1、T淋巴細胞亞群及其臨床意義,江普前 臨床醫學部,1,T細胞亞群的分類,2,分類方法（一,T,T,TCR 二聚體的構成不同,3,T細胞依據其體內分布可分為兩個亞群： 分布于淋巴組織的亞群，其TCR 具有高度多態性；分布于黏膜上皮內的亞群，其TCR 多樣性非常有限,T細胞,分布特點,JM Wands gd T cell contacts with cells of the innate system,4,組成性表達TCR -CD3 復合物和CD2 分子； 位于黏膜上皮的-T 細胞占局部T 細胞總數的50%，表型多為CD8 單陽性； 外周血中-T 細胞僅占成熟T 細胞的2%7%，表型為CD4 和CD

2、8 雙陰性,T細胞,表型特點,5,-TCR 識別的抗原種類： 1、分枝桿菌等胞內菌的熱休克蛋白(heat shock protein, HSP) 2、CD1 提呈的非多肽抗原(如分枝桿菌的脂類抗原) 3、某些磷酸化抗原(如細菌裂解產物)、皰疹病毒和牛痘病毒等糖蛋白、MHC Ib 抗原、變性的核苷酸和磷脂類分子等,T細胞,識別抗原,6,1、參與早期抗感染免疫； 2、對腫瘤細胞具有一定殺傷作用，也可能參與清除壞死細胞； 3、活化的 -T細胞可分泌多種細胞因子(如IL-2、-4、-5、-6、-10、-17，IFN-g，GM-CSF 和TNF-a等) ，從而參與免疫調節,T細胞,功能,7,1、根據CD

3、4 和CD8 分子表達，可將成熟T 細胞分為CD4+CD8- 或CD4-CD8+ 細胞； 2、根據CD4+細胞所表達CD45分子異構體，可分為CD45RA+和CD45RO+T細胞，兩者分別是初始T 細胞(naive T cell, Tn)和記憶性T 細胞(memory T cell, Tm)的重要表型,分類方法（二,T細胞表面CD分子表達不同,8,9,初始T細胞(Tn)、效應性T細胞(Te)、輔助性T 細胞(Th)、記憶性T 細胞(Tm)、調節性T 細胞(Treg)、細胞毒性T 細胞(Tc )等,分類方法（三,T細胞功能特點分類不同,10,CD4+T,11,細胞表面相對選擇性表達趨化因子受體C

4、XCR3 和CCR5,CD4+T,Th1,IL-12R,IFN-、IL-27,IL-12,STAT4,T-bet,IFN,P-CD4,12,Th1 細胞分化過程中其IL-18Ra表達上調，IL-18 并不直接參與Th1細胞分化，但可協同IL-12 誘導IFN-g 產生,STAT4,T-bet,Ifng基因,IFN,IFN-受體,1,HLX、RUNX3表達,抑制IL-4基因表達,抑制TH2細胞分化,2,3,拮抗GATA3對TH1的抑制,CD4+T,Th1,13,產生IL-2，對記憶性CD4+T 細胞形成發揮重要作用,CD4+T,Th1,分枝桿菌,巨噬細胞,14,STAT6,GATA3,IL-4,

5、P-CD4,IL-4R,CD4+T,Th2,所產生的特征性細胞因子主要是IL-4、IL-13，細胞表面相對選擇性表達趨化因子受體CCR3、CCR4、CCR8和CRTh2,15,STAT6,GATA3,誘導MAF表達,IL-4513表達,IL-4-R,1,抑制IFN-基因表達,抑制TH1細胞分化,2,Th2 最重要的表面標志為IL-33R，作用類似于Th1的IL-18R,CD4+T,Th2,16,Th2 細胞的生物學功能為： 1、在抵御胞外持續存在的蠕蟲、線蟲等感染中發揮重要作用； 2、是肺黏膜免疫系統的重要組分； 3、Th2功能異常參與哮喘等I型超敏反應發生,CD4+T,Th2,17,18,1

6、9,傳統認為自身免疫性腦脊髓炎(EAE)，以及對膠原誘導的關節炎(CIA)是由TH1細胞介導的，但是經過清除或者拮抗IL-12IFN-并不能預防或者減輕疾病的進程。而清除IL-23則能改善病情。 IL-23 IL-17+T比例,TH17,Th17的歷史,20,Th17細胞的命名主要基于其分泌的細胞因子的不同 Th17細胞分泌的細胞因子除了IL-17 外，還包括IL-21、IL-22、IL-6、TNF-等細胞因子 Th17細胞的特異性轉錄調控因子為ROR-t 等,TH17,Th17的特點,21,TGF-1和IL-6的共同存在是Th17細胞分化啟動的必要條件。 TGF-1是一種傳統的抗炎因子,但有

7、可能通過促進Th17細胞的分化從而促進前炎癥反應，從促進自身免疫病的發生 在不存在IL-23的情況下，TGF-1仍然可以大量誘導Th17細胞的產生, 而缺乏TGF-1的小鼠體內Th17細胞明顯減少 當環境中缺乏IL-6時, 單獨存在的TGF-1并不能誘導初始型T細胞向Th17細胞分化，據此認為，TGF-1和IL-6的共同存在是Th17細胞分化啟動的必要條件 IL-23是Th17細胞分化的促進者 IL-23在Th17細胞數量擴增與維持過程中以及之后參與免疫應答的過程中是必需的 有研究發現缺乏IL-23的小鼠體內幾乎沒有Th17細胞的存在,這提示了在缺乏IL-23時即使Th17細胞能正常產生, 但

8、沒有IL-23這種細胞因子的支持它們是不能正常擴增或生存 在Th17細胞分化過程中具體的作用機制被認為與STAT3有關,TH17,Th17的分化,22,IFN-、IL-4是Th17細胞分化的抑制因子 IFN-和IL-4能夠分別誘導Th1細胞和Th2細胞的分化。在體外細胞培養中發現，當存在抗IFN-單抗時, 大多數的初始型CD4+T細胞都向著Th17細胞分化; 阻斷IL-4的作用后也能觀察到類似的結果 另有研究者發現, IFN-和IL-4可以干擾TGF-1誘導Th17 細胞分化的過程 IFN-可以抑制TGF-1 信號下游的Smad3的磷酸化作用, 從而阻斷了Smad3對TGF-1受體的影響 So

9、cs3是一種重要的Th17細胞分化的負向調節因子 Socs蛋白能在細胞因子的誘導下迅速產生,是一種經典的反饋抑制劑,同時也是重要的細胞因子信號調節劑。Socs蛋白家族有8個成員, 每個成員都有一個中心SH2域, 其作用是使位于活化狀態的細胞因子受體或相關的Janus激酶(Januskinase, Jak)上的酪氨酸殘基磷酸化,從而干擾信號的傳遞 不管TGF-1 IL-6或者IL-23存在與否,Socs3都是Th17細胞產生的重要調控因子,即使是在適宜產生Th17 細胞的環境下也能有效地抑制Th17細胞的生成,其機制可能是限制了STAT3的磷酸化過程,TH17,Th17的分化,23,TH17,T

10、h17的生物學作用,李斯特菌、沙門菌、弓形蟲、隱球菌、利什曼原蟲等病原體,IL-6TGF,P-CD4,Th-17,IL-17AE,IL-17R,CXCL8/CXCL2,G-CSF/GM-CSF,IL-22,抗微生物肽,24,TfH,25,26,Tfh與自身免疫性疾病及淋巴瘤,TfH,TfH與疾病,27,Th9,Nave T,Th2,Th9,TGF-、IL-4,IL-9 IL-10,Il-9能抑制嗜酸性粒細胞的凋亡以及促進IL-5介導的嗜酸性粒細胞前體的成熟增加組織中的嗜酸性粒細胞 IL-9增加肥大細胞表面的FcRI的表達和產生炎癥介質，使肥大細胞對炎癥變應原做出反應 刺激上皮細胞而導致嗜酸性粒

11、細胞和T淋巴細胞的浸潤，導致炎癥。 作用平滑肌細胞促進嗜酸趨化因子的釋放招募嗜酸細胞，促進IL-8招募中性粒細胞，導致炎癥,28,Th9,寄生蟲感染 哮喘 IL-9,IL-9升高,Ig-E、IgG1升高,Ig-E升高及炎癥因子分泌,氣道高反應,29,IL-10是一種有效的抗炎因子，但是IL9-IL10-T轉入到RAG1缺乏的小鼠體內，誘發腸炎的發生。 與CD45RBhiCD4+T一起轉入小鼠體內，不僅不能阻止疾病的進展，還誘導了外周神經炎,Th9,30,目前已知Th22 細胞參與某些慢性炎癥性疾病( 如牛皮癬、哮喘癥) 發生、發展,Th22,Nave T,記憶性T,Th22,pDC、IL-6

12、TNF,IL-22,CCR4,CCR6,CCR10,31,CD4 +T 細胞功能亞群其具有一定可塑性(plasticity)。相關實驗依據為： (1)、CD4+Th 細胞各功能亞群有可能相互轉換：例如，已發現某些Tfh 細胞可分別分泌IL-4 或IFN-g，由此提示：Tfh 可能由遷移定居于淋巴濾泡Th1、Th2 細胞分化而來；Th1、Th2 細胞首先分化為中樞記憶性T 細胞，然后遷移至GC 而成為Tfh 細胞,Summary-CD4+T,32,33,2)T 細胞功能亞群所分泌的細胞因子并無特異性：例如：Th1、Th17 和Treg 細胞均可分泌IL-10(所謂的Th2 型細胞因子); Th2

13、、Th17 和Th9 均可分泌IL-9；Th17 和Th22 均可分泌IL-22,Summary-CD4+T,34,3)T 細胞功能亞群所表達的特征性轉錄因子并非恒定不變, 例如：Foxp3+Treg 細胞具有異質性，Foxp3 可經誘導而表達，而一旦Foxp3 表達耗盡，這些Treg 細胞又可獲得產生促炎細胞因子的能力；炎癥部位某些CD4+T 細胞既表達Foxp3，又表達T-bet，且具有抗炎效應；Treg 細胞可同時表達Foxp3、RORgt 和RUNX3；Th2 細胞參與抗病毒(LCMV)感染時，可同時表達GATA3 和T-bet，并同時分泌IL-4 和IFN-g,Summary-CD4+T,35,主要亞群是CD8+細胞毒性T細胞,效應性CD8+T細胞,36,3.1CD4+Treg細胞,調節性T細胞,37,3.1CD4+Treg細胞,調節性T細胞,38,3.1CD4+Treg細胞,調節性T細胞,39,3.1CD4+Treg細胞,調節性T細胞,40,按其起源可分為天然型Treg (natural Treg, nTreg)和誘導性Treg 細胞(induced/inducible Treg, iTreg) 初始CD4+T 細胞也