驗證可通過回顧歷史，設(shè)備運行記錄，檢修記錄，各儀表校驗等。這樣的話，是否可以通過對設(shè)備的回顧歷史記錄進行設(shè)備再驗證，就不再通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗？(tz7-144) 答：通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗設(shè)備不是完整的提法。工藝驗證是有先決條件的，即所有設(shè)備按iq、oq及pq方案進行，達到要求后，才能進行工藝驗證，換言之，iq、oq及pq是工藝驗證的先決條件。在正常運行后

18、，如果生產(chǎn)線沒有改造，工藝條件也沒有變化，就不要再做初始形式工藝驗證了，但要對產(chǎn)品的質(zhì)量情況（包括各種偏差）作回顧分析，如處在受控狀態(tài)，ok；如發(fā)現(xiàn)異常情況，則應(yīng)找到原因，采取糾正措施，此時，有可能要作某種類型再驗證。另有一個問題要注意，說到工藝，就一定是指產(chǎn)品，這也是概念上的問題，配制、過濾、灌裝、滅菌，這些均是工藝，你只是更換了滅菌柜的部件，不需要驗證，只需要檢查/確認；又如，你只是更換了濾芯，如果是同一型號和同一供應(yīng)商，那也不必驗證，只要做常規(guī)的完整性檢查；更不必從頭至尾做三批產(chǎn)品。 40. 按照2010版gmp，內(nèi)包材如安瓶，因成品已有留樣是否可以不再留樣？(tz-225) 答：取成品

19、留樣即可，不考慮空安瓿瓶的留樣。 41. 制劑企業(yè)生產(chǎn)所用的原輔料留樣是否要模擬上市包裝？(tz-225) 答：原輔料留樣重點在原料，不是所有的輔料都要求留樣，如酒精及調(diào)ph的酸堿，均無留樣要求。原輔料的留樣所用包裝材料，應(yīng)不影響留樣的代表性，可采用模擬上市包裝，但模擬不是唯一的方式，例如有些企業(yè)的供需方之間有嚴格的技術(shù)協(xié)議，發(fā)貨的同時，發(fā)單獨的小樣。 42. 按照2010版gmp，倉庫與留樣室的溫度監(jiān)控是否需24小時連續(xù)監(jiān)控？(tz-225) 答：對常溫倉庫與留樣而言，高溫及高濕度季節(jié)時，對倉庫與留樣室有較大影響，其它季節(jié)，通常沒有多大影響，沒有必要強求全年連續(xù)監(jiān)測。如果產(chǎn)品要求陰涼庫或冷庫

20、，尤其是冷庫或冷藏柜時，例如卵磷酯，通常要求在-20下保存，溫度高了，對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，此條件下，應(yīng)有適當(dāng)措施，如溫度報警，是否連續(xù)測試，無強制要求，這要根據(jù)產(chǎn)品及企業(yè)的實際情況來定。參見美國藥典1079章。 43. 不同潔凈區(qū)域內(nèi)的洗手池、清洗槽、洗衣機、滅菌柜排放管路是否需要采取空氣阻斷以及采取何種方式？(tz-51、fl-29) 答：洗衣機、洗手池通常可取閥門形式；除菌過濾器等的需要浸泡的清洗槽、滅菌柜應(yīng)取空氣阻斷的方式。這些完全是根據(jù)風(fēng)險的大小來確定的，具體方法已在講稿中以示例方式介紹了。注意，對無sip的設(shè)備而言，空氣阻斷是很極為容易實現(xiàn)的。 44. 具有cip、sip功能，處于c級

21、區(qū)用于配制各種藥液的配液罐，相對應(yīng)的區(qū)域包括c級區(qū)和d級區(qū)，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？以及采取何種方式？(tz-51、fl-29) 答：應(yīng)當(dāng)采取空氣阻斷方式，具體方法已見鄧海根老師專稿以示例方式介紹的方案。 45. 具有cip、sip功能，處于d級區(qū)生產(chǎn)用罐，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？(tz-51、fl-29) 答：這些，均應(yīng)從原理上去考慮。污染及交叉污染不因為設(shè)備安裝是否在d或c級而改變，建議采取空氣阻斷方式(具體方法同上)。 46. cip設(shè)備堿液罐上的工業(yè)蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空氣阻斷（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加閥門來控制（氣動閥）？(tz-51、fl

22、-29) 答：與產(chǎn)品容器/儲罐不直接或間接接觸的設(shè)備（例如夾套），不需要考慮空氣阻斷，其它就需要根據(jù)風(fēng)險情況來考慮。例如，產(chǎn)品滅菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接觸產(chǎn)品，但由于產(chǎn)品有可能存在小的滲漏，一般仍采取空氣阻斷方式，這在歐美已是幾十年前的共識。 47. 空氣阻斷法能解決設(shè)備之間的竄氣和回水問題，但如何解決回水及排水管道堵塞時，通過阻斷位置的缺口漏水至工廠夾層的問題？(tz-51、fl-29) 答：這是日常維護及預(yù)防性維修計劃需要解決的內(nèi)容，與空氣阻斷無直接相關(guān)性。 48. 現(xiàn)有地漏在使用中需要注意什么？(tz-51、fl-29) 答：請見鄧海根老師的講義，已比較明確。特別要強調(diào)的是：注

23、意水封的清潔和維護，許多企業(yè)都不注意這個問題，新形式的水封大大改進，清潔和維護十分方便；另外，要避免雙重水封，它很容易造成排水系統(tǒng)的堵塞，反而導(dǎo)致污染的風(fēng)險。 49. 連續(xù)生產(chǎn)周期、未清潔的放置時間、清潔后的保留時間分別用什么指標(biāo)（標(biāo)準）進行驗證？（tz-84） 答：按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則來確定。未清潔的放置時間、清潔后的保留時間的驗證至少應(yīng)包括一個項目“微生物”。（tz-84） 50. 連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)的設(shè)備清潔應(yīng)達到什么標(biāo)準？（tz-84） 答：題目太原則，按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則來確定。參見pda 技術(shù)報告tr29 清潔難驗證。（tz-84） 51. 專用設(shè)備需要進行殘留的驗證嗎？如果需要，最大

24、允許殘留物量的標(biāo)準是多少？（tz-84） 答：根據(jù)風(fēng)險來確定，如產(chǎn)品穩(wěn)定，則基本不需要考慮殘留，如產(chǎn)品易分解，則要根據(jù)副產(chǎn)物的毒性來考慮。請參見：pda第29號技術(shù)報告清潔驗證。 52. 原輔料取樣，在取樣車內(nèi)取是否允許？(tz-62) 答：如是中草藥或一般口服劑，ok，但仍應(yīng)有適當(dāng)?shù)那逑撮g和緩沖道；如是無菌藥品，應(yīng)有適當(dāng)?shù)娜娱g。 53. 設(shè)備上的非強檢的儀表是否都要校準？(tz-91) 答：企業(yè)的儀表通常分為a、b、c，顯示性/指示性儀表不需要校準，只做功能檢查，看功能是否正常，是否有損壞，無嚴格意義的精度要求，例如生產(chǎn)區(qū)的濕度和庫房的溫度，還有自來水的壓力。這類儀表也要定期檢查，不叫校準

25、，功能檢查的周期可以比較長。另二類儀表：一類是強制校驗；另一類是定期校驗，均有精度要求。參見iso9001標(biāo)準。54. 純化水/注射水分配系統(tǒng)中回水安裝流量計（或流速計）的必要性？是否必須安裝？(tz-99) 答：質(zhì)量源于設(shè)計，在水系統(tǒng)設(shè)計時，當(dāng)主要用水點全部打開時，回水速度應(yīng)有1.0米/秒至1.5米/秒的流速，在pq時，應(yīng)對此通過試驗確認。沒有強求安裝流量計/流速計。 55. 有沒有好的防止昆蟲、小動物進入廠房的設(shè)施？(tz-43) 答：強化密封措施，特別是庫房，另外，務(wù)必有適當(dāng)?shù)念愃茪怄i的緩沖道，還有滅蟲燈等，有的企業(yè)將辦公室設(shè)在靠庫房的外側(cè)，強化了對庫房的保護屏障，這種思路是可取的。現(xiàn)一

26、般企業(yè)采用的簡單閘板，效果并不理想。 56. 是否所有設(shè)備都要做dq，包括標(biāo)準的核心生產(chǎn)設(shè)備？如果需要，請問至少要求設(shè)備制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心機密的文件。(tz-71) 答：企業(yè)只需要設(shè)備能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，無權(quán)索取設(shè)備制造廠的專利或關(guān)鍵技術(shù)數(shù)據(jù)。因此，dq的目標(biāo)應(yīng)集中在產(chǎn)品和工藝的符合性上，不是設(shè)備的運行參數(shù)。在編寫urs時，切忌不要盲目將不同企業(yè)的urs隨意合并，也不要將供貨商認為技術(shù)保密的內(nèi)容作為urs的內(nèi)容來處理，這樣會使本來簡單的問題搞得十分煩瑣，將gmp隨意擴大到了設(shè)備的技術(shù)標(biāo)準是完全沒有必要的，設(shè)備技術(shù)標(biāo)準應(yīng)由gb、及asme和bpe等國際標(biāo)

27、準管轄，它不是gmp的范圍。這種概念上的混淆應(yīng)當(dāng)避免。另設(shè)備應(yīng)有fat（設(shè)備在供貨商的測試），通過fat，企業(yè)的風(fēng)險就大大降低了。這是目前企業(yè)應(yīng)努力的方向。 57. 增加批量投產(chǎn)，經(jīng)驗證其原工藝參數(shù)均適用，必須另制定一個新的工藝規(guī)程嗎？(tz-140(五) 答：文件的制訂應(yīng)從實際出發(fā)，講究實用性。如處方及工藝參數(shù)均無變化，只是批次量可能不同，那么，在工藝規(guī)程中，只需要列一個不同批次量的投料用量表，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準沒有必要再重復(fù)打印一遍。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按不同的批次量制訂，避免差錯。另一種辦法是有一個基準的工藝規(guī)程，批次量不同時，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準只采用代碼（背景是質(zhì)量標(biāo)準），

28、避免文件過多重迭。具體方法，由企業(yè)根據(jù)本企業(yè)的情況處理。 58. 待包產(chǎn)品以及包裝材料的物料平衡是否一定要達到100%（因計數(shù)器與供應(yīng)物料的計數(shù)難免有偏差）？（tz-187、215） 答：不必要，因為它以防止混批為目標(biāo)，一旦出現(xiàn)混批物料平衡就會出現(xiàn)明顯的不平衡數(shù)據(jù)。物料平衡中最關(guān)鍵是標(biāo)簽的簡稱，而不是無標(biāo)識空瓶子，它在清洗前、后的平衡沒有實際意義。 59. urs在認證中是否一定要，沒有做urs的需要補充？（tz-3） 答：urs是設(shè)計和改造的前提，已投放運行的多年老設(shè)備，沒有必要再去寫urs。 60. 純化水系統(tǒng)再驗證期間，能否向生產(chǎn)車間輸送純化水？需要做哪些保障措施？（tz-139）答：純

29、化水系統(tǒng)再驗證可采用回顧性再驗證的方式，回顧性再驗證期間不影響正常使用，除非系統(tǒng)有重要變更。應(yīng)有純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控計劃，包括項目、取樣點、頻率、警戒限度和糾偏限度等。檢測中發(fā)現(xiàn)問題，要按capa的原則處理。61. 進行哪些質(zhì)量活動需運用質(zhì)量風(fēng)險管理？（tz-13） 答：所有活動均應(yīng)有風(fēng)險管理的思維方式。在實施質(zhì)量風(fēng)險管理時，風(fēng)險有三種不同的情況：不符合法規(guī)要求的，不允許有；風(fēng)險及后果清楚的，可根據(jù)經(jīng)驗做出決策；心中無數(shù)的（有什么風(fēng)險，發(fā)生頻率及后果均不知道），則應(yīng)建立風(fēng)險管理小組，完成風(fēng)險評估。 62. 無菌制劑的物料取樣可否改成c+a？（tz-62） 答：問題還不夠明確。應(yīng)是：不可最終滅菌產(chǎn)

30、品物料無菌檢查用樣品，能否在c+a完成？回答是否定的，因為這種條件下出現(xiàn)假陽性的概率增大，而c+a不符合無菌操作的條件，因此，它可以成為復(fù)檢的理由，從而使無菌檢查失去意義。 63. 已上藥典的檢驗方法需要驗證嗎？（tz-139） 答：藥典的規(guī)定的檢驗方法是成熟的方法，檢驗方法本身不需要驗證。要做的是操作人員的培訓(xùn)和資質(zhì)確認，如是儀器分析，儀器要校準。 64. 實驗室使用的玻璃容器可否自行校準？是否一定要強調(diào)校準人員的資質(zhì)（指外部培訓(xùn)取得的資質(zhì)）？（tz-91） 答：由于操作比較簡單，通常可由本企業(yè)有資質(zhì)的人員自行校準，也可由適當(dāng)資質(zhì)的外部人員培訓(xùn)考核后，再由本企業(yè)人員校準。 65. 某些包材如

31、玻璃瓶等，一個大批號內(nèi)可能包含若干個小批號，此種情況應(yīng)如何制定管理的取樣規(guī)則？（tz-120） 答：由于玻瓶的生產(chǎn)實際是連續(xù)的，可按供貨的批號取樣，如供貨的質(zhì)量十分穩(wěn)定（查aql的水平和實際測試數(shù)據(jù)），經(jīng)風(fēng)險評估后取混合樣。建議采用專用量規(guī)，以加快檢測速度。 66. 持續(xù)穩(wěn)定型樣品的考察條件是按該藥品的穩(wěn)定性考察條件還是常規(guī)留樣條件進行？（tz-231、232） 答：按標(biāo)簽注明的常規(guī)留樣條件進行。 67. 空氣阻斷：如潔凈區(qū)洗手池漏水不增加單向閥，在排污管出現(xiàn)問題時，水封處水反壓造成影響。(tz-51、fl-29) 答：風(fēng)險管理要求考慮“問題、概率、后果”，如果我們來考慮幾個問題：水能否倒流到

32、人員的手上？單向閥是否達到密封要求？安裝的價值何在？那就可得到一個結(jié)論，不需要安裝單向閥。 68. 無菌室與微生物限度檢查室，共用一套空調(diào)系統(tǒng)，回風(fēng)直接排出，這樣是否可以？（tz-48） 答：獨立系統(tǒng)的概念及后果、氣體過濾器的過濾機理，均需在處理實際問題中加以考慮。如不考慮品種的特殊性，如青霉素、抗癌藥等，共用一套空調(diào)系統(tǒng)完全是可以的，這是歐美的常規(guī)做法，回風(fēng)是否必要直排？理由？微生物限度檢查及無菌檢查的要求是比較高的，直排的必要性是值得考慮的，風(fēng)險在哪里？陽性接種如不采用生物安全柜，倒十分有必要直排。 69. 潔凈區(qū)c級換氣次數(shù)達不到效果，這樣是否可以增加風(fēng)機達到效果，還是重新改造好？（tz

33、-48） 答：加大風(fēng)機功率，從理論上說是一個方案，但要與設(shè)計院或?qū)Ｂ毴藛T討論，因為加大風(fēng)量時，壓力增大，而能耗的增加十分可觀（不是簡單的線性關(guān)系），可能有必要重新改造。 70. 地漏清潔時，是否能打開小封？如何避免相關(guān)風(fēng)險？（tz-51） 答：是可能需要打開的，但請注意：清潔或消毒時，是不允許生產(chǎn)的，風(fēng)險是可以避免的。 71. 目前我公司采用的洗瓶機為板式換熱器，是否必須改成雙管板？（tz-71） 答：最好更換，因為這并不需要多少投資；如是dio式的（雙層板的形式），不強求更換，因為洗瓶不是最終操作，它后邊有隧道滅菌或產(chǎn)品滅菌，可解決微生物問題，而微粒污染水平，則是驗證的常規(guī)項目。 72. 滅

34、菌整個過程均為正壓，滅菌柜的排水管能否硬連接至地漏既無空氣阻隔？滅菌柜安裝在一般生產(chǎn)區(qū)？(tz-51、fl-29) 答：脈動真空滅菌柜及多種形式的產(chǎn)品滅菌柜，為強化控制污染的風(fēng)險，歐美均設(shè)空氣阻斷，并在設(shè)計中同時考慮了節(jié)水和節(jié)能，建議從這個方向去考慮，設(shè)空氣阻斷，請注意，當(dāng)滅菌柜不運行時，排水管中的污染有進入滅菌柜腔室的風(fēng)險，這是gmp不希望看到的缺陷；滅菌柜可安裝在一般控制區(qū)。 73. c級區(qū)內(nèi)是否所有排水都需做空氣阻隔，包括洗手或沖洗器具的水池排水？ 答：關(guān)鍵設(shè)備均取空氣阻斷方式，這是最安全的；洗手或沖洗器具的水池可設(shè)專用閥門控制排水，并有相應(yīng)管理制度。(tz-51、fl-29) 74.

35、在倉庫的取樣間設(shè)有潔具間，可否用飲用水為房間的清潔用水，潔凈級別為c級？（tz-62） 答：地面、墻壁、不接觸產(chǎn)品的工作面，清洗可用飲用水。 75. 西林瓶更換廠家需做哪些準備工作？（tz-261） 答：風(fēng)險評估，必要時，要事先考察容器-密封件的完整性。 76. 在風(fēng)險控制中經(jīng)常提到可接受標(biāo)準，如何理解可接受標(biāo)準？（tz-15） 答：不同情況下，可接受標(biāo)準不同，不可能詳細闡述。原則：可接受標(biāo)準應(yīng)確保產(chǎn)品和工藝符合注冊的要求。 77. 藥品gmp第48條規(guī)定“清潔區(qū)與非清潔區(qū)之間，不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰?/p>

36、梯度。”對于同級別的潔凈間，如有壓差梯度要求，是否能設(shè)置為20。或行業(yè)內(nèi)有無通用的標(biāo)準，比如2psi？或者是5psi？(tz-48) 答：請參見ispe 2009 第253頁，通常約在7-12帕。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險的大小自己作適當(dāng)調(diào)整。 78. 無菌檢查是否仍需按滅菌柜次取樣，每批取20袋？國家局網(wǎng)站上發(fā)布的“藥品gmp問答（一）”中提到：“同一批產(chǎn)品經(jīng)多個設(shè)備或同一個設(shè)備分次滅菌的，企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險評估（如滅菌工藝，滅菌方式等）的結(jié)果，確定從各個/次滅菌設(shè)備中抽樣的數(shù)量（可以少于20個樣品）。但每批產(chǎn)品用于無菌檢查的樣品數(shù)量不得少于中國藥典無菌檢查附錄中規(guī)定的數(shù)量，無菌檢查按批進行即可，不必按每個

37、滅菌柜次單獨進行。”(tz-222(四) 答：對國家局網(wǎng)站上發(fā)布意見的理解：1）取樣包括最冷點的位置，每個柜的取樣數(shù)可少于20個單元；2）由于企業(yè)可能用二種大小不同的滅菌柜滅菌產(chǎn)品，如滅菌條件及fo等相同，則基本可按裝載的比例數(shù)分配樣品，合計取樣數(shù)符合藥典要求。 79. 新建的生產(chǎn)線，可以生產(chǎn)同一品種的多個規(guī)格的產(chǎn)品，在申請gmp認證試生產(chǎn)時，是否每個規(guī)格都需要各生產(chǎn)三個批次，還是只需要生產(chǎn)最大（最小）的一個規(guī)格即可？(tz、qt) 答：確切要求請與主管部門聯(lián)系。據(jù)悉，是正式生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品，沒有全批次量的要求。 80. 空氣阻斷方法中，地面上漏斗狀地漏不排水時是否要加蓋或直接加一個閥門，不排

38、水時關(guān)閉，防止地下水管中的氣體沖出？(tz-51、fl-29) 答：不需要，因為排水管路是有一個水封的，這個水封大體有2000帕的壓力，下水道的氣體要克服這個阻力才能沖出。如果有水沖出，說明可能存在二方面的問題：一是設(shè)計/安裝問題，設(shè)計不合理，管徑太小，傾斜度不夠，或不方便維護；另一個問題是管路長期使用，堵了，缺乏必要的維護。 81. 大輸液生產(chǎn)中使用的活性碳稱量，老廠改造時可如何來做？是否一定要采用“負壓稱量”裝置？(tz-52) 答：你將大量的活性炭加到了產(chǎn)品之中幾百克至數(shù)公斤不等，此同時，你卻又為極微量（若干毫克或更小）的同一物料擔(dān)心，請問，從臨床角度看，活性炭有何生物活性？如是其它活性

39、藥物，這倒可以理解，負壓稱量所解決的，無非是表面的“不雅觀”。 這并不是說，稱量不要有防止污染的措施，除塵是有益的。重要的問題是要設(shè)法改進工藝，從處方中去除活性炭，歐美不認可需要加活性炭的主藥，加活性炭，說明原料質(zhì)量不過關(guān)，gmp不認可使用不過質(zhì)量關(guān)的物料。 82. 在原有的廠房中，空調(diào)系統(tǒng)采用回風(fēng)墻設(shè)計，如何進行清潔以保證污染及交叉污染？是否必須改為回風(fēng)管設(shè)計，如何進行清潔消毒？(tz-53) 答：請注意，回風(fēng)墻的設(shè)計并不必然帶來交叉污染的風(fēng)險，問題的提法本身反映了思路上的偏差。回風(fēng)墻是一種節(jié)約空間的做法，不可簡單否認。采用回風(fēng)管的設(shè)計，也是可以的，這由企業(yè)與設(shè)計單位討論確定。有一點還要請注

40、意，排污管路中有各種污染及微生物，它造成交叉污染的風(fēng)險了嗎？那么回風(fēng)管怎么又會造成交叉污染的風(fēng)險呢？難道送風(fēng)停了，或回風(fēng)機停了？至于清潔，清潔只可能是風(fēng)口附近，清潔時，是不允許生產(chǎn)產(chǎn)品的，這不應(yīng)成為污染風(fēng)險的理由。 83. 捕塵除塵系統(tǒng)采用中央集中式，同時車間內(nèi)也有安排獨立式捕塵除塵機，但中央式除塵機在分布到各房間的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染（反流）？如何驗證？(tz-53) 答：這個問題與上一個問題原則相同，難理解的是為什么不從系統(tǒng)的工作原理上去考慮問題，負壓怎么能將管中可能的殘留物吹到你生產(chǎn)的產(chǎn)品上去？ 84. 工藝參數(shù)是一個范圍，做工藝驗證時，要覆蓋整個參數(shù)范圍還是參數(shù)范圍中的

41、一個點（通常是中值）。(tz-138) 答：確切點講，應(yīng)在研發(fā)階段確立設(shè)計空間，工藝驗證過程中，只要在設(shè)計空間以內(nèi)，均可認可。但為了挑戰(zhàn)苛刻條件，不一定取中間值，而是要取有挑戰(zhàn)意義的工藝條件，溫度、壓力、時間等等，要用這種思維方式去考慮驗證方案。 85. 從普通區(qū)進入d、c級，是只能加衣服不能脫衣服，還是都可以（如普通區(qū)工作服+潔凈服；先脫普通區(qū)工作服，再穿潔凈服）？(tz-34) 答：即使有總更，從普通區(qū)進入d、c級，不脫外衣只加衣服的方法是不妥的（可保留內(nèi)衣），至少沒有普遍適用性，不主張采用此方法。 86. 取樣人員要經(jīng)過授權(quán)，應(yīng)采取怎樣的方式來進行授權(quán)比較合適？（tz-12） 答：所謂授

42、權(quán)，就是正式批準的概念。可通過培訓(xùn)，使取樣員懂得相關(guān)規(guī)則，并能在實踐中應(yīng)用。通過理論（問答、考試）和實踐（看其操作），如符合要求，由質(zhì)量部門批準即可。 87. 對溫度和濕度的要求，產(chǎn)品和工藝不要求在18-26度，相對濕度在45%-65%的范圍，如果企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品和工藝自定一個范圍，是否需進行驗證來確認？如果就定為18-26度，相對濕度45%-65%，還需不需要驗證？（tz-48） 答：對這個條款提問題的單位很多，有時，短期（如一年中有一周的中午）實際超過26實際達28也是可接受的，做sip時，溫度超過也是允許的，因此時實際沒有生產(chǎn)操作。 88. 經(jīng)改造和重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進行再確認，如何界定重大

43、維修？（tz-81） 答：對工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量起重要影響設(shè)備的維修或改造，則可以“重大維修”論處，具體如何掌握，還是要根據(jù)企業(yè)實際情況確定。 89. 每個品種的每個批量需有明確的工藝規(guī)程，是否需對每個批量分別進行驗證？(tz-140(五) 答：需遵循具體問題具體分析的原則，一個工藝規(guī)程可能包括處方相同、濃度不同及相同包裝規(guī)格等情況，以簡化文件，驗證試驗的設(shè)計，也可作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，不要簡單地說工藝驗證中，“每個品種的不同規(guī)格，均須三批全量驗證”。 90. c級區(qū)設(shè)備排水的air break形式？如果用培訓(xùn)材料中的a形式，漏斗敞開對房間環(huán)境有影響，如果將漏斗用蓋密封，又不好檢查。(tz-51、fl-

44、29)答：這是一種很通用的做法，在國際標(biāo)準asme和bpe中收載，房間保持正壓，漏斗以下有水封，請問漏斗對房間有什么影響？不會有不良影響。可從國際標(biāo)準中找相關(guān)內(nèi)容，加深理解。91. 中間產(chǎn)品的儲存期限的驗證應(yīng)如何開展？考察項目至少包括哪些？是否需分具體品種進行驗證或者可以按劑型進行驗證？（tz-138、fl2-20） 答：題目比較原則，應(yīng)由企業(yè)遵循具體問題具體分析的原則處理。 92. 驗證是否都應(yīng)做風(fēng)險管理評估、分析和管理？(tz-138) 答：話應(yīng)當(dāng)這么說：通過風(fēng)險評估，決定要驗證的系統(tǒng)、重點、項目、可接受標(biāo)準、方法等，然后制訂驗證方案，實施驗證。 93. 05條：物料產(chǎn)品運輸應(yīng)滿足其質(zhì)量要

45、求，對運輸有特殊要求的，應(yīng)進行確認。問題：1）對于物料的運輸條件是否由供方提供資料，是否可通過質(zhì)量協(xié)議等要求管控？（tz-105） 答：由企業(yè)根據(jù)自己的情況與供貨商商定，不排除質(zhì)量協(xié)議 95. 產(chǎn)品說明書中規(guī)定了儲存條件，如避光、低溫（如2-8以下儲存）等，是否要求其生產(chǎn)條件也應(yīng)當(dāng)與這個要求保持一致？（tz-42） 答：不需要，因為產(chǎn)品加工的時間很短，而成品的儲存期卻很長。況且，儲存條件要經(jīng)過加速及常規(guī)儲存條件的考察，才能最終確定。 可以凍干產(chǎn)品為例來說明，產(chǎn)品要求避光、低溫，實際生產(chǎn)時，藥液是在常溫下配制的，經(jīng)除菌過濾以后，即進入冷凍干燥階段，溫度低時，可達零下50，此后溫度稍升高，在高真空

46、下一次干燥，再進入二次干燥階段，溫度基本是常溫了。這些生產(chǎn)條件，與產(chǎn)品長期儲存條件完全不同。 96. 無菌原料的取樣室按2010版gmp是宜設(shè)置在無菌注射劑車間，還是應(yīng)單獨在倉庫設(shè)置？（tz-62） 答：可根據(jù)企業(yè)的實際情況來定，我國規(guī)范通則第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。并沒有必須設(shè)在庫房的規(guī)定。 據(jù)悉：有人認為必須單獨設(shè)置在倉庫，建立獨立的人流、物流，取樣工具、容器與無菌工衣則從車間b+a環(huán)境下密封后轉(zhuǎn)運到倉庫。例：xx藥業(yè)公司的粉針劑（頭孢）車間在國家gmp認證檢查過程中要求頭孢無

47、菌原料取樣室必須設(shè)置在倉庫，否則不予發(fā)證。 企業(yè)認為：上述觀點不符合規(guī)范的條款，取樣間設(shè)置在粉針劑車間內(nèi)部b+a環(huán)境下更為合理，因為它們的無菌取樣，約每個月只取1-2次樣品，取樣間利用率極低。而且無菌原料所需工具、容器、無菌工衣均在車間b+a環(huán)境，需要轉(zhuǎn)運至庫房，取樣間hvac運行成本大大增加，操作及污染風(fēng)險也大為增加，如放在車間，既經(jīng)濟，又合理，而且符合規(guī)范六十二條的要求。 還有一種意見認為，取樣間設(shè)在生產(chǎn)區(qū)，就是允許未經(jīng)檢驗合格的產(chǎn)品放在生產(chǎn)區(qū)，有混淆及差錯的風(fēng)險，不符合gmp。這種擔(dān)心是不必要的，因為取樣間是qa/qc管理的，可在生產(chǎn)區(qū)設(shè)單獨的區(qū)域，房間還可上鎖，另可規(guī)定其它管理措施，使

48、生產(chǎn)人員無法接觸取樣間的物料。 97. 制劑企業(yè)所使用的原輔料的持續(xù)性穩(wěn)定性考察如何執(zhí)行？（tz-231） 答：我國規(guī)范有多個條款更提到了穩(wěn)定性考察，但均是制劑/成品的范疇。制劑企業(yè)所用的原輔料在定期的工藝驗證中，已進行了3批的穩(wěn)定性考察。新藥、仿制藥首次生產(chǎn)的前三批工藝驗證所涉及的原輔料與制劑應(yīng)進行穩(wěn)定性考察。在投入正常生產(chǎn)運行后，沒有必要對原輔料作穩(wěn)定性考察。 有人認為：制劑企業(yè)所用的原輔料也應(yīng)每年進行持續(xù)性穩(wěn)定性考察。這樣做沒有法規(guī)及科學(xué)的依據(jù)，而且大大加重了企業(yè)的負擔(dān)。 98. 注射用水的用水點，一定都要加換熱器冷卻嗎？（tz-99） 答：這要根據(jù)設(shè)備及工藝要求來定，沒有必要都安裝。通

49、常lvp或svp等，只有少數(shù)使用點需要。請參考ispe第4卷蒸汽及水系統(tǒng)。 99. 稱量間如何設(shè)置，才能保證不污染其他區(qū)域？(tz-53) 答：這類措施，以示例形式加以說明：整個房間相對負壓，通常設(shè)單獨的hvac機組，有a級送風(fēng)，同時側(cè)面設(shè)工藝除塵等。送風(fēng)不宜過大，不得影響稱量的準確性。 100. 2010版gmp第110條中：“應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當(dāng)措施，確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。”執(zhí)行中，適用的方法有哪幾種？(tz-110) 答：條款的本意是對每一包裝進行鑒別試驗，避免差錯，歐盟對此有專門的規(guī)定（見歐盟gmp附錄）。具體方法，可取拉曼光譜法，也可取化學(xué)、儀器法進

50、行鑒別。拉曼光譜適用于有機化合物。 101. 產(chǎn)品單批量很小，最終采用針頭濾器過濾，需對針頭濾器做那些驗證？或用其他方式解決最終除菌的問題？（qt) 答：我們不知道產(chǎn)品的特性，也不了解產(chǎn)品對過濾器的適應(yīng)性條件，如有效過濾面積有多大，藥液的生物負荷情況如何等。但可提一原則標(biāo)準：除菌過濾器應(yīng)能達到7個對數(shù)單位下降的水平，即lrv7。其它過細的技術(shù)性問題無法以簡答形式解決。102. 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中可以提出再驗證，設(shè)備再確認如何體現(xiàn)？(tz-226(十一） 答：1、設(shè)備再確認的概念只是按設(shè)備說明書的要求，對設(shè)備的系統(tǒng)檢查，設(shè)備功能不好或有大的變化，當(dāng)然數(shù)據(jù)就不可靠了，這適用于制粒、干燥、混合、壓片

51、、膠囊填充等等 2、hvac系統(tǒng)中高效過濾器的檢漏也屬于再確認的范圍 3、再驗證基本則只局限于滅菌柜及滅菌程序/工藝；水系統(tǒng)通常都只需要進行年度數(shù)據(jù)分析回顧，看是否穩(wěn)定在受控范圍。 103. 1、新版gmp要求每個生產(chǎn)批量均有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，是否將小試、中試和大生產(chǎn)的所有生產(chǎn)批量的工藝規(guī)程都單獨制定嗎？（tz-168） 2、“每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊批準的工藝為依據(jù)”， （1）配制量批與批之間存在差異，會出現(xiàn)批批做工藝驗證的情況，可否將工藝驗證進行為一定配制量范圍內(nèi)的驗證？ （2）車

52、間在日常生產(chǎn)時出現(xiàn)的配制量只要在這范圍內(nèi)，可否不用再次進行工藝驗證？（比如只進行最大量和最小量驗證） 答：1、在歐美是這樣的，他們的審批主要是研發(fā)和放大，并不在后道的大生產(chǎn)上。 2、目前，我們國內(nèi)可不這樣掌握，只要在生產(chǎn)設(shè)備上做就行了，也不需要全批量，因為我們生產(chǎn)的幾乎全是仿制品。我們不需要將小試及中試去做單獨的工藝規(guī)程，因為小試和中試的不確定因素很多，根本不現(xiàn)實，也不必要，歐美也沒有這種要求（他們要求的詳細的總結(jié)材料）。 （1）將工藝驗證作為一定配制量范圍內(nèi)的驗證是合理的。不需要因批次量有點小變化就要求做驗證并要求穩(wěn)定性考察。 （2）一般最大及半批量是比較現(xiàn)實的，但這取決于工藝的復(fù)雜程度，不

53、要說死了。我一直將它比喻成解方程的概念，不是四則運算。我們提問題總是從四則運算的高度和母版上去下功夫，思路不對。 104. 關(guān)鍵設(shè)備與主要設(shè)備的區(qū)別？（tz-82） 答：這要看對質(zhì)量的影響程度了，按影響大小排列。這需要根據(jù)工藝和設(shè)備的知識來判別。但總體說來，這二種設(shè)備對質(zhì)量都有較大影響。 105. 新版gmp要求加入印刷包裝材料的實樣或復(fù)制品，如果加這個包材經(jīng)常變更，那么工藝規(guī)程也要經(jīng)常修改？可以不修改工藝規(guī)程嗎？（tz-108（八） 答：可在工藝規(guī)程的變更中說明一下，不需要重新將工藝規(guī)程打印一遍。 106. “應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。” 咨詢采取何措施，如何實施？（tz-198）答：1、這其實是從偏差查起的，出現(xiàn)了污染和交叉污染的問題，找根源，然后評估措施的可靠性和有效性； 2