益賽普臨床研究及進展,上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院鮑春德教授,1858年由英國醫生Garrod首先提出RA這一名稱其慢性炎癥不僅在關節的各組織，還有關節外的多種表現是一種原因不明的全身性疾病。,類風濕關節炎,細胞因子在RA發病機理中的作用,刺激物,TNF,IL1,炎癥,抑制基質合成,軟骨破壞,促進蛋白酶釋放,滑膜血管翳,軟骨下骨破壞,骨實質破壞,影響軟骨代謝的細胞因子,破壞性細胞因子,生長因子,TNFIL1IL17LIFOncostatins,軟骨細胞,調節性細胞因子,IL-4,IL-10,IL-13IL-6,TGF,IGF-1TGF,類風關的藥物治療,NSAIDs傳統DMARD生物制劑,傳統DMARD,非特異性抗炎及免疫抑制,生物制劑,VS,靶向治療,粘附因子T、B淋巴細胞細胞因子抗原提呈細胞(APC),生物制劑-靶向治療（TargetTherapy),單克隆抗體類藥物的發展階段,第一代：1975年開始問世，為鼠源性單克隆抗體第二代：1984年問世人-鼠嵌合性抗體第三代：人源性單抗產品也相繼誕生第四代：1988年轉基因技術生產的全人化單克隆抗體,特征比較,逐步增加，不易產生過敏反應和免疫復合性疾病,逐步增高,FDA批準的抗體藥物,FDA批準的抗體藥物（續）,抗體藥物研發趨向,研究與應用新的靶點抗體的人源化抗體藥物的高效化抗體藥物分子的小型化具有抗體功能的融合蛋白,美國ACR類風關治療指南,生物制劑被確認用于類風關的治療,全人腫瘤壞死因子拮抗劑,益賽普,益賽普,通用名：注射用重組人型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白英文：rhTNFR:Fc，或者rhTNFR-Ig結構：型TNF受體P75的細胞外部分和人IgG1的Fc段形成的融合蛋白,競爭性結合腫瘤壞死因子（TNF），阻斷免疫細胞的信號傳遞，從而抑制腫瘤壞死因子活性，調節炎癥反應過程。,益賽普,作用機理,Etanercept適應癥（美國FDA批準）,1998類風濕關節炎（2005中國）1999幼年型類風關2002銀屑病關節炎2003強直性脊柱炎(已報批）2004銀屑病(已報批）,美國類風關治療指南（2002年修訂）,常用的DMARD羥氯喹(HCQ)柳氮磺吡啶(SSZ)甲氨蝶呤(MTX)來氟米特Etanercept(益賽普）infliximab。,較少使用DMARD硫唑嘌呤(AZA)D青霉胺金鹽米諾環素環孢素,美國ACR類風關治療指南（2002年修訂）,DMARDs比較-起效時間,誘導緩解,美國ACR類風關治療指南（2002年修訂）,DMARDs比較-藥物毒性,關節SHARP評分變化,Dvanderheijdeetal.theTEMPOtrial.Lancet.2004Feb28;363(9410):675-81,TNF拮抗劑比較,循證醫學證據分級,Micromedex.Vol127,2006.3,“Etanercept”循證醫學證據,Micromedex.vol127,2006.3,比較益賽普和甲氨喋呤單獨治療活動性類風濕關節炎的隨機、雙盲、多中心臨床試驗,上海交通大學附屬仁濟醫院中山大學附屬第三醫院北京大學人民醫院南京市鼓樓醫院第二軍醫大學附屬長海醫院上海市光華醫院,024812162024,益賽普25mgSC+安慰劑PO(n=120),周數,試驗設計,Total:240例,隨機分配,7.5mg/wk,10mg/wk,15mg/wk,MTXPO+安慰劑SC(n=120),試驗組,對照組,益賽普起效迅速,第2周ACR20療效對比（*P0.05）,病人百分比（%）,療效優于甲氨蝶呤,來源：胡大偉，鮑春德，陳順樂等.中華風濕病學雜志,2005,11:664-668,MTX,益賽普,周數,*P0.05,ACR20,ACR70,0,20,40,60,80,2,8,16,24,*,*,*,*,*,*,病人百分比%,4,12,20,*,益賽普治療后臨床指標變化的百分率,益賽普治療前后實驗室指標變化的百分率,指標變化程度（%）,安全性,*P0.05,來源：胡大偉，鮑春德，陳順樂等.中華風濕病學雜志,2005,11:664-668,嚴重不良事件,死亡和嚴重不良事件：沒有發生任何死亡病例和嚴重不良事件。結核病和惡性腫瘤：沒有發生任何結核病和惡性腫瘤。,腎功能檢查,24周治療中，腎功能檢查指標均正常提示使用益賽普對腎功能沒有明顯影響和國外研究結果一致,結論,益賽普用于治療中重度RA，具有良好的安全性和顯著的療效在前12周治療期間益賽普較MTX起效快,效果更明顯,益賽普治療強直性脊柱炎的有效性和安全性多中心臨床試驗,試驗設計,6,試驗結束,隨機入組,12,10,8,4,2,0,周,益賽普（25mg/次，每周2次，皮下注射）,益賽普,安慰劑,對照期,開放期,TotalN=144例,試驗組72例,對照組72例,主要療效指標,第6周時達到ASAS20改善程度的受試者比例ASAS20的定義：患者在以下方面中至少有3項有20%的改善，或者改善幅度至少有10個單位（VAS評分）：1)病人的總體VAS評分；2)病人評估的夜間背痛和總體背痛VAS評分；3)BASFI（BathAnkylosingSpondylitisFunctionalIndex）：4)炎癥反應：BASDAI中最后2項和晨僵有關的VAS平均得分。,次要療效指標,治療第12周時達到ASAS臨床顯效標準的受試者比例與基線相比BASDAI改善分別達到20%、40%和70%的患者比例與基線相比BASFI夜間痛VAS評分血沉（ESR）C反應蛋白（CRP）,結果,ASAS20,*P0.001,晨僵時間,治療6周后BASDAI評分改善程度,BASDAI評分,益賽普改善病情,脊柱活動程度夜間和總體背痛關節壓痛、腫脹數和程度肌腱末端指數下降血沉和CRP下降程度,不良反應發生率,安慰劑益賽普注射部位反應1.39%24.29%皮膚及其附件異常4.17%8.57%呼吸系統異常13.89%7.14%淋巴細胞增多2.78%7.14%頭暈2.78%1.43%手震顫0.00%1.43%面神經炎1.39%0.00%眼干0.00%1.43%胃腸系統異常6.94%0.00%乳房腫塊0.00%1.43%發熱2.78%1.43%,全部不良反應的發生率,結論,益賽普用于治療強直性脊柱炎具有良好的安全性和顯著的療效益賽普能迅速減輕患者的癥狀和體征，提高患者的功能、活動范圍和生活質量具有起效時間更迅速、治療效果明顯，安全并且毒性反應小的特點,遠期療效與安全性,不使用其他DMARDs情況下類風關病人長期應用Etanercept的療效與安全性,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,3年報告,方法,瑞典、德國、法國、西班牙、比利時、美國多中心研究549例其他DMARDs療效不佳的病人為期5年的開放性試驗etanercept25mg2次/周,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,3年后ACR20,50,和70分別為78%,51%,27%,ACR療效,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,疾病活動分數（DAS）,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,血沉和C-反應蛋白,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,安全性,無中樞脫髓鞘病變和嚴重血液病的報道,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,嚴重感染和腫瘤發生率保持不變,AnnRheumDispublishedonline15Mar2006,結論,3年的治療結果顯示：Etanercept（益賽普）治療類風濕關節炎持續有效，且安全性好。,益賽普治療難治性慢性關節炎疾病的療效觀察,上市后觀察,上市后觀察,關節腫痛數,血沉,TNF拮抗劑誘導緩解治療RA的探討,RA治療階段誘導緩解指標時間社會經濟效應,謝謝！,你了解各項檢查的意義嗎？,我們的風濕患者每次復診時，醫生會讓您定期做一些化驗，我們自己也要多多了解這些檢查數據的意義，以求準確了解自己的疾病控制情況。,類風濕因子（RF）,RF是診斷類風濕關節炎的指標之一。只有80%的類風濕關節炎RF陽性。其他疾病及部分健康人RF也有可能陽性。其滴度的高低可以作為評價RA活動性的指標之一。,紅細胞沉降率（ESR）,簡稱血沉，不具有診斷特異性，但有助于反映組織損傷和炎癥的存在和程度正常值：成年男性0-15mm/h女性0-20mm/h（魏氏法）定期反復檢查血沉，有助于推測疾病的發展。,C反應蛋白（CRP),CRP升高見于各種感染、創傷、炎癥狀態。在風濕性疾病中提示疾病活動正常值8mg/L,其他,血常規：可判斷有無慢性病理性貧血定期拍關節片：對類風濕關節炎的診斷、關節破壞的速度、對治療反應及預后的判斷都有幫助。肝腎功能檢查：可判斷有無藥物的毒副作用關節液檢查：可區別感染性關節炎、結晶性關節炎,風濕性疾病的分類,一、彌漫性結締組織疾病1.類風濕性關節炎2.少年類風濕關節炎（系統性發病-Still病；多關節型；少關節型）3.系統性紅斑狼瘡4.系統性硬化癥5.多發性肌炎與皮肌炎6.壞死性血管炎及其他血管炎（大、中、小）7.干躁綜合征8.重疊綜合征9.其他包括：風濕性多肌痛；脂膜炎；結節紅斑；復