-,1,不同種類的ACEI臨床應用特點,首都醫科大學附屬北京安貞醫院高血壓科余振球,-,2,血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）是治療高血壓和心力衰竭有一定特點的重要藥物。自從1965年，Ferreira從毒蛇（Bothropsjararaca）毒液分離出一種最初認為具有抑制激肽酶和加強緩激肽作用，隨后又被證實也具有抑制ACE作用的肽類物質以來，ACEI在世界范圍內得到了極大的研究、發展和應用，是當今世界上研究開發、應用銷售增長最快的一類心血管藥。,-,3,ACEI作為治療高血壓的一線藥物，可用于治療輕度至重度的各型高血壓，對于高血壓合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、腎功能不全并蛋白尿等情況，ACEI是首選藥物。JNC7明確提出，唯有ACEI是擁有全部6個強適應癥（心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性腎病、預防卒中復發）的抗高血壓藥。,-,4,血管緊張素轉化酶抑制劑的作用機制,ACEI通過與ACE的多個活性部位結合抑制ACE的活性。ACEI對循環和組織的AngII的生成都有抑制作用。通過抑制AngII的生成，產生以下效應：,-,5,擴張血管，降低外周血管阻力；AngII水平降低，對交感縮血管纖維末梢作用降低，去甲腎上腺素的釋放減少，直接作用與中樞神經系統，抑制交感活性；抑制和逆轉心血管重塑；抗動脈粥樣硬化作用，抑制粥樣斑塊的形成，穩定斑塊，改善血管內皮功能，降低PAI的活性，維持正常的纖維溶解平衡，抑制血管內血栓形成；,-,6,減少醛固酮合成，水鈉潴留作用減弱，減輕心臟負荷；同時減輕醛固酮對心血管系統的不良影響；減少尿蛋白排泄，減輕間質纖維化，延緩腎功能惡化。,強適應證-只有ACEI擁有全部6個強適應證,JAMA.2003;289:2560-2572,-,8,一、血管緊張素轉換酶抑制劑分類,各種ACEI的共同基本作用是與ACE的活性部位Zn2+結合，使之失活。其分類如下：,-,9,1根據化學結構可分為：(1)巰基類：卡托普利、阿拉普利等；(2)羧基類：依那普利、貝那普利等；(3)磷酸基類：福辛普利、雷米普利等；(4)異羥肟基類：伊屈普利。2根據藥代動力學可分為（1）經腎通道排泄：（2）經肝腎雙通道排泄：3根據ACEI在血漿、組織中的相對親和力可分為（1）高親和力（2）低親和力各類ACEI在血漿、組織中的相對親和力比較圖所示：,喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利,高,低,DzauVJ.etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1-20,羧基ACEI的組織親和力較高其中喹那普利、貝那普利、雷米普利的組織親和力最高巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低,各種ACEI的組織親和力,-,11,用于臨床的主要ACEI的特點,名稱化學類別Icso(nmol/L)作用時間(h)排泄卡托普利SH23-35612腎依那普利COOR1.0-4.51824腎阿拉普利SR24腎西拉普利COOR1.9324+腎地拉普利COOR401624腎貝那普利COOR2.024腎肝福辛普利POOR11-1624腎肝賴諾普利COOH1.724腎莫昔普利COOR1.1-2.61218腎培哚普利COOR2.41824腎喹那普利COOR3.024腎肝雷米普利COOR1.5-4.224腎螺普利COOR0.8124腎肝群多普利COOR24腎肝左芬普利SR8.01824腎肝,-,12,各類ACEI特點,一、降壓特點二、組織親和力三、排泄途徑四、靶器官的保護五、咳嗽方面六、臨床應用,-,13,依那普利（E）單用和與利尿劑聯用降壓作用的比較（隨機雙盲法）,文獻高血壓嚴重度劑量血壓下降值有效率相對效力（人數）（mg/天）（mmHg）（%）（用藥時間）HCTZ輕或中度E20-4015/1122Viet(1984)（455）HCTZ50-10020/1342E+HCTZEE+HCTZ33/2180（8周）Rosenthaletal.E20-4024/14(1990)輕或中度HCTZ12.5-2518/16E+HCTZE（69）E+HCTZ29/20（8周）E20-4013/347Vaisseatal.中或重度HCTZ12.5-2517/1147E+HCTZE(1991)（146）E+HCTZ30/1767HCTZ（8周）E10-4014/1271Labeletal.輕或中度HCTZ25-10015/1161E=HCTZ(1991)(193)（8周）*血壓（收縮壓/舒張壓）平均下降值（臥、坐、立位相似），與給藥前相比。*有效率指舒張壓下降到90mmHg。,-,14,依那普利（E）與B受體阻滯劑降壓療效比較（隨機雙盲平行試驗）,文獻高血壓嚴重度劑量血壓下降值有效率相對備注（人數）（mg/天）（mmHg）（%）效力（用藥時間）Alenlol(A)中或重度E20-4020/19EA加HCTZGabrieletal.（176）A50-10016/19E67%(1985)（16周）A62%Sleineretal,輕或中度E10-4013/11E=A單用(1990)（172）A50-10013/12（5-8周）Websteretal.輕或中度E20-4049/2576EA加HCTZ(1986)（80）A50-10032/2179E67%（10周）Z62%,-,15,各種ACEI降壓療效的比較（隨機雙盲法平行試驗）,文獻高血壓嚴重度劑量（mg/天）血壓平均下降有效率相對備注（病例數）（用藥時間）（mmHg）（%）效力Benazepril(B)輕或中度E2019/1479BE3周時有的Bellattatal.(1990)（117）B1017/1678患者加HCTZCaptopril(C)輕或中度E10-2019/1479E=C加HCTZCaranin(1986)（135）C50-10017/1678E20%（12周）C23%E20-40Steineretal.輕或中度C50-20013/11EC單用(1990)(149)(5-8周)9/8,-,16,文獻高血壓嚴重度劑量（mg/天）血壓平均下降有效率相對備注（病例數）（用藥時間）（mmHg）（%）效力E10-40Rumboldtetal.中或重度C50-10037/26100E=DE66%(1988)（69）（9周）29/2197D80%E10-20E5-4021/1698E=LACEI單用Lisinopril(L)輕或中度L10-4024/1796Espinelsetal.(97）(6周)E10-40Quinapril(Q)輕或中度Q10-4024/1680E=Q加HCTZTaylor(258)(28周)17/1490E7%(1989)Q9%Ramipril(R)輕或中度E10-2018/1373E=R加PiretenideZabludowskl（174）R5-1018/1376E17%etal.(1989)（12周）R18%,-,17,主要ACEI谷峰比值,藥物谷：峰（%）貝那普利45-88卡托普利40-53喹那普利60-63依那普利50-80賴諾普利50-80培哚普利30群多普利50-100福辛普利50,-,18,上圖為未治療時血壓中圖為晚上服福辛普利下圖改為早晨服藥，血壓平穩。,-,19,預防腎臟和血管晚期疾病的干預研究PreventionofREnalandVascularENdstageDiseaseInterventionTrial,PREVENDIT研究組代表：F.W.AsselbergsandW.H.vanGilst,-,20,背景,微量蛋白尿和高危心臟病患者的發病率和死亡率有關ACE抑制劑和他汀類藥物被證明能降低這些人群的微量蛋白尿和心血管的危險性至今沒有一項針對低危險人群進行的，使用ACE抑制劑和他汀類藥物降低微量蛋白尿和臨床事件的干預試驗,-,21,蛋白尿的治療效果,尿蛋白(%),福辛普利,-31.43*,-29.5*,0-10-20-30,3月4年,*p0.001,-,22,主要終點：無事件生存,-,23,單項終點：福辛普利,*風險比：0.10(0.01至0.78),p=0.028,-,24,總結,基線蛋白尿在50mg/24h以上的患者事件發生率顯著高于低于50mg/24h的患者福辛普利顯著降低血壓和微量蛋白尿，減少主要終點的發生率福辛普利使得微量蛋白尿在50毫克/24小時以上的病人的心血管事件的危險度歸于正常,-,25,離子捕獲是蒙諾在人體心肌細胞內濃度較高的潛在機制,AmJCardiol1993;72:25H,膦酸基在心肌細胞的離子捕獲,-,26,AmJCardiol1993;72:25H,ACEI心臟保護差異大于相似,-,27,在各種人群中，蒙諾經肝腎代償清除,肝、腎雙通道排泄的ACEI,-,28,ACEI清除特性(AHA聲明),Circulation.2001;104:1985-91,-,29,腎功能不全患者服用不同ACEI的AUC變化,嚴重腎功能不全患者服用不同ACEI后,與腎功能正常者比較的相對藥-時曲線下面積(AUC),Dataonfile.,-,30,不同ACEI減量標準,-,31,伴有腎損害高血壓急癥的處理,患者男,29歲,原發性高血壓3級(極高危人群),腦出血恢復期,慢性腎功能不全,腎功能衰竭,入院時血壓180/110mmHg,血肌酐4.0-5.0mg/dL.給予飲食控制,口服氨氯地平、特拉唑嗪、福辛普利和利尿劑治療，即保腎治療，半年后血肌酐4.7-5.3mg/dL,血壓120/88mHg,病人各項指標恢復.,-,32,患者超聲比較,治療前治療后左房內徑(mm)29.030.5室間隔厚度(mm)17.411.7室間隔運動幅度(mm)5.76.22主動脈根部內徑(mm)32.935.6左室舒末內徑(mm)55.041.3左室收末內徑(mm)36.024.0肺動脈根部內徑(mm)27.222.6射血分數(%)63.072.0,-,33,患者男,69歲,原發性高血壓3級(極高危),高血壓左心室肥厚,腦血栓形成(恢復期),腎功不全(氮質血癥期),左腎癌左腎切除術后.既往只用受體阻滯劑和CCB,平均血壓130/75mmHg,加用福辛普利后平均血壓降至99/57mmHg,-,34,患者女,61歲,原發性高血壓3級,極高危人群,糖尿病2型就診前服復方降壓片,每日2片,血壓控制在162/88mmHg,因確診糖尿病改用福辛普利和硝苯地平緩釋片治療半月后癥狀消失,24h血壓控制在121/69mmHg.,Keflkdjfkajflajd,Keflkdjfkajflajd,HOPEinvestigators.Lancet2000;355:253-9,高組織親和力的ACEI具有良好的心血管保護作用HOPE試驗,9541名高危患者：55歲；無心衰；血管病或糖尿病+1個以上危險因素,雷米普利10mg/天,Vit.E400IU,安慰劑,心梗、中風死亡(心血管原因)糖尿病并發癥、心衰、PCI,HOPE研究糖尿病亞組終點,終點ACEI組安慰劑組相對危險度下降P人數1,8081,769主要終點(%)心梗、中風和心血管死亡聯合終點15.319.825%0.0004中風4.26.0133%0.0074所有原因心血管死亡6.29.737%0.00心肌梗死10.212.922%0.01次要終點(%)冠脈重建14.016.417%0.031不穩定性心絞痛入院11.811.70%NS心絞痛惡化20.122.413%0057,HOPEandMICRO-HOPEStudy.Lancet355:253-253;2000,高組織RAAS親和力的ACEI可顯著減少心血管事件其靶器官保護作用獨立于降壓作用ACEI對各亞組病人均有益，危險性越高，病人獲益越大在常規藥物治療基礎上加用ACEI可預防阻止動脈粥樣硬化的進展,HOPE試驗的意義,HOPEinvestigators.Lancet2000;355:253-9,全部患者的實際腎存活,洛汀新31/300安慰劑57/283,年,0123,100%80%60%40%20%0%,未達到終點的患者百分數,P0.01,AIPRI試驗的結果,MaschioG,etal.NEnglJMed1996:334:939-945,53%,洛汀新組到達終點的危險性降低53%對輕度腎衰效果尤