1、1 抗抑郁藥的應用 在生化方面,抑郁性精神障礙以單胺 類神經遞質功能失調為主。主要包 括5-羥色胺、去甲腎上腺素的水平 下降，乙酰膽堿水平上升，氨基丁 酸水平下降等密切相關; 臨床應用亦 顯示具有緩解癥狀的療效。 2 目前常用抗抑郁藥即為 單胺氧化酶抑制劑 MAOI 三環類抗抑郁劑 TCAs 雜環類抗抑郁劑 選擇性 5-羥色胺重攝取抑制劑 SSRI。 各種精神癥在具有抑郁性精神障礙時均可應 用抗抑郁藥對癥治療。 對焦慮障礙、恐懼癥、驚恐障礙、強迫癥、 疑病癥等亦有效。 抗抑郁藥的應用 3 如何選擇抗抑郁劑 抗抑郁藥物的療效大體相當，又各具特抗抑郁藥物的療效大體相當，又各具特 點，其療效和不良反

2、應也存在個體差異，點，其療效和不良反應也存在個體差異， 這種差異在治療前很難預測。故藥物選這種差異在治療前很難預測。故藥物選 擇主要取決于患者軀體狀況，疾病類型擇主要取決于患者軀體狀況，疾病類型 和藥物不良反應和藥物不良反應 中國抑郁障礙防治指南起草小組 4 單胺氧化酶抑制劑 MAOI 嗎氯貝胺、異丙肼、環苯丙胺嗎氯貝胺、異丙肼、環苯丙胺 抑制神經突觸內單胺氧化酶的活性，使單胺類抑制神經突觸內單胺氧化酶的活性，使單胺類 物質降解減少，從而使突觸間隙濃度增高而發物質降解減少，從而使突觸間隙濃度增高而發 揮療效。揮療效。 # 服用期禁用富含酪胺的物品。服用期禁用富含酪胺的物品。 對非典型抑郁對非典

3、型抑郁 如伴有焦慮癥狀的抑郁障礙，如伴有焦慮癥狀的抑郁障礙， 功能反轉性抑郁功能反轉性抑郁(癥狀晨輕暮重，入睡困難，癥狀晨輕暮重，入睡困難， 但無凌晨早醒、食欲增加等但無凌晨早醒、食欲增加等)及非內源性抑郁及非內源性抑郁 (心理源性抑郁心理源性抑郁) 療效較好療效較好。 5 換、撤或合并用藥注意事項換、撤或合并用藥注意事項 不宜與TCAs或SSRIs合并使用; 如先用TCAs無效，可減量后加MA0Is； 如先用SSRIs無效，則應仃藥兩周后再用 MA0Is； 如先用MA0Is無效，則應仃用兩周后再用TCAs 或SSRIs 。 與擬交感藥物如腎上腺素、苯而胺、左旋多 巴等有協同作用，不宜或慎重迭

4、擇合并用藥。 不宜與泮生丁、度冷丁和可待因合用。 MA0Is能增加降糖藥作用，延長巴比妥、水 化氯醛及酒精的作用。 6 三環類抗抑郁藥 阻斷突觸前膜NE和5HT的重攝取，使突觸間隙中NE 和5一HT水平增高。 口服后14h達血藥峰值 半衰期30h以上 應注意 .藥代謝快慢和肝酶活性有關，而后者系由遺傳調控。 .苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平等藥為肝酶誘導劑， 可供TCAs代謝加快，血藥濃度下降；而利他林、氯丙 嗪、氟哌啶醇等為肝酶抑制劑，使TCAs代謝減慢，血 藥濃度上升； .老年的血藥濃度高于年輕人； .吸煙可剌激肝酶，血藥濃度下降 .肝腎功能不良，肝酶活性下降，血藥濃度上升. 7 各種類型抑

5、郁障礙均適應; 改善心境，調節睡眠，增加 食欲，緩解焦慮；有效率約75%-80%，。對強迫癥、 貪食癥亦可有改善。 不良反應： 抗膽鹼作用如外周型的口干、瞳孔散大、腹脹、尿 便排解障礙、面潮紅等阿托品樣作用。中樞型的膽鹼 能危象。 神經系統：鎮靜作用，頭暈、失眠、震顫、共濟失 調，重癥致癲癇發作。 心血官系統：體位性低血壓、心速、心律失常、房 室傳導阻滯等。 禁忌癥禁忌癥: 嚴重心、肝、腎病右、急性閉角型青嚴重心、肝、腎病右、急性閉角型青 光眼。孕、老者慎用光眼。孕、老者慎用。 8 選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑 SSRI 抑制突觸前膜攝取泵功能，使5- HT不能重攝取，而存留于突觸 間歇中，使

6、突觸間隙內5-HT含量 增加，便于與突觸后膜受體有最 充分的結合。 9 適應癥：抑郁障礙，有效率65%-70%,依從性較 TCAS好7倍。但起效經常在起服3-4周后。慢于 TCAs. 強迫癥服用量應大，持續時間應長。 其他如驚恐發作、貪食癥、酒精依賴、經前緊 張、疑病癥等。 SSRIs與MAOIs合用，或少數與TCAS合用時， 可能出現中樞性5-HT綜合癥#，表現5-HT受體 過分激動現象。一般兩藥不合用。 選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑 SSRI 10 目前應用的 選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑 SSRI 西酞普蘭 Citalopram 喜普妙Cipramil 氟西汀 Fluoxetine 百憂

7、解 Prozac 帕羅西汀 Paroxetine 賽樂特 Seroxat 舍曲林 Sertraline 左洛復 Zoloft 氟伏沙明 Fluvoxamine 蘭釋 Luvox 11 選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑 SSRI 共同特點 不良反應小，安全性好 Safety 耐受性好，依從性佳 Tolerability 療效在70以上 Efficacy 單劑量藥貴 Payment 用法簡單 Simplicity STEPS 12 不同不同SSRISSRI的藥代動力學比較的藥代動力學比較 氟西汀氟西汀 氟伏沙明氟伏沙明 帕羅西汀帕羅西汀 舍曲林舍曲林 西酞普蘭西酞普蘭 藥物代謝的自我抑制作用藥物代謝的

8、自我抑制作用 有有 有有( 弱弱 ) 有有 無無 無無 半衰期半衰期(天天) 24 ( 715 )a 0.51 1 1 1.5 達到穩態血濃度時間達到穩態血濃度時間(天天) 30-60 3-5 4-5 4-5 6-7 是否為線性動力學是否為線性動力學 No No No Yesb Yes a. a. 去甲氟西汀為活性代謝產物能明顯加強氟西汀對去甲氟西汀為活性代謝產物能明顯加強氟西汀對CYPCYP酶的阻滯作用，使得半衰期延長酶的阻滯作用，使得半衰期延長 b. b. 高劑量高劑量200mg200mg時時 13 抗抑郁藥的“五朵金花”劑量和 用法 藥 名 劑量mg/d 用法 常用量mg/d 最高量mg

9、/d 血藥濃度ng/ml 西酞普蘭 20 qd 20-60 120 60 帕羅西汀 20 qd 20-30 50 30-100 氟西汀 20 qd 20-40 60 100-300 舍曲林 50 qd 50-100 200 25-50 氟伏沙明 50 qd or Bid 100-200 300 250 14 理想的SSRI受體作用模式 15 SSRI實際作用的受體 SRI: 5-羥色胺再攝取抑制 NRI: 去甲腎上 腺素再攝取抑制 DRI: 多巴 胺再攝取抑 制 m-ACh: 膽堿能m 受體拮抗 5HT2c:5-羥 色胺 2c激動 NOS: 一氧化氮 合成酶抑制 CYP: 細胞色素P450 1

10、A2, 2D6或3A4抑制 s: Sigma ( CYP 2D6 高劑量時 16 五種SSRI的藥理 西酞普蘭西酞普蘭 帕羅西汀帕羅西汀 氟西汀氟西汀 氟伏沙明氟伏沙明 舍曲林舍曲林 17 喜普妙是純粹的SSRI 西酞普蘭對5-羥色胺再攝取抑制的選擇性 最強 Stahl SM, J Clin Psychiatry 1998Stahl SM, J Clin Psychiatry 1998 18 選擇性的臨床意義 西酞普蘭的高度選擇性可以解 釋其超出其它SSRI更為優越的 耐受性和安全性。 19 抗抑郁藥之相互作用抗抑郁藥之相互作用 0 0 （0 0） （）（） （）（） CYP3A4CYP3A4

11、 鈣通道阻滯劑，華法令，鈣通道阻滯劑，華法令， 大環內酯類抗生素，抗組胺大環內酯類抗生素，抗組胺 藥藥 0 0 （0 0） （）（） （）（） CYP2E1CYP2E1 茶堿，乙酰氨基酚，乙醇茶堿，乙酰氨基酚，乙醇 0 0 （）（） （）（） （）（） CYP2D6CYP2D6 抗心律失常藥，抗心律失常藥，b b受體阻滯劑受體阻滯劑 ，抗精神病藥，阿片類，三環，抗精神病藥，阿片類，三環 類類 0 0 （0 0） / / （/ /） / / （/ / ） CYP2C19CYP2C19 華法令，甲苯磺丁脲華法令，甲苯磺丁脲 0 0 （0 0） （）（） （）（） CYP2C9CYP2C9 甲苯磺丁

12、脲甲苯磺丁脲 （0 0） （）（） （）（） CYP1A2CYP1A2 咖啡因，氯氮平，丙咪嗪，咖啡因，氯氮平，丙咪嗪， 西酞普蘭西酞普蘭 （去甲基代謝物（去甲基代謝物 ） 氟伏沙明氟伏沙明 帕羅西汀帕羅西汀 舍曲林舍曲林 （去甲舍曲林（去甲舍曲林） 氟西汀氟西汀 （去甲氟西汀（去甲氟西汀 ） 代謝酶代謝酶 ( (常見底物常見底物) ) 0=0=少或無抑制少或無抑制; + = ; + = 輕度抑制輕度抑制; + = ; + = 中度抑制中度抑制; + = ; + = 強抑制強抑制; -=; -=不詳不詳 20 五種SSRI的不良反應 氟西汀* 氟伏草胺 帕羅西汀 舍曲林 西肽普蘭 神經質 惡心

13、 性功能障礙 腹瀉 惡心 呼吸道癥狀 嗜睡 尿頻等 震顫 嘔吐 頭痛 便秘 疲乏 口干 口干 惡心 厭食 眩暈 出汗 口干 出汗 * 每種SSRI的副反應至少比其他SSRI高1% 21 數據數據來自英國藥物安全委員會來自英國藥物安全委員會 Edwards JG 臨床應用亦 顯示具有緩解癥狀的療效。 34 SSRI實際作用的受體 SRI: 5-羥色胺再攝取抑制 NRI: 去甲腎上 腺素再攝取抑制 DRI: 多巴 胺再攝取抑 制 m-ACh: 膽堿能m 受體拮抗 5HT2c:5-羥 色胺 2c激動 NOS: 一氧化氮 合成酶抑制 CYP: 細胞色素P450 1A2, 2D6或3A4抑制 s: Si

14、gma ( CYP 2D6 高劑量時 35 喜普妙喜普妙的不良反應少于其他的不良反應少于其他 SSRI(3)SSRI(3) 神經系統反應包括頭痛、震顫、感覺異常神經系統反應包括頭痛、震顫、感覺異常 西酞普蘭西酞普蘭 10001000 750750 500500 250250 0 0 舍曲林舍曲林帕羅西汀帕羅西汀氟伏沙明氟伏沙明 氟西汀氟西汀 氟伏沙明氟伏沙明 氟西汀氟西汀 舍曲林舍曲林 帕羅西汀帕羅西汀 西酞普蘭西酞普蘭 發生神經系統反應的患者數發生神經系統反應的患者數 n=307n=307 n=116n=116 n=103n=103 n=206n=206 n=54n=54 數據數據來自英國藥

15、物安全委員會來自英國藥物安全委員會 Edwards JG & Anderson I, 1999Edwards JG & Anderson I, 1999 36 喜普妙喜普妙的不良反應少于其他的不良反應少于其他 SSRI(4)SSRI(4) 精神反應包括攻擊、激越、焦慮、精神錯亂精神反應包括攻擊、激越、焦慮、精神錯亂 10001000 750750 500500 250250 0 0 西酞普蘭西酞普蘭舍曲林舍曲林 帕羅西汀帕羅西汀氟伏沙明氟伏沙明 氟西汀氟西汀 氟伏沙明氟伏沙明 氟西汀氟西汀 舍曲林舍曲林 帕羅西汀帕羅西汀 西酞普蘭西酞普蘭 發生精神反應的患者數發生精神反應的患者數 n=222n

16、=222 n=96n=96 n=67n=67 n=114n=114 n=19n=19 數據數據來自英國藥物安全委員會來自英國藥物安全委員會 Edwards JG & Anderson I, 1999Edwards JG & Anderson I, 1999 37 與苯二氮卓類及其他中樞神經系統抑制劑與苯二氮卓類及其他中樞神經系統抑制劑 SSRISSRI和其他中樞神經系統抑制劑聯用，引起迭和其他中樞神經系統抑制劑聯用，引起迭 加加CNSCNS抑制的可能性相對小：抑制的可能性相對小： 喜普妙和酒精無相互作用或作用極小；喜普妙和酒精無相互作用或作用極小； 氟西汀氟西汀、氟伏沙明氟伏沙明通過抑制通過抑制CYP2C19CYP