膠體型藥物輸送系統Clive Washington博士, 諾丁漢大學背景將藥物準確地輸送到特定的作用部位是一個廣闊而活躍的技術領域。這種復雜而微妙的藥物輸送系統具有許多優越性。它的應用目標包括：降低不良反應，減少使用劑量，以及治療通過其他方法難以治療的疾病等等。同時，通過這一技術，還可以對已過專利保護期的藥物進行新的開發，以獲取新的知識產權。“藥物輸送系統”這一術語實際上包含著大量的技術：包括用于吸入治療的氣霧劑，到達體內特定部位后釋放藥物的高科技膠囊，透皮裝置以及眼科藥物貯存技術等等，而這些只是其諸多應用技術其中的幾項。本文對一種不同的給藥途徑，即注射系統，尤其是藥物包含在膠體或者微粒結構內的系統進行簡要的綜述。將藥物經過某種形式的“包裝”，然后注射進入體內的思路并不新鮮，Paul Erlich于1906針對將藥物直接輸 送到身體特定部位的技術，首次使用了 “魔彈”（magic bullet）這一術語 (Erlich,1906)。然而，經過很長的一段時間之后，第一項具有潛在應用價值的膠體技術才被發現。這項技術就是脂質體(Bangham, 1958)，這是一種由磷 脂構成的中空囊泡狀結構。 藥劑師們對脂質體這一概念極為感興趣，文獻中充滿了每一種能夠想象到的藥物的脂質體配方，這其中多數的價值值得懷疑，至少在治療學上是不可能的。通過這些配方，很少生產出有效的藥物。這一點并不令人驚訝，即使到了三十多年以后的現在，第一個脂質體產品也不過剛剛開始進入市場。以事后諸葛的眼光來看，如此之多的失敗并不令人吃驚。這些配方往往極不成熟，對其特性也知之太少。而且，開發者過分低估了這一技術的復雜性，即這一技術在體內與體外狀態下的不同作用機制。只有將現代技術應用到膠體特性的研究中去之后，人們才逐漸開始理解這些系統。可以說，脂質體就是這樣一個非常出色的實例。脂質體藥物輸送當磷脂分散在水中時，就形成了脂質體。脂質體的大小變異很大，從數十納米到數微米不等，這取決于其制備方法；而其表面化學特性則取決于用于制備脂質體的磷脂。許多早期研究將脂質體描述為中性、酸性或者堿性。中性脂質體由磷脂酰膽堿制成，而酸性脂質體中添加了一些酸性脂類(通常是磷脂酰絲氨酸)，堿性脂質體內添加了硬脂酰氯胺。它們分別被假定為在pH值為7的條件下所帶電荷為零、負電荷或正電荷。只有采用后來出現的能夠測量Zeta電位(例如 Zetasizer系列)的儀器才能夠對這些系統的真實本質進行常規評價。 圖1顯示的是三種脂質體系統在一定pH值條件下所表現出的Zeta電位。現在我們知道，許多情況下的所謂“中性”脂質體實際上帶有很強的負電荷，因為只需要12的酸性脂類就能提供40毫伏的電位。因此許多早期的有關表面電荷與體內行為的關系的結論是矛盾的或甚至無效的。脂質體尺寸的表征也非常重要。通過低剪切力的“晃蕩”技術所形成的脂質體尺寸較大，而具多分散性，而在高剪切力（例如，采用超聲技術）下形成的脂質體直徑可以小至20納米。因此，高精度的粒度分析技術很重要。較大的系統可以通過光衍射或者電阻法來表征，而較小的系統需要采用動態光散射技術。許多早期的工作者采用了錯誤的技術，或者很令人惱火地報告說，他們采用了“激光尺寸”來測量脂質體的尺寸，這毫無意義。當然，粒度在決定脂質體在體內的行為方面非常重要，較大的脂質體會滯留在肺毛細血管床內（突然釋放藥物，被作為專利來用于肺癌的治療），而較小的脂質體可以被肝臟和脾臟所吸收。在這點上，對脂質體配方的詳細表征很重要。動態光散射技術具有測量粒度分布的能力，這點尤其有用，因為它可以研究對配方進行微小改動的影響。避免形成大的顆粒或者團聚物非常重要，因為這占了藥物體積的大部分。動態光散射數據分析中能可靠地去卷積而得到粒度分布的CONTIN算法在探測大顆粒方面很有用。機體的防御系統肝臟與脾臟攝取注射進入的膠體的能力是這種藥物輸送的一個中心問題。被稱為巨噬細胞的免疫細胞能夠吞噬細胞，并將其降解或者代謝分解。這種細胞也能夠吞噬循環中的異物，這使得藥物載體無法在循環中停留足夠的時間，甚至引導藥物去到我們竭力避免的那些代謝途徑。防止這種被稱為網狀內皮系統的攝取是一個很大的挑戰，通過研究膠體表面化學對顆粒在體內行為的影響已在這方面取得了一點進展。目前最成功的方法是將顆粒用一層吸附的或者鏈結的長鏈聚氧乙烯基團高分子進行包覆，這些基團能夠延伸到水相環境中去。對于多數高分子來說，這層包覆的厚度從110納米不等（在這一點上已經對聚羥亞烴和泊洛沙胺進行過廣泛的研究），動態光散射技術已經被用于界面高分子層厚度的測量（Muller，1991）。這種方法的不利之處在于它對包裹層的厚度測量是由顆粒被吸附后大小的增大來達到的，因此，測量需要非常精確。中子散射技術現在很有希望來提供更加詳細的數據(Washington等，1995)，尤其是應用在乳液系統中，因為不能測量該系統中的“裸露”顆粒來進行尺寸的相減。現在有一種含有PEG-磷脂的脂 質體，叫做“秘密脂質體”，能夠延長在血管中的循環時間(Mayhew等,1992)。用于藥物輸送的最新膠體系統人們已經研究出許多用于藥物輸送的替代膠體系統。人們對聚苯乙烯進行過廣泛的研究，因為能夠很容易得到有準確粒度的單分散產品，這樣可以研究粒度對體內行為的影響。但是聚苯乙烯不能被機體代謝，從而會在體內形成積聚。因此，目前多數研究都集中在“可生物降解”系統，這種系統在完成其使命后可以被機體代謝掉。目前比較流行的這類系統包括：馬爾文儀器有限公司(Malvern Instruments Ltd)Enigma Business Park Grovewood Road Malvern Worcestershire UK WR14 1XZTel: +44 (0)1684 892456 Fax: +44 (0)1684 892789馬爾文儀器遍布全球在50多個國家與地區內有銷售與維修服務。請訪問網站www.malvern.co.uk/contact請訪問網站www.malvern.co.uk1. 基于PLA（polyactide），多聚乙交酯(PLG)和其共聚物（PLGA）的顆粒(McGee等,1995;Hausberg和Deluca，1995)。溶劑蒸發方法是制成這些材料的最常用的方法。簡單地說，高分子與藥物共同溶解到一種溶劑中（通常是二氯甲烷），在表面活性劑（常用聚乙烯醇）的存在下用諸如超聲或微液化等高剪切力技術使該溶液分散在水中。然后將溶劑蒸發掉，留下的就是直徑從80500納米不等的高分子-藥物顆粒。最近，有人又對高分子進行修飾，通過結合上聚環氧乙烷鏈以形成PLA-PEG材料，這樣即可以同時形成微胞系統以及自組裝顆粒。因為自組裝顆粒的尺寸可以小至10納米，所以能夠采用動態光散射技術來測量顆粒尺寸非常重要。2. 乳液，尤其是采用經磷脂穩定處理后的植物甘油三酯所產生的乳液。靜脈注射這些材料以達到營養目的已有數十年的歷史(“intralipid” 以及類似的系統）。這也是非常有用的藥物輸送系統。因為，對于難溶于水的藥物，在進行乳化以前可以先溶于油中。所形成的小油滴的尺寸通常大約為250350納米，系統由乳化劑進行靜電穩定處理。在過去的十幾年內，通過采用動態光散射技術來研究Zeta電位及其與表面化學的關系，已經對這些系統有了詳細的理解。本實驗室的研究探討了Zeta電位，離子吸附，以及穩定性之間的關系，并研究了如何配制穩定的包含藥物的乳化液。地西泮（Diazemuls，Kabi Pharmacia；Von Dardel 1983）和異丙酚乳液（Diprivan，Zeneca；Glen和Hunter 1984）早已有市售，一些其他藥物目前正在研究之中。乳液系統最重要的問題是如果配方不恰當的話，微滴就會互相結合而成為更大的微滴。若這種較大的微滴仍然使用動態光散射技術來進行測量將會比較困難，因為較大的微滴可能超出了動態光散射技術的測量范圍，這種情況下采用衍射技術更恰當。因此，對這類配方來說這兩種技術需要同時應用，實際上，這二種技術的同時應用在研究所有膠體輸送系統的穩定性方面都很有價值。3. 蛋白質微粒，例如，由白蛋白制得的微粒(Truter 1995;Shafi等，1995)。這些顆粒的制備是將白蛋白與一種藥物溶解于水中，然后用勻漿器將這種溶液分散在油中(通常是橄欖油)。然后加入一種交聯劑如戊二醛使蛋白質變性，或者只是簡單地加熱。之后，含有藥物的白蛋白固體顆粒可以從油中回收出來。這種技術產生出直徑為110微米的顆粒，這個尺寸遠遠大于通常被認為可進行靜脈注射的藥物直徑。因此這種顆粒主要用于研究動脈栓塞，尤其是用于肝臟或者肺部腫瘤的治療。顆粒體積很大，足以滯留在靠近腫瘤部位的毛細血管床內，從而能夠抑制血流，并引起腫瘤組織的缺氧。最近，白蛋白顆粒通過凝聚技術也被制備成小至足以在血液循環中自由運動的顆粒。白蛋白在其中的溶解度由于鹽析而降低。結論上述觀點僅代表了當前活躍在膠體藥物輸送領域的一小部分內容。這種技術的發展目前正在擴大我們對膠體科學和自組織系統的理解界限，并使得物理方法的應用范圍也擴展到如光和中子散射，掃描探針顯微鏡和分子模型計算。我們希望膠體藥物輸送系統在新的千年能夠解決許多治療學方面最具挑戰性的問題。參考文獻Bangham, AD, Nature, 1958, 182, 642.Erlich, P, Coll. Stu. Immu., 1906, 11, 442, WileyGlen, JB etc., Br. J. Anaesth. 1984, 56, 617.Hausberger, AG etc, J.Pharm. Biomed Anal. 1995, 13, 747.Mayhew, EG etc, Int. J. Pharm. 1992, 51, 302.McGee, JP etc, J. Cont. Release. 1995, 34, 77.Muller, R, Col. Car. Cont. Drug Delivery & Targeting, 1991, CRC Press, Boca Raton.Shafi, ZB etc, J. Drug Targeting 1