第三章：成環反應,一、成環策略,非環體系的環化,環系的建立,對已有環的修飾,一個非環前體單邊環化分子內反應,二個或多個非環片斷的分子間反應,(周環反應)(雙邊環化往往通過雙反應中心化合物與雙官能團化合物的結合而實現),擴環和縮環重排反應,環交換反應,單邊環化：1.陰離子環化最常用的成環的方法：分子內的親核反應：取代；縮合2陽離子環化：分子內的親電反應。3自由基的環化：酯偶聯反應4有機金屬化合物催化的環化反應,(1)鈀催化的環化反應過渡金屬催化的環化反應是一類應用前景廣闊的環化反應，鈀、鋯、鈷、銠、釘、銀、汞等過渡金屬配合物均可催化這類環化。因為許多分子間反應可發展成為分子內反應，從而用于環的合成。最常見的反應是鈀催化的分子內Heck反應,分子內Stille反應,分子內Suzuki反應,有機鈀化合物也可催化烯炔、二炔和聯烯的環化反應,（2）烯烴的復分解反應烯烴的復分解反應（olefinmetatheses）是近年發展起來的一種獨特的碳骨架中CC雙鍵在金屬卡賓配合物催化下重新排布的反應，現已成為形成C雙鍵的有力工具，是近年來最成功的一個新反應。該反應在制備航天飛機上獲得廣泛應用，其優點是副產物是揮發性的烯烴，如乙烯,反應類型:烯烴復分解反應包括：開環復分解聚合(ROMP，用于合成聚合物)；,閉環復分解反應(RCM，用于成環)；,開環復分解反應(ROM，用于合成鏈狀烯烴),交叉復分解反應(用于合成鏈狀烯烴,前三種反應容易進行，后一種變化的關鍵是避免兩種原料烯烴的自身解反應。最近的發展已使之可以選擇性地進行，成為有合成價值的反應。,所用的催化劑有Ru，Mo等,二、單邊、雙邊環化與環加成反應,1三元環衍生物（1）1，3消去反應g-鹵代酮，g-鹵代酸酯，g-鹵代腈，g-鹵代硫醚，g-鹵代砜這些含活潑氫化合物進行g-消去,g-鹵代酮,除蟲菊酯的制備：,（2）1+2環加成卡賓與烯鍵的加成卡賓：鹵仿/堿(HCX3或H2CX2/B:),重氮化合物/銠或銅催化劑（R1R2CN2/cat.）二碘甲烷/鋅銅齊（CH2I2/ZnCu）。,鹵仿/堿HCX3,重氮化合物/銠或銅催化劑,二碘甲烷/鋅銅齊,2.四元環衍生物前面學過用丙二酸與1，3二溴丙烷制備環丁烷衍生物。,I22環加成（1）烯烴與烯烴（2）烯烴與累積二烯（烯酮CH2CH2R2CCO；異腈酸酯（RNC=O）反應條件：光照,產物混和，丙烯腈容易聚合,與烯酮環加成得到環丁酮，反應可在加熱的條件下進行，碳碳雙鍵受到酮基的活化。,II.電環化加熱：順旋允許光照：對旋允許,III.二酯用Na核非質子溶劑的成環，可用于四元環,5五元環衍生物（1）雙官能團化合物縮合,茚二酮的制備,（2）四元環擴環通過重氮鹽的重排,（3）Heck反應制備五元環,（4）Sakurai反應的副反應烯丙基三甲基硅烷可以作為1，3偶極化合物與烯烴進行2+3偶極成環反應,這一反應是從Sakurai反應(烯丙基共軛加成)分離到“2+3”環加成副產物的基礎上發展起來的。烯丙基三甲基硅烷對a,b不飽和酮的加成首先形成硅穩定化的陽正離子中間體，此時，若氯離子進攻硅原子，將導向正常的Sakurai反應產物；而當使用位阻大的硅烷取代基時，可以減緩氯離子的進攻速度，而有利于烯醇負離子以5exotet環化方式進攻硅鎓，形成環化產物。,4六元環衍生物環己烯(烯鍵的共軛位沒有羰基)：常用Diels-Alder反應a,b-不飽和的環己烯酮：常用Robinson環化反應,(1)D-A反應（4+2環加成反應雙烯體：含有供電子基有利親雙烯體：含有吸電子基有利反之也可,反電子需求的DA反應,維生素D3A環的不對稱合成,內型為主,條件與結果：a.反應需要加熱b.順式加成c.橋環化合物以內型為主d.優先形成“鄰、對為產物”,區域選擇性具有取代基的反應物，在二烯加成中有兩種可能的定向。1-取代的二烯與1-取代的親二烯體可以生成鄰和間位加合物，同樣的1-取代親二烯體與2-取代的二烯能夠產生間和對位加合物。實際上，1-取代二烯優先生成鄰位加合物，而2-取代衍生物則有利于對位加合物的生成。,.優先形成“鄰、對為產物”,二烯合成的過渡態是一個電子體系，類似于苯。在鄰位和對位的取代基比其在間位時共軛效應更好，故在加合物中，1取代二烯所生成的加合物，雖然可以生成鄰位和間位兩種異構體，但在鄰位加合物的過渡態中，由于共軛效應的影響而優生生成（2-取代二烯與此相似）,橋環化合物以內型為主,S-順式S-反式,雖然S-反式構象比S-順式穩定，但在進行反應時，S-反式需轉變成S-順式才能進行反應。如果S-順式不能形成，則反應不能進行。這就說明了為什么下列二烯（I）和（II）在D-A反應中不能作為二烯進行反應，而（III）則可進行反應。,（I）（II）（III）,對于D-A反應，順式環狀二烯比鏈狀快。因為鏈狀二烯在進行反應時，需要把一般比較穩定的反式構象通過兩個雙鍵之間的單鍵旋轉才能得到所需要的順式構象，這種旋轉需要一定的能量（盡管所需要的能量較少）。環戊二烯很活潑，通過D-A反應能自身二聚成三環化合物：,-,-,-,此反應有時被用來由二聚體加熱獲得環戊二烯。對于鏈狀二烯，這種情況較難發生。,常見的具有代表性二烯化合物有：鏈狀二烯及其衍生物，如丁二烯及其衍生物；環內二烯和某些環外二烯及其衍生物，如環戊二烯和1-乙烯基環已烯等；稠環芳烴，如蒽等。,親二烯體的活性親二烯體的活性依賴于反應的電子要求。在親二烯體中，有吸電基時，使反應加速進行。例如，四氰基乙烯作為親二烯體比環戊二烯要快4.6108倍。親二烯體中最活潑的是：苯醌、順丁烯二酸酐、硝基取代的烯烴、-不飽和酯（酮和腈）。但是，當二烯體本身缺乏電子時，則親二烯體中有供電基反而對加成有利。例如，六氯環戊二烯與苯乙烯的加成，當苯乙烯分子中有供電基時，加速反應的進行。最常見的親二烯體有烯烴衍生物和炔烴衍生物等。,立體化學D-A反應具有高度的立體選擇性。二烯體和親二烯體的立體化學特征被保留在加合物的結構中。,順式加成規則：在D-A反應中，兩個反應物取代基的定向被保留在生成的加合物中。即親二烯體是反式二取代乙烯的衍生物時，在加合物中，兩個取代基仍處于反式；如果在親二烯體中兩個取代基處于順式，則在加合物中它們仍以順式存在。,環戊二烯與互為異構體的順丁烯二酸酯和反丁烯二酸酯進行反應，則分別生成順和反式加合物：,順式加成,內向加成（endoaddition）規則：在D-A反應中，當二烯是環狀共軛二烯如環戊二烯時，將生成剛性的二環化合物。如果親二烯體是取代的乙烯，可能生成兩種構型異構體。當加合物中的取代基與最短的二環橋（在這里是亞甲基）處于分子的相反兩側時，這類化合物稱為具有內向構型(endoconfiguration)。如果最短的橋和取代基在分子的同側，稱為外向構型（exocofiguration）。雖然外向構型通常是更穩定的異構體，但D-A反應的加合物一般是內向構型。例如：,內向76%外向24%,內向（主要產物）外向24%,內向產物優先的原因，認為是二烯體和親二烯體的軌道之間相互作用的結果。在過渡態中一個軌道完全處于另一個軌道之上，故導致內向產物。這種定向內向比外向立體異構體需要略低的活化能。因而生成的速度較大。（次級軌道效應）,由于外向產生是熱力學上更穩定的異構體，在某些時候它能夠生成，甚至是唯一產物，這將依賴于反應條件，在此條件下加成物在動力學上將是可逆的。例如呋喃與順丁烯二酰亞胺的反應：,在25，穩定性差的內向異構體很快生成，并且占優勢，此時反應是不可逆的；在90，產物和反應物之間很快建立平衡，更穩定的外向產物雖然生成較慢，但可逐漸積累。由引可以看出，反應溫度低時，反應產物取決于反應速度，容易生成內向構型的加合物。,(2)Robinson增環反應(3)Heck反應,三、雜環化合物的合成1五元雜環化合物（1）含一個雜原子的化合物的制備,（一）雜環化合物的分類和命名分類命名：單雜環化合物：五元雜環含一個雜原子含兩個雜原子六元雜環含一個雜原子含兩個雜原子稠雜環化合物雜環與苯環稠合兩個雜環稠合兩個苯環與一個雜環稠合,糧食發酵,Paal-Knorr反應,b.吡咯Knorr反應,R1H、烷基、芳基,Hantzsch反應,Hantzschsynthesis,1,2,3,5-tetrasubstitutedpyrrole,(主),1，3偶極環加成23,c.1+4型,d.呋喃、吡咯、噻吩相互轉化,（2）化學反應活性,親電反應活性：,芳香性：,親電反應二取代位置：,僅有呋喃容易發生DA反應。,糠醛可以進行CANNIZZAROreactionPERKINreactionKNOEVENAGELcondensationacyloincondensation,保護醇，THP,吡咯具有弱酸性,堿性:,吡咯鉀鹽可以制備很多N取代的化合物:親核取代,（3）相關的天然產物a.呋喃的衍生物糠醛糠酸甘薯根黑斑菌感染分泌物，自身產生的抗毒素,主要是四氫呋喃的衍生物呋喃糖，果糖a-（）呋喃果糖,多醚抗生素：monensin莫能菌素，17個不對稱中心。,b.噻吩類化合物煤焦油中含噻吩：與苯混和，可用濃H2SO4在室溫下除去。三噻嗯，殺線蟲活性,香料，噻吩二硫醚,聚噻吩，強度超過鋁的導電聚合物石高全，薛奇：1995年2月science,c.吡咯類化合物吡咯本身是于1858年第一次從骨焦油中分餾出來的吡咯的各種形式的衍生物廣泛地存在于整個自然界在生物體的發育、生長、能量貯存和轉換、生物之間的各種信息傳遞和自身防御，乃至死亡腐爛等各個過程的化學作用物質中，幾乎無不有吡咯衍生物參與吡咯衍生物，是生命過程的一個重要要素,單吡咯環化合物在自然界和生物體中發現的活性單吡咯環化合物，幾乎涉及到各種類型的取代吡咯，如烷基取代吡咯、鹵代吡咯、吡咯醛、酮、吡咯羧酸及其酯，以及羥甲基、羥乙基吡咯等這些化合物般都是比較小的分子，但卻具有很強的生物活性或自特殊用途，如有特殊的藥效或可作為香料等等。,(1)卟吩膽色素原(porphobilinogen)是迄今為止人們所知道的最重要的天然存在的單吡咯化合物在生物體中，通過各種專門酶的作用，卟吩膽色素原能轉變成為卟啉、葉綠素、維生素B12等。金屬配合物Fe,Co,Mg等。,卟啉類porphyrin,Pyrrolnitrin：硝吡咯菌素，抗生素,食品香料：,昆蟲激素：追蹤激素,氫化吡咯，吡咯烷類化合物氨基酸：脯氨酸,南瓜籽氨酸，抗血吸蟲,2苯并五元雜環indole（1）吲哚的合成：,Fischersynthesis醛與酮的腙在酸性催化劑（PPA、三氟化硼，氯化鋅等）的影響下，縮合，重排得到吲哚。,（2）吲哚的化學性質：與吡咯類似，親電取代主要發生在b-位,（3）天然產物：,b-吲哚乙酸,色氨酸：,5羥基色胺,利血平,長春堿,3含兩個雜原子的五元雜環化合物（1）咪唑imidazole,制備：,性質：弱堿性和弱酸性天然產物：,Histidine組氨酸Histamine組胺,多菌靈：抗植物真菌,酰化試劑,acylatingagents,（2）吡唑Pyrazole制備：,衍生物：銳勁特：殺蟲劑,酸性，堿性,噻唑thiazole：合成：HANTZSCHsynthesis,天然產物：維生素B1,氫化噻唑：,Penam,4含三個雜原子的五元雜環化合物Cu緩蝕劑Bt在合成中應用，與活潑的亞甲基連接，使其活性增加。,（二）六元雜環化合物1吡啶Pyridine（1）反應活性：親電取代主要發生在b位,反應條件比較強烈，親電取代反應較難，不發生FC烷基、酰基反應。,對氧化劑穩定，支鏈可氧化。,親核取代在a-位,（2）制備縮合：,Hantzsch反應,（3）天然產物：nicotine煙堿RCH3，煙堿RHnornicotine降煙堿植物殺蟲劑煙酰胺煙酸維生素B6,2苯并吡啶喹啉Quinoline反應活性親電反應主要發生在苯環上，5，8位,4347,親核反應主要發生在吡啶環上,喹啉的制備：Skraup合成法,R1R2H，等,取代甲基喹啉,天然產物cinchonabark金雞納樹皮quinine奎寧,金雞納堿弱金雞納堿,喜樹堿Camptothecin,R.F.Heck,J.P.Nolley,Jr.,J.Org.Chem.37,2320(1972).烯烴與鹵代烴的偶聯：,合成雜環方法：Feist-BnarySynthesisF.Feist,Ber.35,1537,1545(1902);E.Bnary,Ber.44,489,493(1911).-鹵代酮或酯和1,3-羰基化合物，在吡啶存在下得到呋喃；當使用氨作為縮合劑時，可制備得到吡咯。,Paal-KnorrPyrroleSynthesisC.Paal,Ber.18,367(1885);L.Knorr,ibid.299.1,4-二羰基化合物與氨或伯胺環化得到吡咯,HantzschPyrroleSy