1、靜脈血栓防治（VTE)的診治從指南到實踐-ACCP9 解讀,深靜脈血栓形成肺栓塞（需要整體理解概念,靜脈血栓栓塞癥 (Venous thromboembolism, VTE) 深靜脈血栓形成 (Deep venous thrombosis, DVT) 肺血栓栓塞癥 (Pulmonary thromboembolism, PTE) VTE=DVT+PTE DVT與PTE：同一疾病在不同階段、不同部位的表現,VTE：深靜脈血栓形成 (DVT)和肺栓塞 (PTE,血塊在靜脈內破裂及脫離，經血液流經心臟再進入肺部的血管中，會導致肺栓塞。假如因而導致肺部大部分面積阻塞，便有致命之虞,肺栓塞,遷移,栓子,

2、血栓,Girard et al., Chest 1999,VTE值得重視的問題,VTE是臨床多發病，國內“高發而少見” DVT脫落是肺栓塞(PTE)的主要原因 PTE導致嚴重呼吸、循環障礙 嚴重時，病死率可達25%-30,致死性PE,DVT,所有致死性PE病例在死亡 前得到診斷的不足一半,約80% DVT病例無臨床表現,VTE 經常得不到及時診斷,1.Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine 1982;73:822-826. 2. Lethen H, et al. American Journal of Cardiology 1997;

3、80:1066-1069. 3. Sandler DA, et al. J. Royal Soc. Med. 1989; 82:203-205,DVT所帶來的嚴重后果,肺栓塞 肺動脈高壓 靜脈瓣的不可逆損傷 靜脈反流 血栓后綜合征（PTS） VTE復發,遠期并發癥,深靜脈血栓形成后綜合征（PTS,色素沉著+靜脈潰瘍,VTE的危害,VTE流行病學,世界上最常見心血管疾病第三位，僅次于缺血性心臟病和腦卒中1 在美國，導致約 300,000 例死亡 2 根據一項歐盟6國有關VTE 發生情況的研究顯示，每年癥狀性VTE 發生總數估計超過100 萬3,Hawkins D, Pharmacotherapy

4、 2004;24:179S. Wakefield T et al. Art Thromb Vasc Biol. 2008:28:387-391. Cohen AT, et al. Thromb Haemost. 2007;98:756764,事件數(萬人,歐盟,VTE：靜脈血栓栓塞癥,VTE是人類健康的嚴重威脅,Roger VL, et al. Circulation. 2011;123(4):e18-e209. Cohen AT,et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764. Naess IA, et al. J Thromb Haemost . 2007;5

5、(4):692-699. Oger E.Thromb Haemost 2000;83:657-60. Prandoni P, et al. Ann Intern Med 1996;125:1-7,VTE：靜脈血栓栓塞癥,在西方國家，每16秒就有1個人發生VTE 每37秒就有1人因VTE死亡， 每年死亡人數超過843,000 PE是猝死的主要原因之一，約占院內死亡的10,VTE在一般人群的年發病率約為1-2/1000人，經治療后的首年復發風險約為5-10,國內流行病學數據：DVT高危人群發病率與歐美相當,孫葵葵, 等. 中華醫學雜志 2004;84:637-641. 李小鷹, 等. 中華醫學雜志

6、 2009;89(2):137-138. 余楠生, 等. 中國骨科 2005;1:44-48,VTE發病率逐年上升,回顧性研究，納入2002年1月-2006年12月間美國MarketScan商業和醫療保險數據中的1270萬例患者，包括200,007例VTE患者，評估美國VTE的流行狀況及趨勢,Deitelzweig SB, et al. Am J Hematol. 2011;86(2):217-20,VTE發生率(每100000人,VTE的發病率與年齡密切相關,男性,女性,年齡(歲,每10萬人發病率,White RH. Circulation 2003; 107(23 Suppl 1): I-

7、4I-8,VTE的發病率隨年齡變化呈指數增長，在年齡80歲的患者中VTE發病率高達500/10萬,VTE患者死亡風險增高,歐洲每年VTE死亡患者數量巨大1,歐洲VTE死亡人數(萬,在美國，術后VTE患者死亡率較非VTE患者增加6.6%2,1. Cohen AT, et al, Thromb Haemost 2007; 98:756764. 2. Zhan C,et al. JAMA 2003; 290:18681874,血流淤滯,高凝狀態,血管壁損傷,Rudolf Virchow (1821-1902,血栓形成： Virchows 三要素,靜脈血栓形成發病機制,DVT常見原因,與 VIRCHO

8、W 三角有關的臨床因素,臥床,產后,妊娠期 肥胖,手術后,靜脈瘀血,高凝狀態,感染,創傷、燒傷,癌癥,腎病綜合癥,口服避孕藥,妊娠期,手術后階段,血液成分異常,遺傳性凝血蛋白質缺陷,靜脈曲張,敗血癥,下肢手術,燒傷,創傷,血管壁,血栓形成后,糖尿病 血液疾病,VTE的預防至關重要,VTE是醫院內非預期死亡的重要原因之一（10%）； VTE是圍手術期死亡的重要原因之一； 經過預防可顯著降低由于VTE所導致的死亡事件,VTE的一級預防,VTE危險因素，如TKR/THR,VTEp：未病而防 有危險因素的人群，給予一定預防措施，防止VTE的發生,預防 措施,防止VTE發生,血栓形成,VTE的治療及二級

9、預防,DVTx：已病而治 已發生DVT的患者，治療DVT并預防其再次發作（二級預防,DVT發生,危險因素持續存在,治療 措施并預防復發,VTE一級預防措施,物理預防 藥物預防,物理預防方法,物理方法包括三種 逐級加壓彈力襪 (GCS) 間歇充氣加壓裝置 (IPC) 足底靜脈泵 (VFPs,GCS,IPC,VFPs,間歇充氣加壓裝置,梯度壓力彈力襪,警惕VTE的早期表現,下肢不對稱性腫脹 不明原因呼吸困難、低氧，患者能平臥 不明原因胸痛、咯血 不明原因低血壓/休克或心臟驟停 不明原因心悸、心動過速 不明原因暈厥 上述表現與原基礎心、肺等疾病不相稱 上述表現發生在術后長時間制動后下地活動后發生,診

10、斷DVT的常見輔助檢查,DVT不能僅根據臨床表現做出明確診斷，還需要輔助檢查證實,D 二聚體：敏感性高，有效的排除工具 彩超：敏感性、準確性均較高 螺旋CT靜脈成像：準確性高，可同時檢查其他部位 磁共振靜脈成像：主干靜脈顯示準確，小腿靜脈血栓顯影欠佳 靜脈造影術：準確率高,2012中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2版,臨床DVT可疑,低危病人,高危病人,D-二聚體檢測,靜脈超聲檢查,排除DVT,靜脈超聲檢查,診斷DVT,排除DVT,診斷DVT,D-二聚體檢測,排除DVT,靜脈造影,排除DVT,診斷DVT,DVT治療的手段,抗凝：DVT的標準治療方案 手術取栓 導管溶栓 下腔靜脈濾器,20

11、12年美國胸科醫師學院(ACCP) Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition) Chest 2012;133:454-545 2008年歐洲心臟協會（ESC） Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism European Heart Journal 2008; 29: 22

12、762315 2010英國皇家醫學會 NICE guidance on reducing the risk of venous thromboembolism in patients admitted to hospital J R Soc Med, June1,2010; 103(6): 210 - 212,國際上有影響力的指南,美國胸科醫師學會抗栓指南第9版(ACCP9,2012,Chest美國胸科醫師學會官方刊物 2012年2月頒布 刊登在 Chest2月supplement,指南推薦：抗凝是DVT的基本治療,Kearon C, et al. Chest. 2012;141;e419S-

13、e494S,抗凝是DVT的基本治療,2012中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2版,抗凝是VTE治療的基石,1.血管內皮細胞本身具有強大的抗血栓形成的能力，當血栓事件一旦發生，會促發凝血瀑布； 2.及早充分的抗凝可以使機體在短時間內恢復凝血、抗凝、纖溶之間的平衡，防止血栓的蔓延； 3.體外實驗證實，抗凝藥物具有溶解微血栓的作用，可以促進側支循環的建立,抗凝治療的目的,早期及時的抗凝治療 防止肺栓塞的發生 防止血栓擴展到大靜脈 后續持續的抗凝治療 防止復發 預防慢性并發癥,2012年ACCP抗栓治療和預防指南的特點,變化: 從血栓領域專家到“循證醫學專家” 觀點: 較少“確證”內容，故循證級

14、別有所下降 更多內容是循證證據，較少臨床經驗指導,ACCP9 抗栓指南：循證級別,1: 推薦 (強烈): 明確的獲益超過風險和負擔 2: 建議(弱推薦): 獲益和風險、負擔接近平衡 A: 高質量證據 B. 中等質量證據 C: 較低質量證據,IA級推薦明顯減少,1A,2004 2008 2012,123 182 29,Hirsh J, Guyatt G, Lewis SZ. Chest. 2008 Jun;133(6):1293-5. Guyatt GH. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):48S-52S,ACCP9-對手術患者進行Caprini VTE風險評分,Mich

15、ael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S,ACCP9根據Caprini評分對普外科*、整形外科患者進行VTE風險分層,Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S,普外科手術包括胃腸道手術、泌尿外科手術、血管手術、乳腺和甲狀腺手術,ACCP9 外科患者VTE預防策略,Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S. *William H, et al. Chest 2008; 133; 381S-453S,普外科，婦

16、產科大手術預防時程*： 推薦應用血栓預防措施直至出院 如存在血栓高危因素，包括是腫瘤和/或有VTE病史推薦可在出院后繼續用藥，推薦出院后繼續使用低分子肝素直至術后28天,ACCP 9 指南明確指出低分子肝素為骨科大手術后VTE優選預防藥物,2B級建議： 低分子肝素優于以下藥物： 磺達肝癸鈉 低劑量普通肝素,對行HFS術的患者（無論是否聯用IPCD,2C級建議： 低分子肝素優于以下藥物： 調整劑量的維生素K拮抗劑 阿司匹林,對行THA或TKA術的患者（無論是否聯用IPCD,2B級建議： 低分子肝素優于以下藥物： 磺達肝癸鈉 達比加群 阿哌沙班 利伐沙班 低劑量普通肝素,2C級建議： 低分子肝素優

17、于以下藥物： 調整劑量的維生素K拮抗劑 阿司匹林,Chest 2012; 141: e278S-e325S,增加出血風險,ACCP 9 指南也明確指出VTE預防未首推其他藥物的原因,2. 效能減低,3. 缺乏長期安全性數據,小劑量普通肝素、阿司匹林和單用IPCD,利伐沙班、VKA,阿哌沙班、達比加群和利伐沙班,Chest 2012; 141: e278S-e325S,非骨科手術VTE 預防,無1A級推薦,非骨科手術患者危險分層,級別 癥狀性 VTE (%) Other Patients 極低 0.1-0.5 門診患者, 當日出院 低危 0.4-0.7 脊柱(非腫瘤) 中危 1.0-1.5 婦科

18、(非腫瘤), 心外科, 大多數胸外, 脊柱腫瘤 高危 2.7 減肥, 婦科腫瘤切除術, 顱骨切開術, 腦外傷, 脊髓損傷 重大創傷,普外、胸外、血管外科手術VTE預防,1. 極低風險: 機械預防和盡早期下床活動 (2C) 2. 低風險: IPC (2C) 3. 中度風險: 低出血風險: 低分子肝素, LDUH, 或采用 IPC; 高出血風險, IPC (2C) 4. 高度風險: 低分子肝素 or LDUH (1B), 伍用IPC (2C) 5. 高度風險腫瘤患者: 低分子肝素 or LDUH, 伍用 IPC, 出院后延長4周 (1B,不建議下肢超聲篩查(2C) 不建議常規預防IVC 濾器 (2

19、C) 心外科手術 術后恢復期短: IPC (2C) 術后恢復期長: IPC 聯合低分子肝素 或者LDUH (2C,普外、胸外、血管外科手術VTE預防,胸外科手術VTE預防,中度風險: 低分子肝素, LDUH, or IPC(2C) 高度風險: 低分子肝素 or LDUH (1B)聯合 IPC (2C) 高出血風險: IPC, 當出血風險減低加用低 分子肝素 或 LDUH (2C,開顱術和脊柱手術VTE預防,IPC 首選(2C); 極高風險患者, 一旦出血風險減低，加用低分子肝素 或 LDUH (2C) 重大創傷, 包括 CNS 外傷 低分子肝素 或LDUH 聯合 IPC (2C) 不推薦常規應

20、用IVC 或超聲篩查,臨床治療方案：確定患者臨床分類,1. 低度風險 2. 中度風險 3. 高度風險 (短期或者長期) 4. 目前是否存在抗凝藥物絕對或相對禁忌,臨床方案：根據不同危險分層進行治療,1.低度風險 IPC，LMWH 、LDUH 或安全的低劑量新型口服抗凝藥物 2. 中度風險 低分子肝素 or 安全劑量的新型抗凝口服藥物 3. 高度風險(短期或者長期) 低分子肝素或安全劑量新型口服抗凝藥，住院期間加用 IPC 如果持續高危，院外繼續應用 4. 抗凝藥物絕對或相對禁忌 應用IPC; 如較高風險應用可回收 IVC 濾器，后期回收; 如抗凝禁忌緩解,出血風險降低加用抗凝藥物,ACCP9

21、-常用抗凝劑推薦,抗凝治療是DVT治療的關鍵 采用抗凝劑進行DVT治療的目的是防止血栓蔓延和預防血栓再形成 急性DVT患者應在明確診斷后立即進行抗凝治療 對于臨床高度懷疑DVT的患者或是診斷性檢查無法立即進行的情況，應在檢測前盡早開始治療,Clive Kearon, et al.Chest 2012;141;e419S-e494S,ACCP9-急性DVT非口服藥物治療的選擇,對于急性DVT患者，推薦初始應用 非口服抗凝治療（1B）。 LMWH 磺達肝癸鈉 靜脈注射 UFH或皮下注射 UFH,藥物選擇的比較,對于急性DVT患者，建議: LMWH優于靜脈注射 UFH（2C） LMWH也優于皮下注射

22、 UFH（2B,ACCP9 對于懷疑急性DVT患者非口服藥物的選擇,1.對于臨床高度懷疑急性DVT的患者，在等待診斷檢查結果的過程中，建議給予非口服抗凝治療作為初始治療（2C）； 2.對于臨床中度懷疑急性DVT的患者，如果診斷檢查結果預計在4小時后才能得知，建議給予非口服抗凝治療（2C）； 3.對于臨床低度懷疑急性DVT的患者，如果診斷檢查結果能在24小時內得知，建議在等待結果的過程中暫時不給予非口服抗凝治療（2C,非口服抗凝藥物的應用時間,對于急性DVT，推薦早期開始VKA治療（與非口服治療同一天開始）優于推遲開始VKA治療，且非口服抗凝治療連續給予至少5天直至INR維持至少24小時在2.0

23、-3.0之間（1B,53,疾病分期,慢性期,常規抗凝治療的類型和強度,UFH, LMWH, 磺達肝素,推薦長期治療 而不是起始治療約1周后停藥,ACCP9：疾病分期及相應治療,過渡期,起始治療, 非腸道途徑抗凝治療用藥,至少3 個月,VKA INR 2.03.0,維持治療早期/ 二級預防,急性期,Clive Kearon, et al.Chest 2012;141;e419S-e494S,VKA INR 2.03.0,整個治療過程中 VKA INR 2.03.0，而不是更低(INR2.0)或更高(INR 3.0-5.0,DVT標準抗凝治療方案,治療時長應對患者進行獲益-風險評估決定,VKA或其

24、它藥物,長期,腸外抗凝,初期,0-7天,7天-3個月,3個月以上,延長期,抗凝治療分期,肝素，低分子肝素（LMWH），磺達肝素； #包括LMWH，達比加群，利伐沙班,Chest 2012;141;e419S-e494S,VKA：維生素K拮抗劑,急性DVT治療-為何需要肝素類+VKA聯合用藥,肝素類藥物：起效快，對急性患者提供及時治療，但需要注射，長期使用不方便； 華法林：口服方便，但起效慢； 需待華法林起效后停用肝素類注射用抗凝劑,ACCP9 急性VTE的初始治療推薦,Kearon C et al. Chest 2012;141:419S494S,i.v. 靜脈注射；s.c. 皮下注射,ACC

25、P9指南推薦：需要長期抗凝治療、以防血栓復發的情況,Kearon C, et al. Chest 2012;141;e419S-e494S,ACCP9-急性DVT患者治療時程的推薦,對于外科手術誘發的DVT患者，建議為期3個月的抗凝治療優于療程更短（1B），優于更長時間限期治療(6或12個月)(1B)，優于延期治療（1B),不論是否存在出血風險,Kearon C, et al. Chest 2012;141;e419S-e494S,ACCP9-急性DVT患者治療時程的推薦,對于非手術性、暫時性因素誘發DVT的患者，建議為期3個月的抗凝治療優于療程更短（1B）； 如果存在低或中等程度的出血風險，

26、建議為期3個月的抗凝治療優于延期治療（2B,Kearon C, et al. Chest 2012;141;e419S-e494S,ACCP9-急性DVT患者治療時程的推薦,對于無明顯誘因的DVT患者，推薦抗凝治療3個月優于更短療程（1B）； 在3個月的抗凝治療后，出現無明顯誘因 DVT的患者應接受延期治療的風險效益評估,Kearon C, et al. Chest 2012;141;e419S-e494S,ACCP9-對于急性DVT患者治療時程的推薦,對于無誘因的下肢近端DVT為首發VTE，且出血風險為低或中度的患者，建議延長抗凝治療優于僅3個月的抗凝治療（2B級）。 對于無誘因的下肢近端D

27、VT為首發VTE，且出血風險為高度的患者，推薦3個月的抗凝治療，優于不延長抗凝治療（1B級,Kearon C, et al. Chest 2012;141;e419S-e494S,ACCP9-對于急性DVT患者治療時程的推薦,對于無明顯誘因PE為VTE首發表現，且存在低或中等程度出血風險的患者，建議延（長）期抗凝治療優于為期3個月的抗凝治療（2B級）。 對于無明顯誘因PE為VTE首發表現，且存在高度出血風險的患者，建議抗凝治療3個月優于延期治療（1B級,Kearon C, et al. Chest 2012;141;e419S-e494S,對于伴有活動性癌癥的DVT患者， 如果出血風險為低度或

28、中度，推薦長期抗凝治療優于為期3個月的抗凝治療（1B），如果出血風險為高度，我們建議延期抗凝治療（2B） 說明：所有接受延長抗凝治療的患者，在繼續治療的期間都應該定期（如，每年）進行評估,ACCP9-對于急性DVT患者治療時程的推薦,Kearon C, et al. Chest 2012;141;e419S-e494S,ACCP9:急性DVT時導管溶栓,對于急性下肢近端DVT，建議單純抗凝治療，優于導管溶栓（CDT)治療。 (Grade 2C,備注：有可能從CDT治療獲益的患者，以及更在意預防血栓后綜合征， 而不在意治療操作、費用、出血風險的患者，有可能選擇CDT優于抗凝治療,Kearon C

29、, et al. Chest 2012;141;e419S-e494S,ACCP8 抗栓和溶栓治療的循證指南（2008年6月,對于出血風險小的大面積急性近端血栓(例如：癥狀持續1年)患者推薦CDT治療，可以減輕急性期癥狀和血栓后綜合癥的發生率(Grade 2B) 成功的CDT治療后，推薦使用與未行CDT的患者相同強度和療程的抗凝治療(Grade 1C) 成功的CDT治療后，對于部分患者可以進行球囊擴張或支架治療來糾正潛在的靜脈損傷(Grade 2C,急性DVT的導管溶栓(CDT,ACCP9:急性DVT時的靜脈取栓術,對于急性下肢近端DVT，建議單純抗凝治療，優于靜脈取栓術。 (Grade 2C

30、,Kearon C, et al. Chest 2012;141;e419S-e494S,ACCP9:急性DVT時的濾器使用,下腔靜脈濾器：IVC,不推薦在抗凝治療的基礎上常規使用下腔靜脈濾器 (Grade 1B) 有出血的風險導致不能使用抗凝時，推薦植入下腔靜脈濾器 (Grade 1B) 在不能使用抗凝治療的急性DVT患者中，可采取植入下腔靜脈濾器，如出血風險下降，推薦隨后使用常規療程的抗凝治療 (Grade 2B,Kearon C, et al. Chest 2012;141;e419S-e494S,ACCP8 抗栓和溶栓治療的循證指南 2008年6月,急性 DVT時的濾器使用,下腔靜脈濾器：IVC,不推薦在抗凝治療的基礎上常規使用下腔靜脈濾器 (Grade 1A) 有出血的風險導致不能使用抗凝時，可植入下腔靜脈濾器