1、原發性硬化性膽管炎和IgG4相關性膽管炎的鑒別及診治進展一 前言原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)是一種慢性膽汁淤積性肝病。特征：（1）肝內外膽管炎癥和纖維化，導致多灶性膽管狹窄，終發展為肝硬化、門靜脈高壓。（2） IgG4相關性膽管炎（immunoglobulin G4-associated cholangitis, IAC）其生物化學特點及膽管造影表現與PSC相似，被認為是PSC的變異形式。（3）Ig4相關硬化性疾病（immunoglobulin G4-associated cholangitis,ISD）提出，IAC是否作為獨立疾病

2、（4）IAC對激素治療敏感、患者預后良好，掌握PSC與IAC間的診治及鑒別便尤為重要。二二 診斷診斷發展發展 PSC1 簡述簡述 Hoffman 于1887年首次報道該病。（1）隨著內鏡下逆行胰膽管造影( ERCP) 和磁共振膽道造影( MRCP)等檢查技術的開展和廣泛應用，PSC的發病率和診斷率明顯提高。（2）PSC的病因尚不完全明了，與自身免疫、遺傳易感、門靜脈及膽道的慢性非特異性感染等因素有關。（3）可見于任何年齡，但診斷的中位年齡為40左右，男女比例約為2:1,約80%的患者伴發炎癥性腸病，主要為潰瘍性結腸炎。（4）“典型”的PSC是一類好發于青年、生物化學及臨床表現為膽汁淤積性疾病、

3、常伴有炎癥性腸病的疾病。2診斷指南診斷標準： Myens標準， 歐洲肝病學會（EASL） 美國美國肝病學會（AASLD）（1）MRC顯示有典型的PSC改變且且排除繼發性硬化性膽管炎，無其他科解釋的的膽汁淤積、生物化學指標升高者可診斷PSC，診斷PSC肝活組織檢查是非必要的，但其可評估疾病研究的活動度和分期。（2）如果MRCP或ERCP無明顯異常發現，建議對患者進行肝穿刺活組織檢查以明確有無小膽管PSC；（3）如果患者伴有轉氨酶異常，建議進行肝穿刺活組織檢查以明確有無重疊綜合征；（4）對于疑診PSC的患者，建議檢測血清IgG4以排除自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis

4、,AIP）。 （二）二）IAC1 簡述簡述(1)AIP: AIP病變不僅僅局限于胰腺，其膽管病變的表現類似PSC，也能引起梗阻性黃疸，起初這種膽管病變被命名為AIP相關性硬化性膽管炎，2007年，Bjprnsso等建議將之改為IAC。(2) ISD:隨著對唾液腺、淚腺、腹膜后淋巴結、甲狀腺、腎腺等其他受累器官的研究，Kamisawa等提出了ISD這一概念。ISD是以血清IgG4水平升高和多部位IgG4豐富的淋巴漿細胞浸潤為特征的一種種綜合征，而IAC即特指ISD的膽道表現。(3) IAC: 是一類發病機制不明的硬化性膽管炎，以血清IgG4水平升高、膽管壁密集浸潤IgG4陽性的漿細胞為特征。IA

5、C患者常伴發AIP，且對激素治療應答良好。 早期診斷及治療對IAC患者及為重要，且明確診斷有助于避免過度治療甚至不必要的手術。在臨床上，IAC患者的膽道影像學表現與PSC、胰腺癌和膽管癌的表現相近，常易混淆，不能單憑影像學表現來鑒別IAC和上述預后不良的疾病。并且，當患者沒有伴發AIP表現時，作出IAC的診斷也是相當困難的。因此，需要擬定IAC的診斷標準對臨床治療進行指導。影像學表現：IAC的膽管狹窄可發生于遠端膽總管，即總膽管胰腺內段，也可發生于近端肝外愛是一種這或膽管。研究結果：總膽管胰腺肉段同狹窄51%，近端肝外膽管狹窄9%，膽內膽管狹窄8%，32%的中層得存在多部位狹窄。伴AIP的患者

6、具有典型的彌漫性臘腸樣胰腺水腫伴胰管不規則狹窄的影像學表現病理組織學上，IAC患者可見膽管壁的IGG4陽性漿細胞的大師浸潤和嚴重纖維化。IGG4免疫染色顯示IGG4陽性細胞10個、主倍視野。IAC患者的膽管壁中，可見產生IL-4的CD4+細胞（TH2細胞）占優勢。膽管周圍炎癥反應明顯，但膽管上皮一般不受損。雖然膽管內及膽管周圍淋巴細胞和漿細胞占明顯優勢，但嗜酸性粒細胞也可 能較多我，偶可占優勢。輪輻狀纖維化和閉塞性不用急脈炎在IAC中常見，其相應動脈不家駒影響。其它臟器受累胰腺是最常見授 累器官，IAC伴AIP的性率高達92%。其它受累臟器包括唾液腺、腹膜后、淋巴結和腎肘，受累器官的組織學表現

7、相似即淋巴-漿細胞性炎癥反應、纖維化和閉塞性靜脈炎，病變可呈彌溫性或局限性。2 診斷指南：EASL在膽汁淤積性肝病的臨床指南（2009）（1）有典型的硬化性膽管炎的膽道影像學改變，并依據：（2）具有典型的AIP影像學改變，與IgG4升高；（3）符合下述生物化學、病理學和影像診斷標準中的兩項：IgG4升高，胰腺影像學表現 其他器官的變化包括硬化性腮腺炎、腹膜后纖維化或胃腸道受累和腹部淋巴結腫大及IgG4陽性漿細胞浸潤， 膽管活檢每高倍視野中IgG4陽性漿細胞10；并且予類固醇激素治療4周，膽道支架拆除后，梗阻性膽汁淤積不復發、肝功能試驗2倍正常值上限、出現IgG4和CA199下降，即可診斷為IA

8、C。日本IAC（2010）IAC的診斷標準4條標準的診斷原則：（1）特征性膽管影像學表現：肝內和(或)肝外膽管壁增厚、彌漫或結段性狹窄；（2）升高的血清IgG4水平（1.35g/L）；（3）同時并存有AIP、 IgG4相關的淚腺、誕腺炎或IgG4相關的腹膜后纖維化；（4）組織病理學特征性表現： 標志性的淋巴或漿細胞的浸潤及纖維化； IgG4陽性的漿細胞的浸潤（每高倍視野中IgG4陽性的漿細胞10）； 輪輻狀纖維化； 閉塞性靜脈炎3 注意，盡管血清IgG4升高時IAC特征，但單獨血清IgG4水平升高不能做出IAC的診斷。目前，IgG4水平診斷IAC的敏感性和特異性尚不清楚。總IgG水平（18g/

9、L）和IgG4（1.35 g/L）水平增加顯示出相對較高的敏感性。但近有報道，一些胰腺癌或PSC患者血清IgG4水平也升高，并伴有IgG4陽性細胞在胰腺和肝臟的顯著浸潤。在一些過敏性疾病如尋常型天炮瘡和敏性皮炎等疾病中，血清IgG4水平也升高。因此，盡管血清IgG4是診斷IAC的敏感標志，但不是診斷IAC的金標準。其他器官的累及是診斷IAC的重要線索，如果膽道狹窄患者存在無法解釋的胰腺疾病，需提高對IAC的懷疑。打算也有些IAC患者并沒有明顯的胰腺疾病的臨床或影像學依據，因此，不存在胰腺疾病也不能排除IAC的診斷。雖然IAC患者對激素治療敏感，但對于懷疑IAC的患者使用激素診斷性治療仍是危險的

10、，應該在激素治療之前盡快排除惡性腫瘤的可能。在許多患者中，能夠得到超聲內鏡指導下的胰腺活檢標本有助于在開始激素治療之前證實IAC的診斷。綜上所述，對IAC的診斷是需要結合組織學、影像學、血清學、其他器官累及的表現和對激素治療的反應等多方面的特征綜合做出。三三 鑒別鑒別診斷診斷 PSC和IAC雖皆屬于膽汁淤的部分淤積性肝病，且臨床表現和影像學表現等有諸多相似之處，但仍有著各自獨特的特點。鑒別二者目的在于，對患者的治療、并發癥處理及預后等存在差異，明確診斷甚至可以避免不必要的手術。（1）發病年齡上，PSC好發2545歲的青少年，而IAC多見于老年人（平均年齡62歲）。（2）臨床表現上，雖然多數PS

11、C和IAC患者都會出現黃疸，但PSC患者仍以乏力、瘙癢為主，占到60%以上，還可以表現為右上腹痛、消瘦等，而IAC主要因梗阻性黃疸就診，大部分患者沒有嚴重的腹痛，其他器官受累時有相應表現如唾液腺腫大等。（3）在伴發疾病方面，62.5%90.0%的PSC患者會合并炎癥性腸病，而僅有06%的IAC并發此病，PSC一般也不伴有胰腺病變，而IAC的患者切常常合并其他IgG4相關的疾病，如高達92%的IAC會有胰腺受累的相應表現，還常并發硬化性淚腺炎、硬化性腮腺炎、腹膜后纖維化等。（4）病情轉歸上，約10530%的PSC患者可能發展為膽管炎，而迄今尚未有IAC患者并發膽管炎的病例報道。（5）血清生物化學

12、檢測上，PSC和IAC都有膽汁淤積指標（堿性磷酸酶、膽紅素）異常的表現，但絕大部分IAC患者血清中可檢測出高水平的IgG4，少部分IAC患者初IgG4水平尚未升高，但在隨訪期間IgG4水平也逐漸攀升；IAC患者中CA199水平也可升高，但一般不超過100IU/ml，而在PSC患者中，CA199的升高往往預示可能并發膽管癌。（6）對于自身免疫性抗體的檢測，抗中性粒細胞胞質抗體是PSC相對特異性的抗體，見于大部分PSC患者，但卻在IAC患者中罕見。（7） 影像學表現上，有報道階段性狹窄及膽總管低位狹隘在IAC比PSC中常見，相反，帶狀狹隘和串珠樣改變則提示PSC而不是IAC。但單純依靠膽管造影仍難

13、以鑒別，還應結合其他臨床表現，如IAC患者常有彌漫性臘腸樣胰腺水腫伴胰管不規則狹窄的影像學表現，或激素治療后復查發現狹窄明顯改觀。（8）肝組織病理學表現上，PSC典型的肝臟病理學表現為洋蔥皮樣膽管纖維化，而IAC主要為膽管壁的IgG4陽性漿細胞大量浸潤和輪輻狀纖維化；IgG4免疫染色結果顯示IAC的IgG4陽性細胞10個/高倍視野，雖然PSC患者也有門管區膽管和肝外膽管的IgG4陽性細胞浸潤，但浸潤程度明顯低于IAC患者，IgG4陽性細胞10個/高倍視野；中性粒細胞的浸潤見于PSC，而IAC的炎癥浸潤主要由淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞組成；部分IAC患者活檢標本可見以門靜脈為基礎的纖維化炎癥

14、結節，這種結節位于門靜脈區，包含淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞和成纖維細胞，但在PSC中沒有這種結節。（9）在對治療的反應及預后方面，IAC患者對激素治療敏感，預后相對較好，而PSC對激素和其他免疫抑制劑均療效欠佳。有癥狀的PSC患者隨訪6年后，合并肝衰竭、膽管癌等可高達41%，肝移植是可使患者長期生存的方法。 注意： 雖然PSC和IAC存在上述諸多不同，但在臨床實踐中，患者的表現常錯綜復雜，往往鑒別困難。而且，目前對于兩者的確切關系還存在爭議。9%36%d PSC患者血清IgG4水平也會升高，有人推測這部分患者實際上可能是IAC而非PSC。此外，有人發現兒童PSC患者往往激素治療有效，認為這

15、可能是疾病早期膽管壁以炎癥反應為主而纖維化輕微的關系。相反，那些對激素治療無效的IAC患者則可能是由于疾病進展，膽管壁炎癥輕微而纖維化嚴重的的關系。有人認為IAC和PSC本質上屬于同一疾病譜，IAC是PSC的早期表現或特殊類型。二者的確切關系仍有進一步的研究證實。四四 治療治療進展進展 （一一） PSC 1 熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）：UDCA是一種有效治療原發性膽汁性肝硬化的藥物，也同樣可能成為潛在的治療PSC的候選藥物。對于UDCA是否適用于PSC患者，AASLD誒出的意見為：成年PSC患者，不推薦使用UDCA作為藥物治療；EASL的建議為：由于數據有

16、限，目前無法對UDCA用于PSC給予具體推薦意見。2、免疫抑制劑：皮質激素和其他免疫抑制劑是否能改善PSC的疾病活動度或預后仍存在爭議。因而沒有一個被推薦用于治療PSC。這些藥物可能對PSC-AIH重疊綜合征的患者傾向于免疫抑制治療有應答。 3、ERCP和內鏡治療：當膽管炎癥狹窄引發膽管炎、黃疸、瘙癢、右上腹痛或血生物化學指標顯著異常時，即可考慮行內鏡介入治療，常用方法包括Oddis括約肌切開、探條或氣囊擴張膽管狹窄處、狹窄處放置支架等。“顯著狹窄”定義為：膽總管直徑1.5mm或肝膽管直徑1.0mm。目前仍缺乏臨床隨機、對照研究評估內鏡治療的療效，多項回顧性研究間接表明內鏡介入治療可改善PSC

17、患者的臨床癥狀、延長生存期，但的臨床策略仍存在爭議。EASL建議有主要膽管狹窄伴有明顯膽汁淤積者，可行膽管擴張治療，只有對于經擴張治療和膽汁引流效果欠佳患者才考慮膽管支架置入術；AASLD建議對膽管顯著狹窄的PSC患者，內鏡擴張治療為初期治療，可同時放置或不放置支架。 4、肝移植在：肝移植是目前治療PSC有效的方法，也是終末期治療PSC的方法。在有經驗的醫學中心，近期的肝移植后1年和10年的生存率分別高達90%和80%.肝移植后PSC的復發率文獻報道不一，有20%25%的患者在術后510年復發。在不同的隊列研究中，PSC復發與皮質激素體抗性排異、使用OKT3、移植肝儲存損害、ABO血型不相容、

18、巨細胞病毒感染等多因素有關。 （二）二）IAC（1）免疫抑制劑可明顯改善IAC炎性活動度，（2）各個指南均推薦本病的初始治療選擇皮質類固醇。伴或不伴AIP的IAC均顯示對類固醇治療的反應良好，但病變的波及范圍可能影響長期有效。一項回顧性分析結果顯示，相較于僅有遠端膽管狹窄的患者，近期肝外膽管和肝內膽管狹窄的患者治療停止后的復發風險高。雖然已有經治療3個月后長期完全緩解的報道，但目前對IAC激素治療的劑量和療程仍未達成共識。（3）探索IAC治療的研究常參照AIP的治療方案： 激素：即開始使用強的松3040mg(0.6mg/kg)，每日口服，維持24周后，每周減量5mg，逐漸減量至維持劑量（5.07.5mg/d），療程23個月。大部分IAC患者對激素治療反應良好，黃疸消退和肝功能改善的同時可見膽道狹窄消失或減輕，長期觀察無疾病復發，對這些患者而言，3個月療程的激素治療是足夠的。也有一部分患者激素治療后膽管狹窄持續存在，或激素雖然有效，但在激素撤退后或在撤退過程中出現疾病復發。因此，IAC患者在類固醇治療的過程中及撤退后，需要檢測血清IgG4水平、生物化學、影像學及臨床表現，仔細觀察激素治療