1、授課教師：楊敬寧授課教師：楊敬寧 innate immunity 1高級(jí)教育 教教 學(xué)學(xué) 目目 的的 要要 求求 掌握 固有免疫應(yīng)答的概念、特點(diǎn)和組分； 固有免 疫應(yīng)答的生物學(xué)意義。 熟悉 固有免疫應(yīng)答的識(shí)別機(jī)制。 了解 固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相。 2高級(jí)教育 免疫應(yīng)答 固有免疫獲得性免疫 (特異性免疫)(非特異性免疫) 抗原異物 機(jī)體 刺激產(chǎn)生 清除 3高級(jí)教育 教教 學(xué)學(xué) 內(nèi)內(nèi) 容容 第一節(jié) 參與固有免疫的組分及其效應(yīng)機(jī)制 第二節(jié) 固有免疫的識(shí)別機(jī)制 第三節(jié) 固有免疫的生物學(xué)意義 4高級(jí)教育 固有免疫的概述固有免疫的概述 固有免疫（innate immunity） 是 生物體在長(zhǎng)期種系發(fā)育過(guò)

2、程中逐漸形成 的,生而具有的一系列防御機(jī)制,其作用 迅速、廣泛而無(wú)特異性，亦稱天然免疫 或非特異性免疫。 5高級(jí)教育 固有免疫的特點(diǎn)及意義 n特點(diǎn)特點(diǎn) *出出生生時(shí)具有，遺傳決定時(shí)具有，遺傳決定 *作用出現(xiàn)作用出現(xiàn)早早 *非特異作用，作用范圍非特異作用，作用范圍廣廣 *無(wú)無(wú)免疫記憶性免疫記憶性 n意義意義 構(gòu)成抗感染構(gòu)成抗感染第一第一道防線，道防線， 并參與特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、效應(yīng)和調(diào)節(jié)。并參與特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、效應(yīng)和調(diào)節(jié)。 6高級(jí)教育 第一節(jié)第一節(jié) 參與固有免疫的組分及其效應(yīng)機(jī)制參與固有免疫的組分及其效應(yīng)機(jī)制 （一）、屏障結(jié)構(gòu) 1 1、皮膚粘膜屏障、皮膚粘膜屏障 2 2、內(nèi)部屏障、內(nèi)部

3、屏障 物理屏障作用 化學(xué)屏障作用 生物學(xué)屏障作用 血-腦屏障 血-胎屏障 機(jī)械阻擋作用 分泌物的化學(xué)殺抑菌作用 正常菌群的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用 保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 保護(hù)胎兒免受感染 血-胸腺屏障保護(hù)胸腺免受干擾 7高級(jí)教育 血-腦屏障 血-胎屏障 血 流 腦 脊 液 神經(jīng)細(xì)胞 星形膠 質(zhì)細(xì)胞 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 腦毛細(xì) 血管 絨毛膜 滋養(yǎng)層 子宮 內(nèi)膜 營(yíng)養(yǎng) 物質(zhì) 胎 兒 血 母 體 血 血-腦屏障由軟腦膜、 脈絡(luò)叢的腦毛細(xì)血管壁和 包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞 形成的膠質(zhì)膜所組成。 血-胎屏障由母體 子宮內(nèi)膜的底蛻膜和胎 兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞 所構(gòu)成。 8高級(jí)教育 血-胸腺屏障 n由下列結(jié)構(gòu)組成： 1.連續(xù)毛細(xì)血管，

4、其內(nèi)皮細(xì)胞間完整的緊 密連接；2.內(nèi)皮周圍連續(xù)的基膜；3.血管 周隙，內(nèi)含巨噬細(xì)胞； 4.上皮基膜；5.一層連續(xù)的胸腺上皮細(xì)胞。 n作用： 血液內(nèi)一般抗原物質(zhì)和藥物不易透過(guò)此屏血液內(nèi)一般抗原物質(zhì)和藥物不易透過(guò)此屏 障，這對(duì)維持胸腺內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、保證胸障，這對(duì)維持胸腺內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、保證胸 腺細(xì)胞的正常發(fā)育起著及其重要的作用。腺細(xì)胞的正常發(fā)育起著及其重要的作用。 9高級(jí)教育 （二）、參與固有免疫的效應(yīng)分子（二）、參與固有免疫的效應(yīng)分子 防御素防御素 （defensindefensin） 補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng) 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 溶菌酶溶菌酶 其他效應(yīng)因子其他效應(yīng)因子 非特異性效應(yīng)的多肽，人中有 -防御素

5、-防御素；作用為殺 傷細(xì)菌、真菌和有包膜的病毒。 經(jīng)典途徑、旁路途徑、MBL途徑 趨化作用、殺傷病毒及腫瘤細(xì)胞 水解細(xì)菌、激活補(bǔ)體、促M(fèi)吞噬 氧自由基、一氧化氮、C反應(yīng)蛋白 10高級(jí)教育 （三）、參與固有免疫的效應(yīng)細(xì)胞（三）、參與固有免疫的效應(yīng)細(xì)胞 吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞NKNK細(xì)胞細(xì)胞T T細(xì)胞細(xì)胞 B1-BB1-B細(xì)胞細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞NK1.1NK1.1+ +T T細(xì)胞細(xì)胞 上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞 吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞 吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞 單核吞噬單核吞噬 細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞系統(tǒng) （MPSMPS） 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 單核細(xì)胞單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 11高級(jí)教育 骨骨 髓髓血血 液液 組組 織織 多能干

6、細(xì)胞多能干細(xì)胞 髓樣干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞 單核干細(xì)胞單核干細(xì)胞 前單核細(xì)胞前單核細(xì)胞 單核細(xì)胞單核細(xì)胞 單核細(xì)胞單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞的分化和分布單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞的分化和分布 結(jié)締組織：組織細(xì)胞結(jié)締組織：組織細(xì)胞 肺：肺泡巨噬細(xì)胞肺：肺泡巨噬細(xì)胞 肝：枯否細(xì)胞肝：枯否細(xì)胞 脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨 噬細(xì)胞噬細(xì)胞 漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞 神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞 骨：破骨細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞 關(guān)節(jié)：滑膜關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞型細(xì)胞 12高級(jí)教育 機(jī)制：其表面成份對(duì)病原體所表達(dá)機(jī)制：其表面成份對(duì)病原體所表達(dá) “非己

7、非己”成分的泛特異性識(shí)別與結(jié)合。成分的泛特異性識(shí)別與結(jié)合。 受體有受體有: :巖藻糖受體巖藻糖受體/ /甘露醇糖受體甘露醇糖受體/ /磷脂受磷脂受 體體,CR3/CR4/CD14,C3b,CR3/CR4/CD14,C3b受體受體,FcR,FcR受體受體,Toll,Toll樣受體樣受體 吞噬殺菌的過(guò)程吞噬殺菌的過(guò)程 2、識(shí)別和吞入識(shí)別和吞入 3、殺傷和降解殺傷和降解 吞噬細(xì)吞噬細(xì) 胞的殺胞的殺 菌系統(tǒng)菌系統(tǒng) 氧依賴系統(tǒng)氧依賴系統(tǒng) 氧非依賴系統(tǒng)氧非依賴系統(tǒng) 反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物ROIsROIs 反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物RNIsRNIs 酸性酸性PH,PH,溶菌酶溶菌酶, ,乳乳

8、 鐵蛋白鐵蛋白, ,陽(yáng)離子蛋白陽(yáng)離子蛋白, , 彈性蛋白酶彈性蛋白酶 4、處理和提呈處理和提呈 1、募集和遷移募集和遷移 13高級(jí)教育 NK細(xì)胞細(xì)胞 效應(yīng)機(jī)制效應(yīng)機(jī)制: :抗病抗病 毒、抗腫瘤毒、抗腫瘤 （1 1）胞毒效應(yīng)：）胞毒效應(yīng)： ADCC, ADCC, 穿孔素穿孔素 和顆粒酶和顆粒酶 （2 2）分泌細(xì)胞）分泌細(xì)胞 因子：因子：IFN-IFN-g g增增 強(qiáng)其胞毒作用，強(qiáng)其胞毒作用， 誘導(dǎo)誘導(dǎo)MM活化。活化。 靶細(xì)胞靶細(xì)胞 NK細(xì)胞細(xì)胞 ADC C 14高級(jí)教育 gdgdT細(xì)胞細(xì)胞 n分布：黏膜、上皮、外周血分布：黏膜、上皮、外周血 n抗原識(shí)別受體多樣性較少，應(yīng)答較局限抗原識(shí)別受體多樣性

9、較少，應(yīng)答較局限 n以非以非MHCMHC的限制性方式識(shí)別完整的多肽抗原，的限制性方式識(shí)別完整的多肽抗原， 還可識(shí)別還可識(shí)別CD1CD1遞呈的非多肽抗原遞呈的非多肽抗原 n參與體表皮膚黏膜的免疫防御功能，為抗胞參與體表皮膚黏膜的免疫防御功能，為抗胞 內(nèi)菌和病毒感染的第一道防線內(nèi)菌和病毒感染的第一道防線 15高級(jí)教育 B-1 細(xì)胞細(xì)胞 (CD5+) n分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層 n抗原識(shí)別受體多樣性較少，主要抗原識(shí)別受體多樣性較少，主要 針對(duì)針對(duì)TI2TI2抗原抗原, ,產(chǎn)生產(chǎn)生IgMIgM n主要承擔(dān)腹腔、胸腔等體腔部位主要承擔(dān)腹腔、胸腔等體腔部位 的非特異性免疫防

10、御功能的非特異性免疫防御功能 16高級(jí)教育 n 分布：鄰近血管、分布：鄰近血管、 神經(jīng)、和腺體，易神經(jīng)、和腺體，易 遭遇入侵的病原體遭遇入侵的病原體 n 在在LPSLPS、C3aC3a、C5aC5a 作用下作用下釋放生物釋放生物 活性介質(zhì)活性介質(zhì)發(fā)揮趨發(fā)揮趨 化、激活補(bǔ)體和致化、激活補(bǔ)體和致 炎效應(yīng)炎效應(yīng) n注意：注意： 蜂毒、造影劑、萬(wàn)蜂毒、造影劑、萬(wàn) 古霉素等可使其脫古霉素等可使其脫 顆粒，引起類過(guò)敏顆粒，引起類過(guò)敏 反應(yīng)反應(yīng) 肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞 17高級(jí)教育 n表面標(biāo)志：表面標(biāo)志：NK1.1，TCR/CD3 n定居肝臟、骨髓定居肝臟、骨髓 n抗原識(shí)別譜較窄，主要針對(duì)抗原識(shí)別譜較窄，主要針對(duì)

11、CD1 1分子所分子所 遞呈的脂類和糖脂類抗原遞呈的脂類和糖脂類抗原 n殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制與殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制與CTLCTL類似類似 NK細(xì)胞細(xì)胞 18高級(jí)教育 第二節(jié)第二節(jié) 固有免疫的識(shí)別機(jī)制固有免疫的識(shí)別機(jī)制 （一）（一）固有免疫的識(shí)別機(jī)制固有免疫的識(shí)別機(jī)制 （二）固有免疫的（二）固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)應(yīng)答特點(diǎn) 19高級(jí)教育 固有免疫的識(shí)別方式固有免疫的識(shí)別方式- -模式識(shí)別模式識(shí)別 通過(guò)通過(guò)PRRPRR識(shí)別識(shí)別 PAMPPAMP或或DAMPDAMP 模式識(shí)別受體 （pattern recognition receptor，PRR） 病原相關(guān)分子模式 pathogen association mo

12、lecular pattern，PAMP） （一）（一）固有免疫的識(shí)別機(jī)制固有免疫的識(shí)別機(jī)制 損傷相關(guān)分子模式-DAMP 20高級(jí)教育 病原相關(guān)分子模式病原相關(guān)分子模式 pathogen association molecular pattern，PAMP PAMP：一類或一群特定的微生物病原體 （及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保 守的分子結(jié)構(gòu)，其可別非特異性免疫細(xì)胞所 識(shí)別。 1、通常為病原微生物所特有 2、為微生物生存和致病性所必需 3、宿主泛特異性識(shí)別的分子基礎(chǔ) PAMP的特征有：的特征有： 21高級(jí)教育 模式識(shí)別受體模式識(shí)別受體 （pattern recognition recep

13、tor，PRR） PRR是一類主要表達(dá)在天然免疫細(xì)胞表 面或體液中、非克隆性分布、可識(shí)別一種或 多種PAMP的識(shí)別分子。 PRR PRR的特征有：的特征有： 1、較少多樣性 2、非克隆性表達(dá) 3、介導(dǎo)快速的生物學(xué)反應(yīng) 22高級(jí)教育 PRR 膜型膜型 分泌型分泌型 Toll樣受體（樣受體（TLR） 甘露糖受體（甘露糖受體（MR） 清道夫受體（清道夫受體（SR） MBL C-反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白 脂多糖結(jié)合蛋白脂多糖結(jié)合蛋白 肽聚糖肽聚糖 磷壁酸磷壁酸 脂蛋白脂蛋白 酵母多糖酵母多糖 LPS 雙鏈雙鏈RNA 非甲基化非甲基化CpG 甘露糖殘基甘露糖殘基 HSP 磷脂酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸 PAMP/DA

14、MP 23高級(jí)教育 幾類重要的幾類重要的PRRPRR 3、Toll樣受體（TLR） 2、巨噬細(xì)胞表面的PRR 1、甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL） 激活補(bǔ)體或發(fā)揮調(diào)理作用 24高級(jí)教育 巨噬細(xì)胞表面的PRR 又稱為內(nèi)吞型PRR，包括： 1 .甘露糖受體 2. 清道夫受體（SR，scavenger receptor ） 識(shí)別：識(shí)別：乙酰化低密度脂蛋白及乙酰化低密度脂蛋白及LPS，磷壁酸等陰離子聚，磷壁酸等陰離子聚 合體，也可識(shí)別由細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到膜外的磷脂酰絲合體，也可識(shí)別由細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到膜外的磷脂酰絲 氨酸。氨酸。 功能：它們參與對(duì)病原體的識(shí)別和清除，同時(shí)也對(duì)喪功能：它們參與對(duì)病原體的識(shí)別和清除

15、，同時(shí)也對(duì)喪 失失唾液酸唾液酸的衰老紅細(xì)胞和凋亡細(xì)胞的清除的衰老紅細(xì)胞和凋亡細(xì)胞的清除 3.CD14 ：識(shí)別LPS/LBP復(fù)合物 25高級(jí)教育 Toll樣受體（TLR） n類型： n所致效應(yīng)為： 1.介導(dǎo)吞噬細(xì)胞黏附和調(diào)理 2.激活A(yù)PC，促進(jìn)其成熟，參與特異性免 疫應(yīng)答的啟動(dòng) 3.活化炎癥相關(guān)基因表達(dá)，與炎癥性相關(guān) 疾病有關(guān) 26高級(jí)教育 MD2MD2 肽聚糖、磷壁酸（G+） 細(xì)菌脂多糖 LPS（鉤端螺旋體） 分枝桿菌細(xì)胞壁組分 酵母多糖（酵母菌） LPS（G- -） 磷壁酸（G+） RSV F蛋白 dsDNA 鞭毛 蛋白 非甲基化 CpGDNA TLR6TLR6TLR2TLR2TLR1TL

16、R1CD14CD14TLR3TLR3TLR5TLR5TLR9TLR9 各種各種TLRTLR及其相應(yīng)配體及其相應(yīng)配體 TLR4TLR4 27高級(jí)教育 識(shí)別特點(diǎn) n非特異性或泛特異性非特異性或泛特異性 n模式識(shí)別模式識(shí)別 n識(shí)別受體分布廣泛識(shí)別受體分布廣泛 28高級(jí)教育 第二節(jié)第二節(jié) 固有免疫的識(shí)別機(jī)制固有免疫的識(shí)別機(jī)制 （一）（一）固有免疫的識(shí)別機(jī)制固有免疫的識(shí)別機(jī)制 （二）固有免疫的（二）固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)應(yīng)答特點(diǎn) 29高級(jí)教育 固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn) a.a.PRRPRR識(shí)別識(shí)別PAMPPAMP，具有非特異性與，具有非特異性與泛泛特異性特異性 b.b.無(wú)無(wú)cloneclone性擴(kuò)增性擴(kuò)增 c.c

17、.迅速產(chǎn)生效應(yīng)迅速產(chǎn)生效應(yīng) d.d.維持時(shí)間短、無(wú)免疫記憶維持時(shí)間短、無(wú)免疫記憶 30高級(jí)教育 31高級(jí)教育 固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相 瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段 早期固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段 適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段 04h 4 96h 96以后以后 屏障、補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞因子，菌少則愈屏障、補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞因子，菌少則愈 炎癥加強(qiáng)、發(fā)熱、急性期反應(yīng)、炎癥加強(qiáng)、發(fā)熱、急性期反應(yīng)、B1、 gdgdT、NKT M 、DC激活（提呈抗原、表達(dá)協(xié)同刺激激活（提呈抗原、表達(dá)協(xié)同刺激 分子）、遷入外周免疫器官分子）、遷入外周免疫器

18、官 32高級(jí)教育 非特異性免疫非特異性免疫 v出生時(shí)具有出生時(shí)具有 v在免疫的早期起作用在免疫的早期起作用 v非特異作用，抗原識(shí)別非特異作用，抗原識(shí)別 譜較廣；不經(jīng)克隆擴(kuò)增譜較廣；不經(jīng)克隆擴(kuò)增 和分化即可發(fā)揮作用和分化即可發(fā)揮作用 v不產(chǎn)生免疫記憶，作用不產(chǎn)生免疫記憶，作用 時(shí)間短時(shí)間短 v參與細(xì)胞：粘膜和上皮參與細(xì)胞：粘膜和上皮 細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、NKNK細(xì)細(xì) 胞、胞、 TT細(xì)胞、細(xì)胞、B-1BB-1B 細(xì)胞細(xì)胞 v后天獲得后天獲得 v感染后感染后4-54-5天后才生成天后才生成 效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞 v特異性作用，抗原識(shí)別特異性作用，抗原識(shí)別 專一；經(jīng)克隆擴(kuò)增和分專一；經(jīng)克隆擴(kuò)增

19、和分 化成為效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮化成為效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮 免疫效應(yīng)免疫效應(yīng) v有免疫記憶，作用時(shí)間有免疫記憶，作用時(shí)間 長(zhǎng)長(zhǎng) v參與細(xì)胞：參與細(xì)胞：TT細(xì)胞、細(xì)胞、 B-2B-2細(xì)胞細(xì)胞 特異性免疫特異性免疫 33高級(jí)教育 第三節(jié)第三節(jié) 天然免疫的生物學(xué)意義天然免疫的生物學(xué)意義 n抗感染抗感染第一第一道防線道防線 n抗腫瘤抗腫瘤 n參與維持機(jī)體自穩(wěn)參與維持機(jī)體自穩(wěn) n參與參與特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、效應(yīng)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、效應(yīng)和調(diào)節(jié) n參與免疫病理：參與免疫病理：腫瘤、移植排斥、炎性疾病腫瘤、移植排斥、炎性疾病 34高級(jí)教育 n提供提供T T細(xì)胞第一活化信號(hào)：細(xì)胞第一活化信號(hào)： n提供提供T T細(xì)胞第二活化信號(hào)：細(xì)胞第二活化信號(hào)： n誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)：誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)： 35高級(jí)教育 參與特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段參與特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段 如巨噬細(xì)胞、補(bǔ)體等如巨噬細(xì)胞、補(bǔ)體等 36高級(jí)教育 天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答強(qiáng)度天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答強(qiáng)度 * * 抗原被補(bǔ)體活化片段抗原被補(bǔ)體活化片段C3dC3d包被包被 同時(shí)與同時(shí)與BCRBCR和和CD21CD21（CR2) CR2) 結(jié)合結(jié)合 B B細(xì)