注射用重組人生長激素說明書【藥品名稱】通用名：注射用重組人生長激素商品名：賽增（Jintropin）英文名：Recombinant Human Growth Hormone for Injection漢語拼音： Zhusheyong Chongzu Ren Shengzhangjisu主要組成成分：重組人生長激素及賦型劑。分子式：C990H1528N262O300S7,為191個氨基酸組成的蛋白質分子量：22125D本品為白色凍干粉【適應癥】用于因內源性生長激素缺乏所引起的兒童生長緩慢；用于重度燒傷治療；用于已明確的下丘腦-垂體疾病所致的生長激素缺乏癥和經兩種不同的生長激素刺激試驗確診的生長激素顯著缺乏。【規格】2.5IU/0.85mg/1.0ml/瓶4.0IU/1.33mg/1.0ml/瓶4.5IU/1.7mg/1.0ml/瓶10IU/3.7mg/1.0ml/瓶【用法用量】用于促兒童生長的劑量因人而異，推薦劑量為0.10.15IU/kg體重/日，每日一次，皮下注射，療程為3個月至3年，或遵醫囑。用于重度燒傷治療推薦劑量為0.20.4IU/kg體重/日，每日一次，皮下注射。療程一般2周左右。用于成人替代療法的劑量必須因人調整。通常推薦從低劑量開始，如每日0.5單位（0.17毫克）或量大0.02單位/公斤體重/日，等于0.007毫克/公斤體重/日；經過一、二個月治療的結果，可將劑量逐步調整至0.04單位/公斤體重/日，等于0.013毫克/公斤體重/日。血清中胰島素樣生長因子I（IGFI）的水平可作為劑量參考。隨年齡增長劑量降低。【不良反應】生長激素可引起一過性高血糖現象，通常隨用藥時間延長或停藥后恢復正常。臨床試驗中有1%的身材矮小兒童有副作用，常見注射部位局部一過性反應（疼痛、發麻、紅腫等）和體液潴留的癥狀（外周水腫、關節痛或肌痛），這些副作用發生較早，發生率隨用藥時間延長而降低，罕見影響日常活動。長期注射重組人生長激素在少數病人體內引起抗體產生，抗體結合力低，無確切臨床意義，但如果預期的生長效果未能達到，則可能有抗體產生，抗體結合力超過2mg/L，則可能會影響療效。【禁忌】骨骺已完全閉合后禁用于促生長治療；嚴重全身性感染等危重病人在機體急性休克期內禁用。【注意事項】在醫生指導下用于明確診斷的病人。糖尿病患者可能需要調整抗糖尿病藥物的劑量。同時使用皮質激素會抑制生長激素的促生長作用，因此患ACTH缺乏的病人應適當調整其皮質激素的用量，以避免其對生長激素產生的抑制作用。（參見藥物相互作用）少數病人在生長激素治療過程中可能發生甲狀腺功能低下，應及時糾正，以避免影響生長激素的療效，因此病人應定期進行甲狀腺功能的檢查，必要時給予甲狀腺素的補充。患內分泌疾患（包括生長激素缺乏癥）的病人可能發生股骨頭骺板滑脫，在生長激素的治療期若出現跛行現象應注意評估。有時生長激素可導致過度胰島素狀態，因此必須注意病人是否有葡萄糖耐量減低的現象。治療期間血糖高于10mmol/L，則需胰島素治療。如需用150IU/日以上胰島素仍不能有效控制血糖，應停用本品。注射部位應常變動以防脂肪萎縮。【孕婦及哺乳期婦女用藥】不宜使用。【兒童用藥】兒童對于生長激素在藥理毒理、藥代動力學方面與成人無明顯差異，可根據體重安全使用。【老年患者用藥】老年人使用尚無系統臨床研究【藥物相互作用】同時使用糖皮質激素可能抑制激素的反應，故在生長激素治療中糖皮質激素用量通常不得超過相當1015mg氫化可的松/平方米體表面積。同時使用非雄激素類固醇可進一步增進生長速度。【藥物過量】尚無急性用藥過量的病例報道。然而，超過推薦的劑量能引起不良反應，用藥過量開始會先導致低血糖，繼而高血糖。長期用藥過量可能導致肢端肥大癥的癥狀和體征及其它與生長激素過量有關的反應。【藥理毒理】人生長激素（hGH）是由腦垂體前葉，含有嗜酸性顆粒的生長激素（GH）分泌細胞所分泌，為191個氨基酸構成的肽類激素。本品是通過基因重組大腸桿菌分泌型表達技術生產的重組人生長激素（rhGH），其氨基酸含量及序列與人生長激素完全相同。本品是在大腸桿菌（E.Coli）中合成的。合成是通過前激素（prehormone）進行的。該前激素是由自然存在于細菌中的，與信號肽連接的生長激素組成。前激素在細菌的細胞內壁中分裂，釋放與天然生長激素完全相同的終產品進入壁膜間隙，然后僅破壞細胞外壁來收集，而細胞內壁保持完好，以保證絕少細菌蛋白污染終產品。分泌型基因重組人生長激素（rhGH）具有與人體內源生長激素同等的作用，刺激骨骺端軟骨細胞分化、增殖，刺激軟骨基質細胞增長，刺激成骨細胞分化、增殖，引起線形生長加速及骨骼變寬。促進全身蛋白質合成，糾正手術等創傷后的負氮平衡狀態，糾正重度感染及肝硬化等所致的低蛋白血癥；刺激免疫球蛋白合成，刺激淋巴樣組織，巨噬細胞和淋巴細胞的增殖，增強抗感染能力；刺激燒傷創面及手術切口膠原體細胞合成纖維細胞，巨噬細胞分裂增殖，加速傷口愈合，促進心肌蛋白合成，增加心肌收縮力，降低心肌耗氧量，調節脂肪代謝，降低血清膽固醇、低密度脂蛋白的水平；補充生長激素不足或缺乏，調節成人的脂肪代謝、骨代謝、心腎功能。【藥代動力學】據文獻報道，皮下或肌肉注射兩種方式給藥的效果相同，皮下注射通常比肌肉注射能帶來更高的血清GH濃度，但所產生的胰島素樣生長因子I（IGF-I）的濃度卻是一致的。GH吸收通常較慢，血漿GH濃度通常在給藥3-5小時后達到高峰；清除半衰期一般為2-3小時，GH 通過肝臟、腎臟清除，且成人快于兒童；從尿中直接排除的未經代謝的GH極其微量。在血液循環中幾乎所有GH都與高親和力的GH結合蛋白（hGHBP）結合在一起，這種復合物使GH在血清中的半衰期得以延長，在一天中選擇注射的時間不同不會影響血清中GH的濃度。【有效期】24個月【貯藏】28避光保存及運輸，室溫下可存放7天，溶解后的藥液可置于28冰箱冷藏72小時。【包裝】管制抗生素玻璃瓶；10瓶/盒【執行標準】中國藥典2005年版二部【批準文號】國藥準字S20000001(2.5IU/0.85mg/1.0ml/瓶)國藥準字S20010032(4.0IU/1.33mg/1.0ml/瓶)國藥準字S10980101(4.5IU/1.7mg/1.0ml/瓶)國藥準字S10980102(10IU/3.7mg/1.0ml/瓶)【生產企業】長春金賽藥業有限責任公司地址:長春高新技術產業開發區天河街72號郵編:130012電話:800-8468-538 86-431-85100402傳真號碼：86-431-5150049網址:11.5.1 生長素的概述 生長素的合成基因 人類的基因組中含有兩個生長素基因，人的生長激素由于表達基因的不同，轉錄后mRNA的成熟方式不同，蛋白翻譯后的加工方式不同，蛋白與蛋白之間的作用方式不同，最終導致了人的生長激素的多樣性。 人生長素的生理功能 生長素是很多組織生長發育所必需，主要作用有促生長、促進葡萄糖的攝取和氧化及抗脂肪氧化、抗胰島素、促進蛋白質合成、促進礦物質的吸收及細胞中礦物質含量的增加、促進結締組織的合成、促進胸腺素的合成與分泌及促進T淋巴細胞的增生。生長素的生理作用貫穿于生命的全過程，它可以和其他激素產生協調作用，促進脂肪分解。幼年動物若生長素分泌不足，則生長矮小，人若得此病稱為侏儒癥，但智力不受影響；若分泌過多，則生長高大，人得此病稱為巨人癥。成年動物如果發生腦垂體功能亢進，生長素分泌過多則會出現骨骼畸形生長，肢端肥大，過高還會引起高血糖和糖尿病。 人生長素的臨床應用 1985年，美國FDA首先批準了人生長激素用于治療兒童生長素缺乏癥。目前生長素已經廣泛在許多國家使用，人生長素的主要適用癥主要有： 治療侏儒癥及兒童生長素缺乏癥，在骨骼未閉合之前使用生長素，可以刺激骨骼端軟骨細胞分化，增殖，刺激軟骨基質生長，從而使身體長高。 調節心腎功能，治療因慢性腎功能不全導致的生長遲緩。 治療成人生長素缺乏癥。 有助于手術后的傷口愈合，臨床上用于治療燒傷、潰瘍及大手術后傷口的治療。 用于延緩衰老，改善運動能力。可能提高機體的免疫力。11.5.2 人生長素的生產工藝過程 工藝流程圖 目前，人生長素的主要生產工藝是應用分泌型表達技術，利用大腸桿菌表達重組人生長素，此技術的收率高，受細菌蛋白的污染較少。 種子培養發酵培養離心粗提G-25層析Phenyl層析S-100層析DEAE層析得到原料藥。 發酵培養控制 種子培養過夜，然后進行發酵，發酵時間一般為16-18小時，培養溫度為37，期間發酵液的pH值保持在7.0-7.5，溶氧不能低于20，另外在培養過程中需要添加葡萄糖及微量元素。 初級分離 將發酵菌體進行凍融破碎處理后，按一定比例，加入4的由10mmol/L Tris和1mmol/L EDTA組成的pH 7.5的緩沖溶液中，80r/min攪拌1小時，離心后收集上清。在上清中加入硫酸銨至飽和度45，4放置2小時，10000r/m 離心30分鐘，收集沉淀。將沉淀用10mmol/L Tris和1mmol/