1、,乳腺癌的內分泌治療(實用課件),2020-12-24,2,主要內容,2020-12-24,3,激素受體陽性的定義,ER-雌激素；PR-孕激素 ER（）、PR（） ER（）、PR（） ER（）、PR（） 1、至少1的腫瘤細胞核被免疫組化測定為陽性時，ER和 PR被認為是陽性。 2、大規模研究表明，HR水平在腫瘤細胞低水平表達（1）即與臨床療效顯著相關。,2020-12-24,4,乳腺癌內分泌治療方式, 目的：降低或消除體內雌激素水平，抑制乳腺癌細胞的生長繁殖 原理：內分泌治療可以抑制激素依賴型細胞，使腫瘤消退 治療手段 手術治療 不可逆 放射去勢 不可逆 內分泌藥物治療 可逆的,2020-12

2、-24,5,內分泌治療依據：乳腺組織的生長依賴于雌激素，雌激素（雌二醇）與其受體結合后進入細胞，通過一系列過程激活雌激素敏感基因，促進腫瘤細胞生長。因此體內雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細胞增長的關鍵因素。,（肝、脂肪、肌肉）,（促腎上腺皮質激素）,雌二醇與雌激素受體結合， 發生反應，刺激腫瘤生長,黃體生成素釋放激素,2020-12-24,6,乳腺癌內分泌治療藥物的分類,根據其作用機制可分為以下幾類： 1.選擇性雌激素受體調變劑： 與雌激素競爭激素受體。 a.ER調節劑: 他莫昔芬（三苯氧胺）、托瑞米芬（法樂通）b.ER下調劑: 氟維司群 2.芳香化酶抑制劑抑制雄激素轉變雌激素，降低雌二醇水

3、平。 a.非甾體類：氨魯米特（第一代）； 來曲唑、阿那曲唑（第三代） b.甾體類：福美司坦（第二代）；依西美坦（第三代）,2020-12-24,7,乳腺癌內分泌治療藥物的分類, 3.黃體生成素釋放激素（LH-RH）類似物（卵巢去勢藥物）與LHRH競爭腺垂體的LHRH受體，減少促黃體素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，從而使體內雌激素水平降低。 藥物：醋酸戈舍瑞林（諾雷德）、醋酸亮丙瑞林（抑那通） 4. 孕激素：抑制下丘腦促性腺激素釋放素，從而抑制促卵泡素和促黃體激素分泌，同時還可誘導肝還原酶，加速體內雄激素降解，減少雌激素生成。 藥物：醋酸甲地孕酮分散片 5. 大劑量雌激素：乙炔基雌二醇 6

4、. 雄激素：氟甲睪酮,2020-12-24,8,選擇性雌激素受體調變劑,1.他莫昔芬（三苯氧胺）：作為內分泌治療的一線藥物，可用于絕經前或絕經后。 推薦劑量：10mg，po，bid 或 20mg，po，qd。 不良反應：最常見的為潮熱和陰道分泌物增加，還有惡心、嘔吐、靜脈血栓形成，偶有白細胞或血小板減少。其中嚴重不良反應是子宮內膜癌的發生。 建議：長期服用TAM的患者，治療期間注意避孕，每年至少進行1-2次的子宮彩超或內膜活檢。定期檢測子宮內膜-彩超：絕經婦女內膜厚8mm，建議行刮宮病理檢查。厚度58mm時，綜合臨床情況決定是否活檢。絕經前患者內膜厚度不是決定活檢的指征。,2020-12-24

5、,9,選擇性雌激素受體調變劑,2.托瑞米芬（法樂通）：是三苯氧胺的衍生物，療效略高于TAM，藥物不良反應與TAM相似，但較輕微，同時引起子宮內膜癌的機率很小。因托瑞米芬可引起高鈣血癥，故使用期間避免高鈣藥物及與噻嗪類利尿劑合用。 一線推薦劑量：60mg，po，qd ；二、三線治療劑量為200mg或240mg，qd。 3.氟維司群：用于抗雌激素輔助治療后復發，絕經后HR（+）的局部晚期或轉移性乳腺癌。對芳香化酶抑制劑和他莫昔芬耐藥的患者有效。推薦劑量：250mg，肌注，每月一次。 不良反應：一般可耐受，包括胃腸道癥狀、潮熱、骨骼肌肉疼痛及不常見的血栓栓塞。,2020-12-24,10,第三代芳香

6、化酶抑制劑（AI）, 非甾體類: 適用于絕經后激素受體陽性的乳腺癌。 來曲唑： 2.5mg，po，qd 阿那曲唑：1mg，po，qd 甾體類: 適用于絕經后激素受體陽性的乳腺癌。特別是他莫昔芬治療失敗后的患者 依西美坦：25mg，po，qd。 不良反應：常見的潮熱、惡心、嘔吐、陰道干燥、關節痛、肌痛等。乳腺癌骨相關事件：骨密度降低，骨質疏松、骨折。,2020-12-24,11,黃體生成素釋放激素（LH-RH）類似物, 適應證：絕經前或圍絕經期的患者，用于卵巢去勢，有效率與卵巢切除術相似。 1.醋酸戈舍瑞林（諾雷德）： sig：3.6mg，腹前壁皮下注射，每4周1次 2.醋酸亮丙瑞林（抑那通）：

7、 sig：3.75mg，腹前壁皮下注射，每4周1次 不良反應：潮熱、皮疹、多汗、性欲下降、骨密度下降等。 使用時間：根據SOFT和TEXT試驗等循證醫學依據，中危復發患者為2-3年；高危復發患者推薦5年。,2020-12-24,12,孕激素藥物, 適應證：絕經前后均可以使用，臨床上主要用于晚期和復發性乳腺癌的二、三線治療。同時能改善癌癥患者的食欲。 醋酸甲地孕酮分散片： 一般劑量：160mg，po，qd 高劑量：160mg，po，bid-qid 不良反應：體重增加（最常見）、水腫、陰道流血、乳房疼痛，偶見惡心、嘔吐，血栓栓塞（罕見）等。,2020-12-24,13,乳腺癌骨相關事件的預防, 芳

8、香化酶抑制劑和黃體生成素釋放激素類似物可導致骨密度下降或骨質疏松。常規推薦骨密度檢測，每6個月監測1次，進行骨密度評分（T-Score）。 評分：低于-2.5，為骨質疏松，就應該使用唑來膦酸注射液 4mg，靜滴，每6個月1次治療,治療前應進行牙科檢查。 評分：-2.5-1.0，為骨量減低，給予維生素D：400-800IU/d；補充鈣劑，絕經前1000-1200mg，絕經后1500mg/d，可考慮雙膦酸鹽治療。 評分：大于-1.0，為骨量正常，不推薦使用雙膦酸鹽。,2020-12-24,14,絕經的定義,絕經通常是生理性的月經永久終止，也可以是乳腺癌治療引起的卵巢合成雌激素功能的永久喪失。確定絕

9、經的合理標準包括以下中的任意一條： （1） 雙側卵巢切除術后 （2） 年齡60歲 （3） 年齡60歲，且沒有化療和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制劑治療的情況下停經一年以上，同時卵泡刺激素及雌二醇水平處于絕經后的范圍。 （4）如果服用他莫昔芬或托瑞米芬，年齡60歲，則FSH及血漿雌二醇水平處于絕經后的范圍 正在接受LHRH激動劑或拮抗劑治療的婦女無法判斷是否絕經。輔助化療前沒有絕經的婦女，停經不能作為判斷絕經的依據，因為患者在化療后雖然會停止排卵或無月經。但卵巢功能仍可能正常或有恢復可能。 對于化療引起停經的婦女，如果考慮采用芳香化酶抑制劑作為內分泌治的一部分，需要用卵巢切除或連續多次監測

10、FSH和/或雌二醇水平來確認患者處于絕經后狀態。,2020-12-24,15,激素受體陽性乳腺癌術前內分泌治療,絕經前患者不推薦術前內分泌治療，因為目前的相關研究結果尚有限。 適宜人群：存在化療禁忌癥的高齡、激素受體陽性（如ER50陽性），可考慮先行術前內分泌治療。 藥物使用：推薦第三代芳香化酶抑制劑藥物（AI）：阿那曲唑，來曲唑，依西美坦。 使用療程：2個月評估1次療效，有效且耐受好者，推薦治療至6個月（常規4-6個月）。完成術前內分泌治療后，接受手術，術后繼續進行內分泌輔助治療。,2020-12-24,16,激素受體陽性乳腺癌輔助內分泌治療, 建議： 1.對ER檢測為19陽性的患者，不建議

11、放棄輔助化療，在完成輔助化療后可考慮輔助內分泌治療。但對于絕經前患者，ER檢測為19陽性不建議采用卵巢功能抑制聯合口服內分泌藥物的方案。 2. 輔助內分泌治療不建議與輔助化療同時使用。 3.需準確判斷月經狀態，以便正確選擇輔助內分泌藥物 相關研究結論： 1.ATAC研究隨訪10年結果示：絕經后5年AI治療較TAM治療能明顯改善無病生存期，降低復發風險。 因此AI作為絕經后早期乳腺癌輔助治療的標準方案。,2020-12-24,17,激素受體陽性乳腺癌輔助內分泌治療, 相關研究結論： 2.MA17研究、DATA研究、ABCSG6a研究證明了對初始輔助內分泌治療選擇為TAM患者（初始治療時為絕經前，

12、治療過程中確認為絕經后狀態的患者，或絕經后初始選擇了TAM的患者），在治療期換用AI治療25年，是具有可行性和有效性，輔助治療總時間至少5年。 3.BIGI-98研究結果示：絕經后輔助治療5年內，TAM與AI的換藥方案較單純5年AI治療在療效上無明顯差異。換藥方案更適宜那些無法耐受原方案的患者。 4.MA17R研究結果顯示：對于使用35年TAM后，使用5年AI后的患者，如繼續5年AI，即AI治療時間達10年，較安慰劑組進一步降低了復發風險。 5.絕經后低危患者初始輔助內分泌治療使用AI已滿5年就可以停藥。 低危需滿足以下條件：腋窩淋巴結陰性；術后pT2cm；G1；無瘤周脈管腫瘤侵犯；ER和（或

13、PR）表達；HER-2（-）；年齡35歲。,2020-12-24,18,激素受體陽性乳腺癌輔助內分泌治療, （針對絕經前患者）相關研究結論： 6. SOFT研究示：對于淋巴結13個陽性、G23級，T2cm的患者則可選擇卵巢功能抑制（OFS）聯合TAM治療。而對于淋巴結陰性、G1、T2cm的患者，建議術后輔助內分泌治療基本策略選擇TAM5年治療。 7.TEXT和SOFT聯合分析：對比了患者術后輔助內分泌治療均使用OFS的基礎上聯合TAM5年和AI5年治療的療效。其中結論：年齡35歲，4個淋巴結陽性，G3級的患者更能獲益于OFS聯合AI治療。 8.NSABP B-14研究中對于雌激素受體陽性、淋巴

14、結陰性者，術后接受5年TAM治療組（570例）較10年TAM治療組（583例）并未在生存期方面有優勢。但ATLAS、aTTom兩項大型隨機對照研究表明，符合以下條件，完成5年TAM后仍未絕經者，可延長TAM治療至10年，能降低乳腺癌復發率。 （1）淋巴結陽性；（2）G3；（3）其他需要進行輔助化療的因素。,2020-12-24,19,HR陽性的乳腺癌輔助內分泌治療路徑圖,2020-12-24,20,復發或轉移性乳腺癌的內分泌治療,晚期乳腺癌首選內分泌治療的適應癥：（需同時滿足以下條件） 1.初始治療或復發轉移后病理證實為激素受體陽性；盡量于治療前對復發或轉移部位進行活檢，評估ER、PR、Her-2狀態。 2.腫瘤緩慢進展。 3.無內臟危象患者(對于僅有骨或軟組織轉移或無癥狀內臟轉移乳腺癌患者可優先內分泌治療)。 內分泌藥物選擇原則： 1.晚期二線用藥，盡量不重復使用輔助治療或復發/轉移內分泌治療用過的藥物。 2.TAM治療失敗的絕經后患者首選芳香化酶抑制劑（可聯合CDK4/6抑制劑）。 3.芳香化酶抑制劑治療失敗者可選用孕激素或氟維司群。 （可聯合CDK