1、淺談糖尿病周?chē)窠?jīng)病變防治淺談糖尿病周?chē)窠?jīng)病變防治 流行病學(xué) 病因 發(fā)病機(jī)理 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變防治思考？ 遺傳因素遺傳因素 蛋白激酶蛋白激酶c c活化學(xué)說(shuō)活化學(xué)說(shuō) 多元醇通路的激活多元醇通路的激活 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 糖基化終產(chǎn)物（糖基化終產(chǎn)物（agesages） 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子 內(nèi)皮素內(nèi)皮素 糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制 糖尿病神經(jīng)性病變發(fā)病機(jī)制的最新研究糖尿病神經(jīng)性病變發(fā)病機(jī)制的最新研究 糖尿病神經(jīng)性病變的機(jī)制傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為主要有種途徑：多元醇通路的 激活、己糖胺通路活性增高、蛋白激酶（）的激活 、蛋白糖基 化終末產(chǎn)物（）形成增加 背景：2001年，

2、brownlee博士在自然雜志上發(fā)表了關(guān)于糖尿病并發(fā)癥的 統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō)的論文。并且在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)2004年的年會(huì)上正式提出 了這一學(xué)說(shuō)，引起了熱烈討論，成為2004年糖尿病研究領(lǐng)域最引人注目 的進(jìn)展。統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō)提出，上述各種致糖尿病并發(fā)癥的通路，可能系 由一共同機(jī)制所激發(fā)。其核心就是高糖引起線粒體中超氧陰離子過(guò)度生其核心就是高糖引起線粒體中超氧陰離子過(guò)度生 成，引起細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激成，引起細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，從而激活上述致使細(xì)胞損傷的四條通路。 過(guò)量的過(guò)氧化物抑制了催化糖分解的磷酸甘油醛脫氫酶（）， 使其他糖代謝途徑活性增加。此時(shí)細(xì)胞內(nèi)磷酸二羥丙酮（）轉(zhuǎn) 變?yōu)樵黾樱せ睿槐沁^(guò)多轉(zhuǎn)化為的前體

3、甲基乙二 醛；磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途徑。 氧化應(yīng)激反應(yīng)最值得注意的就是多元醇通路的異常激活氧化應(yīng)激反應(yīng)最值得注意的就是多元醇通路的異常激活 u正常情況下，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖僅有約正常情況下，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖僅有約5% 5% 進(jìn)入多元醇通路進(jìn)入多元醇通路 u糖尿病病理狀態(tài)下，該通路糖尿病病理狀態(tài)下，該通路異常激活異常激活，約，約30% 30% 的葡萄糖進(jìn)的葡萄糖進(jìn) 入此通路入此通路 u從最大限度上防止氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，除了降低血糖以外，從最大限度上防止氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，除了降低血糖以外， 就必須要抑制醛糖還原酶的活性就必須要抑制醛糖還原酶的活性。目前最新的藥物進(jìn)展也體。目前最新的藥物

4、進(jìn)展也體 現(xiàn)了這一思想現(xiàn)了這一思想 多元醇代謝通路多元醇代謝通路 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變防治思考？ 綜合治療 針對(duì)病機(jī)防治？ 防治時(shí)機(jī)？ dm 0 5101520 一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防 糖尿病 的預(yù)防 是降低 糖尿病 并發(fā)癥 的最好 途徑 沒(méi)有神經(jīng)病變癥狀沒(méi)有神經(jīng)病變癥狀 定期神經(jīng)功能 檢查 嚴(yán)格控制血糖、 血壓 血糖控制較差 或合并有大血 管病變的，早 期應(yīng)用阿司匹 林或其它改善 微循環(huán)藥物 二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防 有輕度神經(jīng)病變癥狀有輕度神經(jīng)病變癥狀 糖尿病神經(jīng)病變的治療糖尿病神經(jīng)病變的治療 針對(duì)發(fā)病機(jī)理 治療，如依帕依帕 司他司他、硫 辛酸.甲鈷胺 改善微循環(huán) 必要時(shí)針對(duì)癥 狀治療 多口服藥 物治療

5、有嚴(yán)重神經(jīng)病變癥狀有嚴(yán)重神經(jīng)病變癥狀 針對(duì)發(fā)病機(jī)理治療， 如依帕司他依帕司他、 硫辛酸、甲鈷胺 改善微循環(huán) 針對(duì)癥狀治療 癥狀嚴(yán)重時(shí)期 需要藥物靜脈 注射治療 25年年 防治時(shí)機(jī)？ 癥狀或體征多為對(duì)稱(chēng)性由遠(yuǎn)端向近端逐漸發(fā)展癥狀或體征多為對(duì)稱(chēng)性由遠(yuǎn)端向近端逐漸發(fā)展 更為典型的則表現(xiàn)為手套或襪套狀更為典型的則表現(xiàn)為手套或襪套狀 0期期 1期期 2期期 3期期 無(wú)糖尿病神經(jīng)病變無(wú)糖尿病神經(jīng)病變 ncv異常異常 無(wú)體征和癥狀無(wú)體征和癥狀 無(wú)癥狀性神經(jīng)病變無(wú)癥狀性神經(jīng)病變 殘疾性神經(jīng)病變殘疾性神經(jīng)病變 癥狀性神經(jīng)病變癥狀性神經(jīng)病變 致殘：潰瘍致殘：潰瘍; 變形變形; 非創(chuàng)傷性截肢非創(chuàng)傷性截肢 ncv及體

6、征和癥狀異常及體征和癥狀異常 50% 38% 8-12% 1-3% ncv異常異常 伴體征和癥狀異常伴體征和癥狀異常 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變分期糖尿病周?chē)窠?jīng)病變分期 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變分期糖尿病周?chē)窠?jīng)病變分期 糖尿病神經(jīng)性病變的分期也是病情的持續(xù)發(fā)展過(guò)程，目前的治療是從2期開(kāi) 始的，也就是在病人已經(jīng)出現(xiàn)了病變癥狀后才開(kāi)始治療的。 0期1期2期3期 傳統(tǒng)的治療是從二期開(kāi)始的 思考：從1期開(kāi)始治療是否可行？ 從從1期進(jìn)行防治是否有理論基礎(chǔ)？期進(jìn)行防治是否有理論基礎(chǔ)？ 疾病的防治首先要從基礎(chǔ)的病理學(xué)上去探討 研究認(rèn)為，糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生與下列因素有關(guān)。 （一）遺傳因素 （二）缺血及缺氧性因素 （三

7、）氧化應(yīng)激： （四）多元醇通路過(guò)度活躍 （五）晚期糖基化終末產(chǎn)物（age）-age受體-核因子（age- rage-nf-kb） （六）蛋白激酶c( pkc) 的激活: （七）必需脂肪酸代謝異常 （八）神經(jīng)生成營(yíng)養(yǎng)因子：包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（ngf）、igf- 1等。 一、遺傳因素 長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)2型糖尿病的遺傳問(wèn)題眾說(shuō)紛紜，比較一致的是 “節(jié)約”基因假說(shuō)。這個(gè)假說(shuō)認(rèn)為，導(dǎo)致我們患2型糖尿病 的遺傳基因可能正是曾經(jīng)在人類(lèi)進(jìn)化中，經(jīng)常受到饑荒威 脅時(shí)幫助人類(lèi)存活下來(lái)的“節(jié)約”基因。這種基因善于在 人獲得食物的時(shí)候，把食物的能量以脂肪形式儲(chǔ)存起來(lái)以 備荒年。這本來(lái)是人類(lèi)長(zhǎng)期在逆境中得以生存的救命基因 ，但

8、到了不愁溫飽的今天，“節(jié)約”基因由大功臣變成了 大問(wèn)題，它容易使人發(fā)胖，促發(fā)高血壓和血脂異常，也容 易使胰島素的分泌和作用出現(xiàn)問(wèn)題，這些都會(huì)使糖尿病發(fā) 生的危險(xiǎn)增加。尤其在生活模式發(fā)生劇變，遺傳基因的變 化趕不上生活水平的變化時(shí)，糖尿病有可能因?yàn)椤肮?jié)約” 基因的作用而暴發(fā)流行。 但就目前醫(yī)療及科技的發(fā)展程度看，遺傳只能作為判斷的 一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)治療的意義尚無(wú)法體現(xiàn) 二、缺血及缺氧性因素二、缺血及缺氧性因素 針對(duì)糖尿病缺血目前的藥品比較多樣化。中藥中的活血化瘀類(lèi)藥品。 西藥中改善周?chē)M織血供的有： 1、前列腺素e1（pgel）及其類(lèi)似物如前列地爾、西洛他唑等，能擴(kuò)張外周血管， 增加神經(jīng)內(nèi)膜血流，促

9、進(jìn)神經(jīng)組織增生，改善dn的自覺(jué)癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度； 2、前列環(huán)素（pgl2）衍生物如貝前列素鈉，具有抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，保護(hù) 血管內(nèi)皮，抑制血管平滑肌增殖等作用； 3、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（acei）及血管緊張素受體阻滯劑（arb）能夠通過(guò) 增加神經(jīng)血流量和神經(jīng)內(nèi)毛細(xì)血管密度，阻止a的產(chǎn)生和緩激肽的衰減，從而 改善神經(jīng)缺血缺氧，促進(jìn)血管舒張；a除了具有縮血管的功能外，還可以促進(jìn) 醛固酮的釋放，因此acei和arb抑制a 還可以產(chǎn)生額外收益； 4、腎上腺能受體阻滯劑如酚妥拉明等； 5、膽堿受體阻斷藥如山莨菪堿等； 6、醛固酮受體阻滯劑拮抗醛固酮損傷壓力反射、降低動(dòng)靜脈順應(yīng)性等負(fù)性作用；

10、7、抗血小板藥物，如雙嘧達(dá)莫、阿司匹林等； 8、其他，如胰激肽原酶腸溶片等。 針對(duì)缺血及缺氧因素的藥品更多的是從已經(jīng)發(fā)生的癥狀上入手，所以我們更多地把他 作為對(duì)癥治療的手段 三、神經(jīng)生成營(yíng)養(yǎng)因子：包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子 （ngf）、igf- 在患糖尿病時(shí)，ngf缺乏或減少，使逆向運(yùn)輸至神經(jīng)元的神經(jīng)生長(zhǎng)因子 減少，損傷對(duì)其敏感的神經(jīng)元。故近期有人認(rèn)為神經(jīng)的修復(fù)是一個(gè)耗能 過(guò)程，除缺血影響其修復(fù)外，神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏也是影響其修復(fù)的重要 因素。若給予補(bǔ)充神經(jīng)生長(zhǎng)因子則可促進(jìn)神經(jīng)再生，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度 。這些因子的合成、分泌和代謝障礙是糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病原因之一 。 但目前生長(zhǎng)因子的療效尚無(wú)法得到確認(rèn)。2

11、012年的美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志中 ，美國(guó)愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的apfel博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)多中心的協(xié)作研究小組研 究表明iii期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，重組人神經(jīng)生長(zhǎng)因子(rhngf)并不能減 輕糖尿病患者多發(fā)性神經(jīng)病變的癥狀。雖然這不表示生長(zhǎng)因子無(wú)效，但 就目前而言，生長(zhǎng)因子的療效無(wú)法得到確認(rèn) 四、氧化應(yīng)激： 多元醇通路過(guò)度活躍、晚期糖基化終末產(chǎn)物（age）-age 受體-核因子（age-rage-nf-kb、蛋白激酶c( pkc) 的激 活，都可以歸結(jié)為一點(diǎn)，就是氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生 針對(duì)病因?qū)W的藥物進(jìn)展也主要體現(xiàn)在抗氧化方面代表藥物是 ：-硫辛酸、依帕司他，其中一硫辛酸是已知天然抗氧化 劑中效果較強(qiáng)的一種維生素，

12、它能夠增加周?chē)窠?jīng)的血流量 ，改善血供；清除自由基，減少自由基對(duì)神經(jīng)損傷；減少山 梨醇，避免神經(jīng)纖維水腫、壞死，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)，從而改 善神經(jīng)細(xì)胞的功能 但是注射用的-硫辛酸并不便于病人長(zhǎng)期使用，口服用-硫 辛酸呈劑量依賴(lài)性惡心，并且需密切觀測(cè)血糖變化 四、氧化應(yīng)激： 醛糖還原酶抑制劑(aris)應(yīng)用于臨床研究已有20年的歷史。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示aris能有效地降低神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)山梨醇水平，恢 復(fù)na+一k+atp酶的活性和肌醇平衡，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度及 形態(tài)學(xué)異常。糖尿病患者持續(xù)高血糖致醛糖還原酶活性增高 ，從而引起神經(jīng)細(xì)胞腫脹變性，使神經(jīng)功能受到損害。研究 表明依帕司他對(duì)醛糖還原酶的活性具有較強(qiáng)的抑

13、制作用，可 改善神經(jīng)細(xì)胞的功能，減輕疼痛。 葡萄糖葡萄糖 醛糖還原酶醛糖還原酶 nadp+nadph gssggsh 谷胱甘肽還原酶谷胱甘肽還原酶 山梨醇脫氫酶山梨醇脫氫酶 果果 糖糖山梨醇山梨醇 nad+ nadh 體內(nèi)自由體內(nèi)自由 基基 多元醇通路亢進(jìn)的致病機(jī)制多元醇通路亢進(jìn)的致病機(jī)制 （氧化應(yīng)激水平增加）（氧化應(yīng)激水平增加） 依帕司他有效治療患者氧化應(yīng)激 葡萄糖 醛糖還原酶 nadp+nadp h gssggsh 抑 制 谷胱甘肽還原酶 依帕司他 山梨醇脫氫酶 果 糖山梨醇 nad+ nadh 體內(nèi)自由 基 ref : diabetologia(2004)47:541-548 目前可以有

14、效針對(duì)的病因目前可以有效針對(duì)的病因 1、遺傳因素、遺傳因素 2、缺血及缺氧因素、缺血及缺氧因素? 3、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 4、氧化應(yīng)激、氧化應(yīng)激 x x 醛糖還原酶抑制劑有著巨大的應(yīng)用價(jià)值醛糖還原酶抑制劑有著巨大的應(yīng)用價(jià)值 針對(duì)病因入手，才能從根本上解決患者的問(wèn)題。等到問(wèn)題出 現(xiàn)后再采取對(duì)癥治療的補(bǔ)救措施往往很難達(dá)到療效。所以說(shuō) 從病變的1期就采取預(yù)防手段，可以減少病人發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。 從1期開(kāi)始治療，就是從病因入手的治療。上面對(duì)于糖尿病 神經(jīng)性病變的發(fā)病機(jī)制的分析可以看出，采用抗氧化劑如依 帕司他是有著充分的理論依據(jù)的。那么依帕司他是否有著良 好的臨床療效呢？ 2007年天津醫(yī)科大學(xué)代謝

15、病醫(yī)院通過(guò)為期3個(gè)月的臨床觀察對(duì)依帕司他的 療效進(jìn)行評(píng)價(jià) 主觀癥狀：四肢麻木、疼痛等，按 0分為 無(wú)不適感覺(jué)，1o分為自覺(jué) 周?chē)窠?jīng)病變癥狀非常嚴(yán)重難以 忍受。由病人根據(jù)自我感受，逐項(xiàng) 記錄；神經(jīng)系統(tǒng)體征： 由兩名專(zhuān) 業(yè)醫(yī)師對(duì)腱反射減弱和感覺(jué)減退體 征作記錄，按 0分為正常，10分為 明顯異常，每次檢查后，根據(jù)兩位 檢查 者標(biāo)記的數(shù)值，取其平均值 為結(jié)果治療前、治療后2個(gè) 月、3 個(gè)月各記錄一次 臨床結(jié)果顯示通過(guò)為期3個(gè)月的治療， 并與彌可保怍對(duì) 照，證明依帕司他對(duì) 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變有較好的療效， 不 僅能明顯改善患者周?chē)窠?jīng)病變的 自覺(jué)癥狀及體征，并且 能夠使周?chē)?經(jīng)的傳導(dǎo)速度明顯提高，

16、療效與彌可 保相似。 對(duì)于依帕司他臨床試驗(yàn)的總結(jié) 1、上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院在依帕司他治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變有效性 和安全性的臨床研究中提示依帕司他對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變有較好 的療效，不僅能明顯改善患者周?chē)窠?jīng)病變的主覺(jué)癥狀（有效率52%） 及體征（有效率47%）， 并且能夠使周?chē)膫鲗?dǎo)速度明顯提高，療效 與甲鈷胺相似（有效率分別為54%，39%）。 2、首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院在糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的藥物治療現(xiàn)況中 認(rèn)為依帕司他還可改善dpn動(dòng)物模型神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)纖維的水腫 及神經(jīng)的形態(tài)學(xué)異常, 促進(jìn)神經(jīng)再生。依帕司他口服50mg, 每天3次, 對(duì) 減輕疼痛及改善神經(jīng)電生理指標(biāo)均有一定效果, 耐

17、受性好。 隨機(jī)、雙盲、平行、多中心臨床研究隨機(jī)、雙盲、平行、多中心臨床研究(n=218)(n=218) 改改 善善 率率 參加單位：上海瑞金醫(yī)院、參加單位：上海瑞金醫(yī)院、 天津醫(yī)科大學(xué)總院、天津代謝病醫(yī)院、上海長(zhǎng)征醫(yī)院天津醫(yī)科大學(xué)總院、天津代謝病醫(yī)院、上海長(zhǎng)征醫(yī)院 與甲鈷胺對(duì)比與甲鈷胺對(duì)比 周?chē)窠?jīng)病癥狀及體征改善率周?chē)窠?jīng)病癥狀及體征改善率 總結(jié) 綜合以上可見(jiàn)，1期就進(jìn)行治療是有著理論基礎(chǔ)和臨床效果 證實(shí)的。從1期就進(jìn)行治療可以降低發(fā)病的可能性，并且醛 糖還原酶抑制劑在國(guó)內(nèi)也得到了認(rèn)可。所以從病變的1期使 用醛糖還原酶抑制劑如依帕司他，是一個(gè)防治糖尿病神經(jīng)性 病變的思路，這里大家可以去嘗試一

18、下。 復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病周?chē)駨?fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病周?chē)?經(jīng)病變干預(yù)治療的臨床觀察經(jīng)病變干預(yù)治療的臨床觀察 主辦單位：邢臺(tái)市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌暨糖尿主辦單位：邢臺(tái)市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌暨糖尿 病學(xué)會(huì)病學(xué)會(huì) 協(xié)作單位：天津天士力制藥股份有限公協(xié)作單位：天津天士力制藥股份有限公 司司 研究目的研究目的 觀察復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變 治療效果 尋找糖尿病周?chē)窠?jīng)病變使用復(fù)方丹參滴 丸最佳時(shí)期。 觀察效果復(fù)方丹參滴丸與依帕司他聯(lián)合治 療 研究方法研究方法 .研究性質(zhì) 多中心、前瞻性、簡(jiǎn)單隨機(jī)分組，開(kāi) 放、平行及前后對(duì)照的觀察性研究； 研究對(duì)象 2型糖尿病患者并發(fā)糖尿病周?chē)窠?jīng) 病變； 研究時(shí)間 1）研究對(duì)象的觀察時(shí)間為24周； 2）從2012年7月29日開(kāi)始入組，入組時(shí)間延續(xù)時(shí) 間為24周，入組結(jié)束時(shí)間2012年12月29日； 3）研究結(jié)束時(shí)間2013年10月29日； 4）結(jié)果分析3個(gè)月，結(jié)果公布時(shí)間2013年11月。 分組設(shè)計(jì) dnpt組 2型糖尿病患者并發(fā)糖尿病周?chē)?