小兒病毒性心肌炎及其心律失常的診治 建于1897年 目前存在的問題 診斷難 極富挑戰性臨床表現多樣化可發展成擴張性心肌病 其病理機制尚不明確WHO的診斷標準依據心內膜心肌活檢 EMB 而EMB并未廣泛應用病原學檢查常不明確無統一治療方案 內容提要 病毒性心肌炎的病原學病毒性心肌炎的病理與發病機制病毒性心肌炎的臨床表現病毒性心肌炎的診斷方法病毒性心肌炎及其心律失常的治療策略 內容提要 病毒性心肌炎的病原學病毒性心肌炎的病理與發病機制病毒性心肌炎的臨床表現病毒性心肌炎的診斷方法病毒性心肌炎及其心律失常的治療策略 Etiologyofhumanmyocarditis 病毒性心肌炎 viralmyocarditis VMC VMC指病毒感染引起的心肌組織炎癥 即心肌細胞腫脹 變性 壞死與凋亡及間質炎細胞浸潤 病變可為局灶性或彌漫性 可伴有心包或心內膜炎 1899年 Fiedler最早報道 可發生于任何年齡 在急性病毒感染后 5 的人群可發病 引起病毒性心肌炎的主要病毒 RNA病毒 DNA病毒 小核糖核酸病毒 Picornavirus 痘病毒科 Poxviridae 柯薩奇病毒A CoxsackievirusA 痘苗病毒 vacciniavirus 柯薩奇病毒B CoxsackievirusB 1 5型等 皰疹病毒科 Herpesviridae 埃可病毒 ECHO virus 1 6 19型等 單純皰疹病毒科 Herpessimplesvirus 正粘病毒科 Orthomyxoviridae 水痘 帶狀皰疹病毒流感病毒A InfluenzavirusA Varicella zostervirus 流感病毒B InfluenzavirusB 巨細胞病毒 Cytomegalovirus EB病毒 Epstein Barrvirus 副粘病毒科 Paramyxoviridae 腺病毒科 Adenoviridae 麻疹病毒 Measlesvirus 腺病毒 Adenovirus 腮腺炎病毒 Mumpsvirus 副流感病毒 Parainfluenzavirus 呼吸道合胞體病毒 Respiratorysynvytialvirus 披膜病毒科 Togaviridae 基孔肯亞病毒 Chikungunyavirus 登革病毒 Denguevirus 黃熱病毒 Flavivirus 風疹病毒 Rubeelavirus 彈狀病毒科 Rhabdoviridae 狂犬病病毒 Rabiesvirus 沙粒狀病毒科 Arenaviridae 淋巴脈絡膜炎病毒逆轉錄病毒科 Retriviridae HIV 國內報道科薩奇B病毒感染的人中占33 40 小兒更為明顯 占43 6 其次是腺病毒占21 2 再為Echo病毒占10 9 ViralMyocarditisFromthePerspectiveoftheVirusToshitakaYajima MD PhD KirkU Knowlton MD CirculationMay19 2009 ParvovirusB19InfectionMimickingAcuteMyocardialInfarction Endomyocardialbiopsieswereanalyzedin24patientsbynestedPCR RT PCR PVB19 EV andADVgenomesweredetectedinthemyocardiumof12 3 and2patients respectively 71 Follow upbiopsiesofvirus positivepatients 11of17 demonstratedpersistenceofPVB19genomesin6of6patients EVgenomesin2of3patients andADVgenomesin1of2patients respectively Virusgenomescanbedemonstratedin71 ofpatientswithnormalcoronaryanatomy clinicallymimickingacutemyocardialinfarction InadditiontoEVsandADVs PVB19wasthemostfrequentpathogen Circulation 2003 108 945 950 ViralEpidemiologyofMyocarditis Historically groupBcoxsackieviruses CVB1toCVB6 single strandedRNAcytolyticvirusesoftheenterovirus EV genuswithinthefamilyofPicornaviridaemostfrequentlyassociated Newlyidentifiedagents adenovirus ADV cytomegalovirus CMV PVB19 humanherpesvirus6 HHV6 講課內容 病毒性心肌炎的病原學病毒性心肌炎的病理與發病機制病毒性心肌炎的臨床表現病毒性心肌炎的診斷方法病毒性心肌炎及其心律失常的治療策略 病毒與心肌損害 病毒性心肌炎 VMC 炎性擴張型心肌病 DCMi Acuteviralinfection Geneticsusceptibility 病毒感染可引起心肌損害 Fulminant Asymptomatic Chronic Death DCMi Recovery completeorincomplete Myocarditis 小鼠病毒性心肌炎心肌組織病理改變 小鼠病毒性心肌炎心肌細胞壞死 小鼠病毒性心肌炎心肌細胞凋亡 淋巴細胞性巨細胞性嗜酸細胞性心肌炎心肌炎心肌炎 暴發性病毒性心肌炎 6歲女孩 發熱 嘔吐2天后 突然死于心律失常 暴發性病毒性心肌炎 68歲男性 起初有流感樣癥狀 胸痛 呼吸困難 4天后死于心力衰竭 巨細胞病毒性心肌炎 發病機制病毒復制 直接心肌損傷免疫細胞介導的心肌損傷病理分期急性期1 3天亞急性期4 14天慢性期15 90天過渡至心肌病90天后 Acutemyocarditis Subacutemyocarditis Chronicmyocarditis Myocytedeathandfibrosis Cardiacdilatation Dilatedcardiomyopathy Congestiveheartfailure Viralinfection Myocytenecrosis Macrophageactivation CytokineexpressionInterleukin 1Interleukin 2Tumornecrosisfactor Interferon Spontaneousresolution Infiltratingmononuclearcells Naturalkillercells Perforin Nitricoxide TandBlymphocytes Neutralizingantibodies Viremia Viralclearing Absenceofvirus 0day 4days 14days 90days 1 ViralinfectionleadingtocellnecrosisandviralAgpresentation2 CD8 T cellresponsetoviralAgpresentationleadingtoclonalexpansionofCD8 cytotoxicT cells3 MolecularmimicryofviralAgs4 ReleaseofcardiacAgsfromnecrotic apoptoticmyocytes5 Endocytosisandcardiac AgpresentationtoCD4 T cells6 CD4 T cellsactivationofBcells7 Secretionofcardiac specificAutoAbs8 AutoAbsbindtocardiomyocytemembranereceptorsandperpetuatecardiacnecrosis apoptosis Viraldamageor molecularmimicry placingtheblameinmyocarditis RoseNR NatureMed2000 631 2 講課內容 病毒性心肌炎的病原學病毒性心肌炎的病理與發病機制病毒性心肌炎的臨床表現病毒性心肌炎的診斷方法病毒性心肌炎及其心律失常的治療策略 臨床表現類型 輕型亞臨床型隱匿進行型急性擴張型心肌病型房室傳導阻滯型酷似心肌梗死型猝死型 急性擴張型心肌病型 急性起病 表現為擴張型心肌病 具有心肌活檢的指征 多為淋巴細胞浸潤性心肌炎 應用皮質激素與免疫抑制劑治療后 其預后明顯好于擴張型心肌病 臨床表現為擴張型心肌病 懷疑為心肌炎 即使未做心肌活檢 IVIG亦值得應用 然而 其死亡率亦高達30 起病時心功能較好 非球形心臟 淋巴細胞浸潤性心肌炎者 預后好 酷似心肌梗死型 好發于兒童與青壯年常有病毒感染史胸悶 胸痛 心悸 乏力心肌壞死標志物顯著升高且持續時間較長有ST段抬高無明顯的演變過程 可遺留病理性Q波常伴QRS低電壓 各種嚴重的心律失常超聲心動圖顯示局部心肌變薄 冠脈造影正常 暴發性心肌炎 指在發病24小時內病情急劇進展惡化 出現心源性休克 急性左心衰竭 肺水腫 或急性充血性心力衰竭 嚴重心律失常 阿 斯綜合征者 指嚴重血流動力學障礙 需要血管收縮藥物 多巴胺或多巴酚丁胺 5ug Kg min 或主動脈內球囊反搏 IABP 或經皮心肺支持 PCPS 此外 至少有以下臨床表現中的2項 發熱 心力衰竭 發病前2周內有病毒感染性疾病 暴發性心肌炎的共性 起病多為非特異性流感樣癥狀 病情迅速惡化 短時間內出現血流動力學改變 臨床表現為重度心功能不全 嚴重心律失常 心源性休克 心肌活檢示廣泛的炎細胞浸潤 多發的心肌壞死灶 1個月內完全恢復正常或死亡 小兒暴發性心肌炎25例臨床分析伊迎春韓波朱梅趙立健張建軍莊建新韓秀珍 山東省立醫院兒科小兒心臟科 對2003年1月 2010年5月收治的25例暴發性心肌炎患兒 男18例 女7例 發病年齡為3月 12歲 平均年齡4 8歲 25例患兒均有心力衰竭表現 左室射血分數明顯下降 25 43 13例有心源性休克 9例發生阿斯綜合征 心電圖呈急性心肌梗死樣改變10例 度房室傳導阻滯8例 心房靜止1例 治療與結果 均應用大劑量靜脈注射免疫球蛋白 大劑量糖皮質激素 度房室傳導阻滯患兒中有4例應用異丙腎上腺素治療 余3例安裝臨時起搏器 1例治療26天后植入永久起搏器 心房靜止患兒安裝臨時起搏器23天后 轉為非陣發性交界性心動過速 拔除臨時起搏器 治療與結果 10例心電圖呈心肌梗死樣改變的患兒有4例遺留病理性Q波 超聲心動圖相應部位局部變薄 25例患兒中有21例心腔內徑及射血分數恢復正常 2例患兒1年后轉化為擴張型心肌病 2例于入院2小時內死亡 實用兒科臨床雜志2010 25 13 971 973 講課內容 病毒性心肌炎的病原學病毒性心肌炎的病理與發病機制病毒性心肌炎的臨床表現病毒性心肌炎的診斷方法病毒性心肌炎及其心律失常的治療策略 心臟的生物學標志 肌酸激酶 CK 主要存在于骨骼肌 心肌及腦組織 心肌受損時 一般在起病3 6小時升高 2 5日達高峰 2周內恢復 CK有4種同工酶 CK MM CK MB CK BB和線粒體同工酶Mt CK MB主要來源于心肌 正常小于CK的5 然而 骨骼肌 小腸 膈肌 子宮和前列腺均存在 故上述器官損傷時 其特異性降低 CK MB質量 CK MBMass 單位ng ml 4 0ng ml為陽性 不受年齡的影響 肌酸激酶及其同工酶 心肌肌鈣蛋白心肌肌鈣蛋白 CardiacTropnin cTn 是心肌收縮和舒張過程中的一種調節蛋白 有三種亞單位 cTnT cTnI cTnC 組成 cTnT是與原肌球蛋白結合的亞單位 cTnI是肌原纖維ATP酶的抑制性亞單位 cTnC是鈣離子結合亞單位 心肌細胞受損時 cTnT和cTnI易透過細胞膜釋放入血 使血中的cTnT和cTnI升高 cTn是評價心肌損傷具有高特異性 90 高敏感性的非酶類血清標志物 為檢測心肌損傷的首選標志物 一般在起病2 4小時升高 持續2 3周降至正常 超聲心動圖檢查 Echocardiography 心腔擴大 心室及室間隔運動幅度減弱 心肌局部增厚或變薄 室壁瘤 附壁血栓 射血分數減低 磁共振 MeganeticResonanceImaging MRI 磁共振T1自選回波成像血管造影術和鎵76增強成像術成為心肌炎的有效而無創的診斷技術 病毒性心肌炎的無創性影像學診斷 心臟核磁共振能早期診斷局灶性心肌炎 MRIFindingsintwocasesofacutemyocarditismimickingmyocardialinfarction AcuteMyocarditisfromCoxsackieInfection MimickingSubendocardialIschaemiaHellenicJCardiol2009 50 147 150 InastudybyAbdel Atyandco workers9thesensitivity specificityandaccuracyofdelayedcontrastenhancementforthedetectionofacutemyocarditiswere44 100 and71 respectively 心內膜心肌活檢 EndomyocardialBiopsy EMB Dallas病理組織學診斷標準 1984年 擬定心肌炎形態學的定義 心肌炎性細胞浸潤 并伴鄰近心肌細胞壞死和 或退行性病變 可分成 1 活動性心肌炎 activemyocarditis 必須具備炎性細胞浸潤 同時還必須有鄰近心肌細胞不同程度損害和壞死 2 臨界心肌炎 borderlinemyocaditis 具有炎性細胞浸潤 但無心肌細胞損害或壞死 需要心內膜心肌活檢復查確認 3 無心肌炎 nomyocarditis 組織學正常 病理組織學檢查示心肌細胞浸潤和心肌壞死 活動性心肌炎 病理組織學檢查示心肌細胞浸潤但無心肌細胞壞死 臨界心肌炎 免疫組織學診斷 免疫組織化學法有助于分辨炎癥浸潤細胞的類型與活性 最常用到的是淋巴細胞的標記物 包括T細胞 B細胞 巨噬細胞 內皮細胞及MHC 表達 抗CD3單克隆抗體染色示激活免疫細胞表達增強 400 心肌內呈均一分布的IgG和C3對活動性心肌炎具有確診意義 特異性達100 MHC監測心肌炎的敏感性與特異性分別為80 和85 EMB缺點 陽性率較低可能需要更多的樣本可出現心肌穿孔 Theonlyavailablemethodforadefinitediagnosisofmyocarditisisendomyocardialbiopsy whichshowsasensitivityfrom43 to64 anoverallcomplicationrateof6 anda0 4 incidenceofdeathduetoperforation AcuteMyocarditisfromCoxsackieInfection MimickingSubendocardialIschaemiaHellenicJCardiol2009 50 147 150 講課內容 病毒性心肌炎的病原學病毒性心肌炎的病理與發病機制病毒性心肌炎的臨床表現病毒性心肌炎的診斷方法病毒性心肌炎及其心律失常的治療策略 休息及飲食 休息急性期至少臥床休息1個月有心功能不全者絕對臥床休息3個月一般6個月內不參加體育活動飲食有營養 易消化 富于維生素 低鹽飲食 NaCl0 5 2g d有心功能不全者短期無鹽飲食 NaCl 0 5g d VMC 2 藥物治療 1 青霉素治療早期常規用7 10天 清除體內潛在的鏈球菌 防止轉為慢性 因其外膜中的 蛋白和心肌細胞有相似抗原性 感染后可致心肌免疫反應 2 抗病毒治療病毒唑 Ribavirin 具有廣譜抗病毒作用 可抑制病毒復制 病因治療對于仍處于病毒血癥階段的早期病兒 可選用病毒唑等抗病毒治療 療效不確切 抗氧化治療 營養心肌大劑量VitCFDP輔酶Ql0黃芪磷酸肌酸 藥物治療 VMC 藥物治療 丙種球蛋白中和抗體 抑制IgFc段與心肌細胞上的病毒抗原結合 限制炎癥細胞因子的產生 總量2g kg 嚴重心功能不全者可200 400mg kg d 總量2g kg VMC 糖皮質激素和免疫調節劑糖皮質激素對重型患兒合并心源性休克 致死性心律失常如 度房室傳導阻滯或室性心動過速 心肌活檢證實為慢性自身免疫性心肌炎癥反應者 均應早期 足量應用糖皮質激素 地塞米松0 5 mg kg靜脈滴注 癥狀減輕后改強的松口服 1 1 5mg kg d 逐漸減量停藥 療程 周 或用甲基強的松龍15 30mg kg 日 連用1 3天免疫抑制劑可選用環孢菌素 免疫調節劑可用胸腺肽 轉移因子等 免疫吸附治療血濾器能吸附血液中的炎癥因子與自身抗體 改善心臟功能 抗心律失常各種嚴重的心律失常 期前收縮 房性心動過速 室性心動過速 病竇房室傳導阻滯 室性心律失常應積極治療 必要時靜脈應用胺碘酮 度AVB 地塞米松0 2mg 1mg kg或氫化可的松15mg 20mg kg靜脈滴注 癥狀減輕后改強的松口服 1mg 1 5mg kg d 逐漸減量停藥 療程 周 或甲基強的松龍20 30mg kg 于1 2小時內靜脈滴注 連用1 3天 心率慢者異丙基腎上腺素1mg加入5 10 葡萄糖液250ml中滴注 持續靜脈滴注 速度為0 05 2ug kg min 然后根據心率調整速度 或用阿托品0 01 0 03mg kg 次 皮下注射或靜注維持 起搏器應用臨時起搏器永久起搏器 經皮臨時性起搏器 經導管臨時起搏永久起搏器 治療急性心力衰竭強心 利尿 擴血管藥物等注意 快速洋地黃制劑西地蘭或地高辛 心肌炎時對其敏感性增加 一般用常用負荷量的1 2 注意其致心律失常的作用 伴有收縮功能障礙的AHF 給氧或CPAP呋塞米 血管擴張劑臨床評估 選擇機械裝置治療 SBP正常 SBP偏低 脈壓20 30mmHg SBP 80mmHg 脈壓 20mmHg 血管擴張劑 NTG 硝普鈉 BNP 血管擴張劑和 或 正性肌力藥 多巴酚丁胺 PDEI或左西孟旦 容量負荷 正性肌力藥物和 或多巴胺 10 g kg min 和 或去甲腎上腺素 無反應再考慮機械裝置 正性肌力藥物 反應較好口服治療 呋塞米 ACEI 機械輔助裝置主動脈內氣囊反搏 IABP 體外循環膜氧合器 ECMO 心室輔助裝置 VAD 1 IABP 2 體外循環膜氧合器 ECMO 3 心室輔助裝置 VAD 全人工心臟 CardioWest Themany Faces andPhasesofMyocarditisSimultaneouscoprogessionofdifferentphasesofthedisease Phase ViralinfectionPhase AutoimmunityPhase DilatedCardiomyopathyMyocarditisisacontinuumofthisthreedistinctdiseaseprocesses oneevolvingintotheotherwithtransitionalperiodsofindistinctness Foreachofthethreeprocesses Pathogenesis diagnosisandtreatmentdifferconsiderably Theexactetiologicaldiagnosis providingprognosticinformationaswellasspecifictherapeuticimplications isextremelyimportantforappropriatemanagementofpatientsLiuandMason Circulation2001 FeldmanandMcNamara NewEnglJMed2000 FulminantMyocarditis Symptoms Rapiddeteriorationofheartfailure suspectedFulminantmyocarditisorgiantcellmyocarditisorsarcoidheartdiseaseorventriculartachycardiaofunknownoriginNoninvasiveimaging Cardio MRIwithedema sensitivesequences T2 weightedturbospinecho T1 sequencesfor capillaryleakage andT1 weighteds lateenhancement aftergadolinium Echocardiography globalcontractiledeterioration LV Dilatation pericardialeffusionHeartcatherisation coronaryarterydiseaseexcluded Biopsy Fulminantmyocarditis Fulminantinflammationwithgiantcells novirus FulminantInflammation nogiantcells novirus Fulminantinflammation nogiantcells butviruspositive Giantcell myocarditis Cardiacsarcoid Acuteautoreactivemyocarditis Acuteviralmyocarditis ImmunosuppressiveTherapy P A C assistdeviceC a Immunoglobulintherapy IVIG assistdevice C a 患兒XXX 男 9歲 主訴 發熱 胸痛 乏力2天現病史 患兒于2天前出現發熱 體溫最高39 1 伴胸痛 乏力 無咳喘 腹痛 腹瀉 無抽搐 暈厥 無皮疹 關節腫痛 在家給予VC銀翹片 退熱栓退熱等治療1天 仍發熱 遂到千佛山醫院兒科住院 心電圖檢查示 及aVF導聯ST段弓背抬高 V2 V5導聯ST段明顯壓低 T波倒置 伴完全性右束支傳導阻滯圖形 診為重癥心肌炎 經會診以暴發性心肌炎轉入我院 自發病來 患兒神志清 精神差 飲食差 睡眠可 大小便無異常 病例1 入院查體 T36 8 P110次 分 R29次 分 Wt30kg BP80 61mmHg 神志清 精神極差 全身淺表淋巴結無腫大 面色倉黃 雙側瞳孔等大等圓 對光反射靈敏 口周無青紫 咽部充血 雙側扁桃體 度腫大 無膿性分泌物 頸軟 雙肺呼吸音略粗 未聞及啰音 心前區無隆起 未觸及震顫 心濁音界無明顯擴大 心率110次 分 律規整 心音低鈍 可聞及奔馬律 未聞及明顯雜音 腹軟 肝臟劍下2cm 質軟 雙下肢輕度水腫 入院診斷 1 暴發性心肌炎心力衰竭心源性休克心功能 級2 上呼吸道感染 心肌損傷標志物 先后給予多巴胺強心 維持血壓 氯唑西林 羅氏芬抗感染 利巴韋林 更昔洛韋抗病毒 大劑量丙種球蛋白75g 呋塞米 安體舒通利尿 磷酸肌酸 輔酶Q10 1 6 二磷酸果糖及維生素C營養心肌 胸腺肽增強免疫力等對癥支持治療 心臟磁共振心肌造影 延遲增強檢測心肌活性的左室短軸位 兩腔心 顯示室間隔及左室下壁中下段心肌明顯強化 心臟磁共振 VMC 心臟電影左室短軸位舒張末期 收縮末期 顯示室間隔及左室下壁中下段心肌變薄 心臟磁共振 VMC 病例2 患兒 XXX 男 6歲6月 因 胸悶 憋氣2天 加重伴心率慢7小時 入院 現病史 2周前無明顯誘因出現發熱 體溫最高達40 肌注退熱藥后降至正常 2天前無明顯誘因出現胸悶 憋氣 伴低熱37 4 伴乏力 食欲減低 嗜睡 時有煩躁 7小時前胸悶加重 發現心率慢 波動于20 60次 分 查體 T37 3 BP127 64mmHgP64次 分R16次 分神志清 精神差 全身皮膚粘膜蒼白 口周發紺 雙肺呼吸音粗 心率62次 分 心音尚可 腹軟 肝肋下4cm 劍下10cm 邊緣鈍 雙下肢無水腫 心房靜止雙結病變室性逸搏心律完全性右束支傳導阻滯 心肌損傷標志物 肝功損害 入院診斷 暴發性心肌炎心房靜止雙結病變室性逸搏心律急性心力衰竭 診治經過 臨時起搏器持續心臟起搏 病情逐漸好轉 肝臟回縮 入院第14天患兒出現P波入院第19天P波規律出現 呈 度房室傳導阻滯入院第23天非陣發性交界性心動過速 心率穩定維持在90次 分 拔除臨時起搏器入院第25天痊愈出院 心電圖 起搏心律 心電圖 非陣發性交界性心動過速 病例3 患者 男 20歲主訴 發熱1周 胸悶4天現病史 1周前受涼后出現發熱 體溫最高達38 5 伴惡心 無咳喘 無吐瀉 自服藥物 不詳 后體溫漸降至正常 4天前出現胸悶 活動時加重 就診于當地醫院 心電監護示心率30 50次 分 予以輸液治療 病情進行性加重 1天前不能平臥 并伴干咳 無胸痛 頭暈 黑朦 意識喪失等 為進一步診治來我院 自發病以來 飲食睡眠差 尿量較少 大便可 體重較前無明顯變化 既往史 既往體健 無傳染病史 無手術外傷史 無過敏史 無輸血史 預防接種隨當地 個人史 生活規律 無外地久居史 無不良嗜好 無毒物接觸史 家族史 父母體健 否認家族遺傳病史及傳染病史 體格檢查 T 35 4 P 88次 分R 19次 分BP 117 79mmHg神志清 精神可 半臥位 查體合作 口唇無明顯