1、卡培他濱在結直腸癌卡培他濱在結直腸癌治療中的臨床應用治療中的臨床應用內容內容全國惡性腫瘤發病與死亡全國惡性腫瘤發病與死亡不同地區惡性腫瘤死亡率不同地區惡性腫瘤死亡率發病前十位惡性腫瘤構成發病前十位惡性腫瘤構成美國十種常見腫瘤的新發和死亡病人（美國十種常見腫瘤的新發和死亡病人（2014）Rebecca Siegel，et al.CA: A Cancer Journal for Clinicians,2014,64(1):929ESMO指南：指南：65歲以上老年歲以上老年mCRC患者約占患者約占70%*0.230.050.4300.350.581.73.26.4610.3617.8535.3153

2、.2572.67101.89155.77194.5204.08211.150501001502002500-1-45-910-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485+流行病學發病率，10萬分之中國腫瘤登記年報 2011年. 軍事醫學科學出版社 PP94-95.l男女發病高峰大致均出現在男女發病高峰大致均出現在70歲以后歲以后黃崢強黃崢強 等，結直腸癌發病趨勢的年齡等，結直腸癌發病趨勢的年齡-時期時期-隊列模型分析，中華流行病學雜志隊列模型分析，中華流行病學雜志2011年年1月第月第32

3、卷第卷第1期期lmCRC 65%發病年齡發病年齡65歲歲,40% 75歲歲Practical Geriatric Oncology 2010*Primary colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up. Ann Oncol (2010);21(suppl 5):v70-v77癌癥（惡性腫瘤）稱為慢性疾病癌癥（惡性腫瘤）稱為慢性疾病2006年世界衛生組織公布年世界衛生組織公布所謂慢性病就是病理變化緩慢、病程長、短期內不能治愈或終身不能治愈的疾病。由于

4、腫瘤是人體內環境嚴重紊亂的結果，所以腫瘤的治療應該使身體恢復內環境的穩定，達到一個平衡和諧的狀態，盲目采用不適當的手段猛攻，只會消耗自身的體能，過度治療會給患者帶來嚴重后果。腫瘤不僅是藥物治療，更要重視對腫瘤的認識及防治知識的普及，把腫瘤作為慢性病，使人們盡快從治療的誤區中走出來，腫瘤治療才會迎來新的曙光。內容內容The Patient病人適合/不適合疾病關鍵疾病態度年齡、PSThe Tumor可切除的潛在的切除明確沒有快速增長The Drugs細胞毒藥物生物制劑Biology生物學腫瘤生物學生物學特點目標對腫瘤患者做出一個合適的治療策略需要考慮多種因素結直腸癌綜合治療策略結直腸癌綜合治療策略

5、l輔助治療輔助治療 II II期患者期患者 III III期患者期患者Kaplan-Meier plots of overall survival (OS) in treatment arm versus control arm for (A) all patients, (B) stage II patients, and (C) stage III patients. Sargent D et al. JCO 2009;27:872-877輔助治療的生存優勢: 20,898 例病患的證據=5.4%p=0.026=10.3%p0.0001OConnor E S et al. JCO 2011

6、;29:3381-338869% 57% 44%Cox regressionbased test for equality of survival curves: (A) stage II with no poor prognostic features (70.0% v 69.5%) : Wald 2 = 0.01, P = .94; (B) stage II with any poor prognostic features (56.7% v 56.1%) : Wald 2 = 0.20, P = .65; (C) stage III (48.9% v 35.2%): Wald 2 = 2

7、32.80, P .001. MOSAICMOSAIC研究：研究：FOLFOX4FOLFOX4較較5-FU5-FU靜注靜注/LV/LV顯著改善顯著改善IIIIII期患期患者的者的OS (OS (中位隨訪中位隨訪6.86.8年年) )NSABP C-07NSABP C-07研究：研究：對于對于II/IIIII/III期患者，中位隨訪期患者，中位隨訪8 8年后，年后，FLOXFLOX組與組與5-FU5-FU推注推注/LV/LV組的組的OSOS差異沒有達到統計學顯著差異沒有達到統計學顯著性水平性水平NO16968NO16968研究：研究：比較了比較了XELOXXELOX與與5-FU5-FU推注推注/

8、LV/LV治療治療IIIIII期結期結腸癌患者，中位隨訪腸癌患者，中位隨訪7 7年后，年后，XELOXXELOX組組DFSDFS獲益轉化為獲益轉化為OSOS的顯著獲益的顯著獲益三項研究成熟的生存數據三項不同研究的比較：三項不同研究的比較：IIIIII期患者期患者lMOSAIC比較了比較了FOLFOX4與與5-FU靜注靜注lC-07比較了比較了FLOX與與5-FU推注推注(兩組均為兩組均為5-FU推注方案推注方案)l因此，對以上兩項研究，差異僅存在于奧沙利鉑因此，對以上兩項研究，差異僅存在于奧沙利鉑Schmoll HJ, et al. 2012 ASCO GI Abstract 388.以奧沙利

9、鉑為基礎的治療 vs. 5-FU/LVDFSOS研究N隨訪 (年)HRP值HRP值MOSAIC134760.780.0050.800.023NSABP C-07171480.780.0010.850.052NO16968188670.800.00380.830.0367三項不同研究的比較：年齡三項不同研究的比較：年齡Schmoll HJ, et al. 2012 ASCO GI Abstract 388.NSABP C-07MOSAICNO16968FLOX*FOLFOX*XELOX*年齡 (歲)707070707070DFS HR (95% CI)0.76 (0.66-0.88)1.03 (

10、0.77-1.36)NA0.91 (0.62-1.34)0.80 (0.67-0.94)0.86 (0.64-1.16)OS HR (95% CI)0.80 (0.68-0.95)1.18 (0.86-1.62)NA1.10 (0.73-1.65)0.82 (0.67-1.01)0.91 (0.66-1.26)*vs. 5-FU/LV1. McCleary N.A.J, Meyerhardt J, Green E, et al. Impact of older age on the efficacy of newer adjuvant therapies in 12,500 patients

11、(pts) with stage / colon cancer: Findings from the ACCENT Database. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4010).2. Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Folinic Acid As Adjuvant Therapy for Stage Colon Cancer J. Official Journal of th

12、e American Society of Clinical Oncology, 2011, 11(29): 1465 - 71.老年患者輔助化療分析老年患者輔助化療分析* * Values Values 1 favor oxaliplatin-based therapy vs. 5-FU/LV; # Data for oxaliplatin-based 1 favor oxaliplatin-based therapy vs. 5-FU/LV; # Data for oxaliplatin-based regimensregimens風險比 (95% CIs)DFSOSACCENT 分析 1

13、(FOLFOX/FLOX vs 5-Fu/Lv)70歲(n=3877)0.77 (0.680.86)0.81 (0.710.93)70 years (n=703)1.04 (0.801.35)1.19 (0.901.57)年齡和治療交互分析， p值NO. 16968研究 2(XELOX vs 5-Fu/Lv)90%II II期結腸癌術后輔助化療期結腸癌術后輔助化療(A) Disease-free survival (DFS) in untreated patients by DNA mismatch repair (MMR) status. Sargent D J et al. JCO 201

14、0;28:3219-3226(A) Disease-free survival (DFS) in patients with stage II disease and defective DNA mismatch repair (dMMR) by treatment status. Sargent D J et al. JCO 2010;28:3219-3226 結直腸癌輔助化療臨床決策結直腸癌輔助化療臨床決策中國衛生部頒發 結直腸癌診療規范（2010年版）NCCN指南推薦指南推薦期及以上患者推薦卡培他濱結合放療（期及以上患者推薦卡培他濱結合放療（優先優先推薦）推薦）或卡培他濱聯合奧沙利鉑等藥

15、物或卡培他濱聯合奧沙利鉑等藥物結直腸癌綜合治療策略結直腸癌綜合治療策略l晚期結直腸癌晚期結直腸癌可耐受強化療可耐受強化療 不可耐受強化療不可耐受強化療 mCRCmCRC患者的分層患者的分層第三類第三類轉移瘤不可切除，轉移瘤不可切除，無癥狀，疾病進無癥狀，疾病進展緩慢展緩慢強烈治療強烈治療非強烈治療非強烈治療(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010第一類第一類轉移瘤有可能切轉移瘤有可能切除除第二類第二類轉移瘤不可切除，轉移瘤不可切除，腫瘤負荷大腫瘤負荷

16、大或腫瘤相關癥狀或腫瘤相關癥狀明顯明顯大腸癌主要治療藥物大腸癌主要治療藥物l化療藥物化療藥物 5-FU 5-FU、XELODAXELODA、S1S1奧沙利鉑奧沙利鉑 伊立替康伊立替康 l靶向藥物靶向藥物安維丁（安維?。ˋVASTINAVASTIN）愛必妥（cetuximab） 帕尼單抗 5-FU應用: 靜滴 vs 推注6個隨機分組研究的Meta分析 (N=1219)14%22%0%10%20%30%40%5-FUBolus(N=612)5-FUInfusion(N=607)11.3 mo12.1 mo0612185-FUBolus(N=612)5-FUInfusion(N=607)NO1696

17、6研究：轉移性結直腸癌一線治療XELOX方案總體療效與 FOLFOX相當Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancerJ. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012. 奧沙利鉑和伊立替康為基礎

18、的化療對奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療對mCRCmCRC療效相似療效相似Oxaliplatin-based regimensIrinotecan-based regimensRR, %5148456349393154Median PFS, months8.27.98.79.26.77.06.98.5Median OS, months16.219.719.521.417.414.814.8 20.1de Gramont et al. 2000; Grothey et al. 2002;Goldberg et al. 2004; de Gramont et al. 2004; Douillard

19、et al. 2000;Saltz et al. 2000; Goldberg et al. 2004; Khne et al. 2003.Phase III trials in 1st-line mCRCGoodwin RA and Asmis TR. Clinics in colon and rectal surgery 2009; 22(4):251-256.貝伐珠單抗(安維?。?作用機制：結合于VEGF配體的單克隆抗體 適應癥：聯合FOLFOX或FOLFIRI，用于轉移性疾病的治療 毒性：高血壓、動脈血栓事件、傷口愈合不良、胃腸穿孔西妥昔單抗（愛必妥） 作用機制：EGFR單克隆抗體(嵌

20、合)，阻斷配體結合位點 適應癥：與開普拓聯合使用或單藥治療轉移性疾病 毒性：痤瘡樣樣皮疹、過敏反應、低鎂血癥、疲乏帕尼單抗 作用機制：完全人源化的EGFR單克隆抗體，阻斷配體結合位點 適應癥：單藥用于轉移性疾病 的治療 毒性：痤瘡樣皮疹、低鎂血癥、疲乏目前已經應用于臨床的mCRC靶向藥物安維汀一線治療的安維汀一線治療的IIIIII期試驗：期試驗： 奧沙利鉑或伊利替康為基礎的聯合化療奧沙利鉑或伊利替康為基礎的聯合化療 均能改善患者生存均能改善患者生存1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO

21、2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 20047. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE (n=410)3CAIRO-2 (n=368)2PACCE(n=115)3AVIRI(n=209)7NO16966 (n=1,400)120.324.520.522.221.3 vs 19.9MACRO(n=239)423.

22、4中位 OS/PFS (月)以伊利替康為基礎的方案以奧沙利鉑為基礎的方案XELOXXELOX以奧沙利鉑為基礎的化療FOLFIRIXELOX/FOLFOX4HORIZON III (n=713)521.3IFLAVF2107g(n=813)620.3 vs 15.6BICC-C(n=57)8,928.0FOLFIRIFOLFOX610.711.411.711.09.4 vs 8.010.410.310.6 vs 6.211.2+OS PFS302520151050安維汀+ 顯著優于化療單用 未顯著優于化療單用以伊利替康為基礎的化療27.024.423.625.923.0Germanregistr

23、y(n=312)1BRiTE(n=1,093)2BRiTE(n=94)2First-BEAT(n=552)3First-BEAT(n=346)325.824.322.923.7Germanregistry(n=1,075)1ARIES(n=739)4BRiTE(n=279)2First-BEAT(n=503)330252015105026.3ARIES(n=191)4貝伐珠單抗 +FOLFOXFOLFOXXELOXXELOX奧沙利鉑方案FOLFIRIFOLFIRI伊立替康方案FOLFOXFOLFIRI10.59.811.011.310.810.49.910.811.69.5OSPFS中位OS/

24、PFS (月)伊立替康方案奧沙利鉑方案1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 20093. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011貝伐珠單抗一線治療的貝伐珠單抗一線治療的 無論聯合奧沙利鉑或伊立替康方案均能無論聯合奧沙利鉑或伊立替康方案均能“活得更長活得更長”蛋白尿高血壓部分3/4級AEs (%)傷口愈合并發癥消化道穿孔出血ATEsNO16966112.06.00貝伐珠單抗+ XELOX/FOLFOX4 (n=694)安慰劑

25、 + XELOX/FOLFOX4 (n=675)0.01.01.04.01.02.01.0 1.01.0 1.01.02.0NR部分3/4級AEs (%)蛋白尿高血壓傷口愈合并發癥消化道穿孔出血ATEsNR12.06.00貝伐珠單抗+ IFL (n=393)安慰劑 + IFL (n=397)AVF2107g20.8 0.82.311.02.53.10.01.5臨床實踐的研究也證實了貝伐珠單抗的安全性3,4貝伐珠單抗一線治療的安全性貝伐珠單抗一線治療的安全性安維汀相關不良反應安維汀相關不良反應 明確、可預期并可管理明確、可預期并可管理1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. H

26、urwitz, et al. NEJM 2004; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Kozloff, et al. Oncology 2010PRIMEPRIME研究擴展性研究擴展性RASRAS分析：分析：一線一線FOLFOX4FOLFOX4帕尼單抗對帕尼單抗對OSOS的影響的影響事件 n/N (%)中位時間，月 (95%CI)帕尼單抗+FOLFOX4256/325 (79)23.8 (20.0-23.7)FOLFOX4279/331 (84)19.4 (17.4-22.6)事件 n/N (%)中位時間，月 (95%CI)帕尼單抗+FOLFOX

27、4128/259 (49)26.0 (21.7-30.4)FOLFOX4148/253 (58)20.2 (17.7-29.1)KRAS外顯子2野生型RAS野生型01030204050600%20%40%60%80%100%70時間 (月)生存率06121824300%20%40%60%80%100%36時間 (月)生存率HR=0.83 (95%CI: 0.70-0.96)P=0.027HR=0.78 (95%CI: 0.62-0.96)P=0.043Douillard JY, et al. NEJM 2013.OS 4.4OS 5.8事件 n/N (%)中位時間，月 (95%CI)帕尼單抗+

28、FOLFOX4199/325(61)9.6 (9.2-11.1)FOLFOX4215/331(65)8.0 (7.5-9.3)事件 n/N (%)中位時間，月 (95%CI)帕尼單抗+FOLFOX4156/259(60)10.1 (9.3-12.0)FOLFOX4170/253 (67)7.9 (7.2-9.3)03961215180%20%40%60%80%100%212403961215180%20%40%60%80%100%2124KRAS外顯子2野生型RAS野生型時間 (月)時間 (月)HR=0.80 (95%CI: 0.66-0.97)P=0.02HR=0.72 (95%CI: 0.

29、58-0.90)P=0.004PFSPFSDouillard JY, et al. NEJM 2013.PFS1.6PFS2.2PRIMEPRIME研究擴展性研究擴展性RASRAS分析：分析：一線一線FOLFOX4FOLFOX4帕尼單抗對帕尼單抗對PFSPFS的影響的影響PRIMEPRIME研究：研究：KRASKRAS外顯子外顯子2 2野生型并且野生型并且其他其他RASRAS突變型患者的突變型患者的PFSPFS和和OSOS可能不獲益可能不獲益事件 n/N (%)中位時間，月 (95%CI)帕尼單抗+FOLFOX436/51 (75)7.3 (5.3-9.2)FOLFOX435/57 (61)8

30、.0 (6.4-11.3)事件 n/N (%)中位時間，月 (95%CI)帕尼單抗+FOLFOX435/51 (69)17.1 (10.8-19.4)FOLFOX433/57 (58)18.3 (13.0-23.2)039612150%20%40%60%80%100%1821039612 15 180%20%40%60%80%100%213324 27 30時間 (月)時間 (月)KRAS外顯子2野生型并且其他RAS突變型PFSOSHR=1.29 (95%CI: 0.79-2.10)P=0.305HR=1.28 (95%CI: 0.79-2.07)P=0.326Oliner K, et al.

31、 JCO 2013. ASCO 2013 Abstract. 3511; Douillard JY et al. NEJM 2013. RASRAS野生型人群和野生型人群和KRASKRAS外顯子外顯子2 2野生（野生（RASRAS可評估）比可評估）比較較PFSPFS及及ORRORR進一步獲益（進一步獲益（OPUSOPUS）KRAS外顯子2野生（RAS可評估人群）RAS野生型FOLFOX4(n=65)FOLFOX4+西妥昔單抗(n=53)FOLFOX4(n=46)FOLFOX4+西妥昔單抗(n=36)mPFS(月)6.98.35.812.0HR(95%CI)0.65（0.38-1.09）0.43

32、(0.21-0.88)p值0.1000.018mOS(月)17.819.517.820.7HR(95%CI)1.01(0.66-1.57)0.83(0.49-1.41)p值0.9500.497ORR(%)32.356.530.461.6OR(95%CI)2.74(1.29-5.82)3.46(1.38-8.71)p值0.0090.008Tejpar S et al. 2014 ASCO GI Abstract LBA 444A. Deeke Sasseet al.2011 WCGIC,poster0287 Meta分析：愛必妥聯合伊立替康或奧沙利鉑（OS）愛必妥聯合以奧沙利鉑為基礎化療方案 v

33、s 聯合以伊立替康為基礎化療方案的總生存薈萃分析研究或亞組危險比SE 權重 IV, 隨機, 95%CIIV, 隨機, 95%CILog危險比危險比Ocvirk 2010Moonsmann 20110.05 0.45 30.8% 1.050.44,2.54 2010-0.21 0.3 69.2% 0.810.45,1.46 2011100% 0.880.54, 1.43合計（95%CI）異質性：Tau2=0.00 Chi2=0.25, df=1(P=0.63),I2=0%總效應的檢測：Z=0.52(P=0.60)奧沙利鉑更優伊立替康更優0.01 0.1 1 10 100時間A. Deeke Sa

34、sseet al.2011 WCGIC,poster0287 MetaMeta分析：愛必妥聯合伊立替康或奧沙利鉑（分析：愛必妥聯合伊立替康或奧沙利鉑（PFSPFS）愛必妥聯合以奧沙利鉑為基礎化療方案 vs 聯合以伊立替康為基礎化療方案的無進展生存薈萃分析研究或亞組危險比SE 權重 IV, 隨機, 95%CIIV, 隨機, 95%CILog危險比危險比Venook 2006Ocvirk 2010Moonsmann 20110.17 0.22 38.9% 1.190.77,1.82 20060.03 0.32 18.4% 1.030.55,1.93 2010-0.04 0.21 42.7% 0.9

35、60.64,1.45 2011100% 1.060.81, 1.38合計（95%CI）異質性：Tau2=0.00 Chi2=0.48, df=2(P=0.79),I2=0%總效應的檢測：Z=0.04(P=0.69)奧沙利鉑更優伊立替康更優0.01 0.1 1 10 100時間A. Deeke Sasseet al.2011 WCGIC,poster0287 MetaMeta分析：結論分析：結論西妥昔單抗不論是聯合以伊立替康還是聯合以奧沙利鉑為基礎化療方案，治療mCRC均能獲得相似的生存獲益和有效率愛必妥聯合以伊立替康或聯合以奧沙利鉑為基礎的化療方案均為KRAS野生型mCRC患者的一線治療選擇

36、Meta分析：EGFR單抗聯合伊立替康或者奧沙利鉑 PFS OSMeta分析：EGFR單抗聯合伊立替康或者奧沙利鉑（不良反應）Thrombopenia Allergic reaction Neuropathy MetaMeta分析：結論分析：結論EGFR單抗不論是聯合以伊立替康還是聯合以奧沙利鉑為基礎化療方案，治療mCRC均能獲得相似的生存獲益EGFR單抗聯合以奧沙利鉑為基礎的化療方案神經病變、血小板減少和過敏更常見歐洲藥品管理局（EMA）CORRECTCORRECT：瑞戈非尼（：瑞戈非尼（Regorafenib)Regorafenib)對于這些既往對于這些既往接受標準治療后進展的四、五線接受

37、標準治療后進展的四、五線mCRCmCRC患者患者OSOS與與PFSPFS1.00.80.60.400.202468101214PFS概率024681012時間 (月)安慰劑 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR: 0.49 (95% CI: 0.420.58)p 正常組織CyDCE胸苷磷酸化酶（TP)卡培他濱5-DFCR = 5脫氧氟胞苷;5-DFUR = 5脫氧氟尿苷;CyD =胞嘧啶脫氨酶; CE =羧酸脂酶 卡培他濱腫瘤內激活，卡培他濱腫瘤內激活，選擇性生成選擇性生成5-FU原發腫瘤/正常組織原發腫瘤/血漿05101520255-FU的平均比值卡培他濱5-FU21.4 倍3.2倍K

38、obach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25卡培他濱單藥輔助化療優于5-Fu/Lv方案Seidman AD, Aapro M. Introduction J. The Oncologist, 2002, 7(suppl 6): 1 - 3.Twelves C, Scheithauer W, McKendrick J, et al. Capecitabine versus 5-FU/LV in stage colon cancer: Updated 5-year efficacy data from X-ACT trial and prelimin

39、ary analysis of relationship between hand-foot syndrome (HFS) and efficacy J. American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium, 2008, 19(Suppl. 6): A274X-ACT研究結果：希羅達組的DFS顯示出優勢趨勢卡培他濱組顯著減少3 / 4級血液學毒性未接受過化放療治療的III期結腸癌患者n=1886入組時間2003-2004年快速靜推 5-FU/LVMayo CLINIC或者Roswell PARK癌癥研

40、究所XELOX希羅達 1000mg/m2每日兩次 d115奧沙利鉑 130mg/m2 d1每3周為一周期q3w主要終點: 具有無病生存期（DFS）優勢n=944 n=942隨機化NO16968: XELOX 輔助方案的新選擇Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Folinic Acid As Adjuvant Therapy for Stage Colon Cancer J. Official Journal of the Ame

41、rican Society of Clinical Oncology, 2011, 11(29): 1465 - 71.3年DFS4年DFS5年DFS7年DFSXELOX70.9%68.4%66.1%63%5-FU/LV66.5%62.3%59.8%56%HR=0.80 (95% CI: 0.690.93)XELOX較5-FU/LV在輔助化療中，DFS和OS有顯著優勢ITT ITT 人群人群估計的生估計的生存概率存概率(n=944)(n=944)(n=942)(n=942)3 3年時的絕對差值年時的絕對差值: : 4.4% (p=0.0045)4.4% (p=0.0045)16968研究顯示：

42、XELOX的DFS優勢隨觀察時間延長而增加Haller et al. JCO 2011;29:1465715年OS7年OSXELOX77.6%73%5-FU/LV74.2%67%HR 0.83 (95% CI 0.700.99)16968研究顯示：XELOX方案顯著提高患者7年總生存率4 4年時的絕對年時的絕對差值差值: 6.1%: 6.1%7 7年時的絕對差值年時的絕對差值: : 7% (p=0.0038)7% (p=0.0038)5 5年時的絕對差年時的絕對差值值: 6.3% : 6.3% (p=0.0045)(p=0.0045)月月月月5 5年年OSOS的絕對差的絕對差值值: 3.4%

43、: 3.4% (p=0.1486)(p=0.1486)7 7年年OSOS的絕對差的絕對差值值: 6% : 6% (p=0.0367)(p=0.0367)3年DFS5年DFS7年DFSXELOX70.9%66.1%63%FOLFOX72.2%66.4%-1. Haller et al. JCO 2011;29:1465712. Andr T et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon ca

44、ncer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009,27,310916. 5年 OS6年 OS7年OSXELOX77.6%76%73%FOLFOX-72.9%-DFS 與OS曲線顯示：XELOX方案與FOLFOX療效相當月月月月1. Yothers et al. JCO 2011;28:3768741. Yothers et al. JCO 2011;28:3768742. Tournigand et al. JCO 2010;28:15s (abstr 3522)2. Tournigand et al. JCO 2010;28:15s (abstr 352

45、2)NSABP C-071MOSAIC2NO16968FLOX*FOLFOX*XELOX*年齡, 歲 707070707070DFS HR (95% CI)0.76(0.660.88)1.03(0.771.36)na0.91(0.621.34)0.80(0.670.94)0.86(0.641.16)OS HR (95% CI)0.80(0.680.95)1.18(0.861.62)na1.10(0.731.65)0.82(0.671.01)0.91(0.661.26)* *與與5-FU/LV5-FU/LV對比對比na: na: 未提及未提及老年亞組分析顯示：XELOX方案使老年患者一致獲益20

46、14結腸癌NCCN指南指出FOLFOX/FLOX在70歲患者中無獲益證據MOSAIC(2009年發表)FOLFOX5-FU/LV(deGramont)NSABP C-07(2007年發表)FLOX5-FU/LV(Roswell-Park)試驗對照組新標準X-ACT(2005年發表)卡培他濱5-FU/LV(Mayo)5年DFS提高5.9%4年DFS提高5.2%5年DFS提高4.1% XELOX XELOX！XELOX方案超越FOLFOX，患者更多獲益7年DFS提高7%1696816968(2011(2011年發表年發表) )5-FU/LV(deGramo(deGramont)nt)XELOX方案

47、的血液學毒性顯著低于FOLFOX方案Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase Trial of Capecitabine Plus Oxaliplatin As Adjuvant Therapy for Stage Colon Cancer: A Planned Safety Analysis in 1,864 Patients J. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25(1): 102 - 9.NO.16968研究與MOSAIC研究的3/4級不良反應交叉對照分析初始為兩組開放性研究(n=1

48、000)貝伐單抗的III期試驗結果提示治療有效后，試驗方案被修訂為 2x2安慰劑對照設計 (n=1 400)招募患者2003年6月 2004年5月XELOX + 安慰劑n=350FOLFOX4 + 安慰劑n=351XELOX + 貝伐單抗n=350FOLFOX4 + 貝伐單抗n=349XELOX n=317FOLFOX4 n=317招募患者2004年2月 2005年2月Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized Phase Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Flu

49、orouracil/Folinic Acid Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer J. Journal of Clinical Oncology, 2008, 12(26): 2006 - 12.治療時間至少持續治療時間至少持續48周或直至疾病進展周或直至疾病進展主要研究終點：主要研究終點：PFS次要研究終點：次要研究終點： OS，ORRNO16966NO16966研究：研究：XELOXXELOX作為轉移性結直腸癌一線治療作為轉移性結直腸癌一線治療NO16966NO16966研究：研究：

50、 XELOXXELOX方案方案總體療效與總體療效與 FOLFOX FOLFOX相當，不相當，不良反應更少。良反應更少。1.Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008:26(12)

51、:2006-2012. 2.Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO 16966 updated result. British Journal of Cancer (2011) 105, 58-64OSXELOX組FOLFOX 組所有人群：安慰劑/貝伐19.819.5 +貝伐組21.621.0 安慰劑組19.018.9 單純化療組18.817.7HR=0.95XELOX方案3/4級粒細胞減少及粒減性發

52、熱的發生率均低于5-FU/LV回顧性研究顯示：回顧性研究顯示：XELOXXELOX方案神經毒性發生率低于方案神經毒性發生率低于FOLFOXFOLFOXA. A. Argyriou, R. Velasco, C. Briani. Et. Al. Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or capecitabine (XELOX): aprospective evaluation of 150 colorectal cancer Patients. Annals of

53、Oncology 00: 17, 2012, Received 28 March 2012; revised 15 May 2012; accepted 22 May 2012P=0.002P=0.002P=0.525FOLFOX4 (n=77)XELOX (n=73) P valuen%n%性別女性3444.22635.70.320男性4355.84764.3年齡63.39.163.78.80.798疾病狀態輔助5166.34764.30.865轉移2633.72635.7Oxa單次中位劑量147(80-190)220(138-260)0.001Oxa累計中位劑量1646(900-2280)

54、1643(848-2280)0.815ML16987ML16987研究：研究：XELOXXELOX作為轉移性結直腸癌一線治療作為轉移性結直腸癌一線治療生活質量更好生活質量更好ML16987ML16987研究是一項研究是一項期、前瞻性、隨機、多中心、開放標簽試驗研究，納入期、前瞻性、隨機、多中心、開放標簽試驗研究，納入 306306名晚期結直腸癌患者，隨機分成名晚期結直腸癌患者，隨機分成XELOXXELOX組和組和FOLFOXFOLFOX組組XELOX組在第1，3，6治療周期前和結束治療后分別填寫調查問卷FOLFOX組在第1，4，8治療周期前和結束治療后分別填寫調查問卷治療持續24周（XELOX

55、8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病進展Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer; British Journal of Cancer (2010) 102, 59 67p0.001p6月完成，則允許既往輔助化療不適合接受伊立替康或奧沙利鉑聯合化療主要排除標準既往接受針對mCRC的化療或既往輔助抗VEGF治療臨床顯著性心血管疾病目前或近期使用阿司匹林(325mg/d)或其他NSAID

56、使用完整劑量抗凝藥物或血栓藥物Cunningham, et al. Abstract 337 (presented Saturday January 26, 14.0015.30)AVEX AVEX 研究：老年患者使用安維汀研究：老年患者使用安維汀+ +希羅達的希羅達的PFSPFS獲益轉獲益轉化化OSOS獲益，且耐受性良好獲益，且耐受性良好安維汀+希羅達 (n=140)希羅達 (n=140)HR (95% CI, P值)中位PFS (月)9.15.10.53 (0.410.69, p0.001)緩解率 (%)19.310.0NR (P=0.042)中位OS (月)20.716.80.79 (0

57、.571.09, P=0.182)3級不良事件 (%)59.044.1Cunningham, et al. Abstract 337 (presented Saturday January 26, 14.0015.30)4m3.9m問題：問題：OS無統計學差異，但近無統計學差異，但近4個月的生存獲益個月的生存獲益是否具有臨床意義？是否具有臨床意義？AVEX III期研究：結論期研究：結論lAVEX是第一項評估靶向藥物治療是第一項評估靶向藥物治療 70歲歲mCRC患者的前瞻性患者的前瞻性III期研究期研究，而該組人群通常治療不足，而該組人群通常治療不足l貝伐珠單抗聯合卡培他濱顯著改善貝伐珠單抗聯合卡培他濱顯著改善PFS與與ORR PFS 9.1 vs. 5.1個月個月 (HR=0.53; P0.001) ORR 19.3% vs. 10.0% (P=0.042)l貝伐珠單抗組貝伐珠單抗組OS數值上更長，但無統計學顯著性差異數值上更長，但無統計學顯著性差異l安全性特點與既往貝伐珠單抗治療安全性特點與既往貝伐珠單抗治療mCRC的報告一致的報告一致lAVEX提示貝伐珠單抗聯合卡培他濱是提示貝伐珠單抗聯合卡培他濱是 70歲歲mCRC有效且耐受性良有效且耐受性良好的方案好的方案Cunningham, et al. Abstract 3