出血性疾病-ITP,病例1 李,女,25歲,已婚,主因間斷出現皮膚紅色斑點3周于1994年8月29日急診收入院。 患者3周前無誘因出現四肢皮膚紅色斑點 ，散在分布，微癢，不高于皮面，外院給以抗過敏治療無效，就診我院門診查血紅蛋白116g/L,白細胞5.1109/L,血小板16109/L，因拒絕骨穿到中醫院中藥治療，四肢斑點仍不斷出現，后出現鼻衄，故收入我院進一步診治。 既往史、個人史、家族史、月經婚育史均無特殊。 查體：生命體征正常，除四肢偶見出血點、紫癜，右膝可見一2.02.0cm大小瘀斑外，未見其它異常。 入院后化驗血常規顯示WBC 8.3109/L，Hb 118g/L，Plt 13109/L；PT 11.9s，APTT 35s，Fbg 3.7g/L，TT 16s， D-dimer 0.5mg/L。肝腎功能正常。,病例2 男性，50 歲，農民，主因發熱、寒戰、皮膚瘀斑2小時就診我院急診科。 患者發病前6 小時曾屠宰一頭不明原因的病死豬，隨后出現寒 戰、高熱、精神恍惚，2 小時后被家人送到急診室。 入院查體：T 39.3 ，P 104次/分，R 20次/分，BP 80/50mmHg。意識不清，全身皮膚多處瘀斑，無黃染，淺表淋巴結未觸及腫大。無貧血貌。頸抵抗（-）。心率104次/分，律齊，心音減弱。雙肺（-）。腹軟，肝脾未及。雙下肢不腫。 既往：體健，無藥物及食物過敏史。多年從事屠宰工作，無放射線及毒物接觸史。 入院后化驗血常規顯示WBC 16.4109/L，Hb 135g/L，PLT 20109/L；PT 16.9s，APTT 70s，Fbg 0.70g/L，TT 20s，D-dimer 3.55mg/L。肝腎功能正常。,2個病例的共同特點：（1）出血表現 （2）自發出血 出血性疾病,出血性疾病 Hemorrhagic diseases,因止血機制異常而引起，以自發性出血或血管損傷后出血不止為特征的疾病,正常止血機制： 三要素：血管因素 血小板因素 凝血因素： 三機制：凝血機制 抗凝機制 纖溶機制,出血性疾病的分類,血管壁異常： 先天性或遺傳性： 遺傳性毛細血管擴張癥 家族性單純性紫癜 先天性結締組織病 獲得性： 敗血癥、過敏性紫癜、維生素C及P缺乏癥、 糖尿病、庫欣病、結締組織病、動脈硬化、機械性紫 癜和體位性紫癜,血小板異常： 生成減少：再障、白血病、放化療 血小板減少 破壞過多：ITP 消耗過多：DIC、TTP 數量 分布異常：脾亢 血小板增多：原發性血小板增多癥 遺傳性：血小板無力癥、巨大血小板綜合征 質量 獲得性：抗血小板藥物、感染、尿毒癥、 異常球蛋白血癥,出血性疾病的分類,凝血異常 先天性或遺傳性： 血友病A、B，遺傳性FXI缺乏癥 遺傳性凝血酶原、FV、VII、X缺乏癥 遺傳性纖維蛋白原缺乏及減少癥 遺傳性FXIII缺乏及減少癥 獲得性: 肝病性凝血障礙 維生素K缺乏癥 尿毒癥性凝血異常,出血性疾病的分類,抗凝及纖維蛋白溶解異常 獲得性：肝素過量， 雙香豆素過量，敵鼠鈉中毒， 抗因子VIII、IX抗體形成， 蛇咬傷，水蛭咬傷， 溶栓藥物過量,出血性疾病的分類,復合性止血機制異常 先天性或遺傳性：血管性血友病(vWD) 獲得性：DIC,出血性疾病的分類,出血性疾病的診斷,病史： 出血特征：發病年齡、部位、持續時間、出血量 出血誘因：自發出血或與手術、創傷、藥物的關系 基礎疾病：肝病、腎病、糖尿病、感染等 家族史：類似病史或出血病史 飲食及營養狀況,體格檢查： 出血范圍、部位、是否對稱分布 是否伴有貧血、肝脾淋巴結腫大、黃疸、蜘蛛痣、 腹水、關節畸形、皮膚異常擴張的毛細血管團 生命體征及末梢循環,出血性疾病的診斷,出血性疾病診斷：癥狀與體征,出血性疾病診斷：癥狀與體征,遺傳性毛細血管擴張癥,巨球蛋白血癥,過敏性紫癜,出血性疾病診斷：癥狀與體征,血小板減少 皮膚出血點,血小板減少 口腔粘膜出血,顱內出血,眼結膜出血,出血性疾病診斷：癥狀與體征,瘀斑,皮下血腫,腹部皮下巨大血腫（假瘤）,關節血腫,出血性疾病診斷：癥狀與體征,皮膚大片淤斑,出血性疾病診斷：實驗室檢查 反映血管壁功能的試驗,出血性疾病診斷：實驗室檢查 反映血管壁功能的試驗,出血性疾病診斷：實驗室檢查 反映血小板數量及功能的試驗,出血性疾病診斷：實驗室檢查 反映凝血功能的試驗,出血性疾病診斷：實驗室檢查 反映纖維蛋白溶解的試驗,診斷步驟,確定是否出血性疾病,初步臨床分類,確定診斷,回顧病例1特點：年輕女性，自發皮膚出血表現，無家族史，化驗血小板降低，凝血功能正常。 回顧病例2特點：中年男性，起病急驟，接觸病死豬為誘因，感染中毒性休克表現，出血表現，化驗血小板降低，PT、APTT、TT均延長，Fbg降低。,自發出血 出血性疾病 血管壁 血小板 凝血/抗凝/纖溶 復合機制,根據出凝血功能篩查試驗的結果初步分析原因（分類）,血小板 功能異常 / 血管異常 / FXIII缺陷,血小板 數量異常/ 血小板功能異常,內源性 凝血途徑異常 （血友病、 肝素抗凝、 內凝血途徑的因子抑制物等）,外源性 凝血途徑異常 (肝臟疾病早期、維生素K缺乏、口服抗凝、FVII缺陷等),共同通路 凝血途徑異常（FX缺陷、FV缺陷、抗凝物質等）,復合因素：DIC、嚴重肝臟疾病等,縮寫 BPC 血小板 APTT 活化的部分凝血活酶 PT 凝血酶原時間 TT 凝血酶時間 Fig 纖維蛋白原,符號 正常 升高或延長 降低或減少,有出血表現,纖維蛋白原缺陷、原發纖溶等,推斷病例2的發病機制為復合機制 排除肝臟疾病 DIC? DIC診斷標準 DIC診斷成立 （自學并掌握DIC的診斷標準、與重癥肝病的鑒別 診斷及治療原則）,出血性疾病的防治,一、病因防治： 遺傳性：婚前咨詢、產前診斷， 針對患者、家屬、社區人員宣教 獲得性：防治原發病 避免使用加重出血的藥物： 出血傾向者：避免使用華法令、肝素等抗凝藥 禁用抗血小板藥 避免外傷、劇烈運動 手術前替代治療 凝血因子缺乏：避免肌注,二、止血治療 補充血小板和（或）相關凝血因子 1、新鮮血漿或新鮮冰凍血漿： 含有除TF、Ca+所有凝血因子 2、血小板懸液 3、纖維蛋白原、凝血酶原復合物、冷沉淀物、因子 重組活化VII因子,出血性疾病的防治,二、止血治療 止血藥物： 1、收縮血管、增加毛細血管致密度： 安絡血、蘆丁、垂體后葉素、維C、糖皮質激素 2、合成凝血因子：VitK 3、抗纖溶：氨基己酸、止血芳酸、止血環酸、抑肽酶 4、促進凝血因子釋放：DDAVP（去氨加壓素） 5、局部止血藥：凝血酶、明膠海綿 局部加壓包扎，外科手術,出血性疾病的防治,根據出凝血功能篩查試驗的結果初步分析原因（分類）,血小板 功能異常 / 血管異常 / FXIII缺陷,血小板 數量異常/ 血小板功能異常,內源性 凝血途徑異常 （血友病、 肝素抗凝、 內凝血途徑的因子抑制物等）,外源性 凝血途徑異常 (肝臟疾病早期、維生素K缺乏、口服抗凝、FVII缺陷等),共同通路 凝血途徑異常（FX缺陷、FV缺陷、抗凝物質等）,復合因素：DIC、嚴重肝臟疾病等,縮寫 BPC 血小板 APTT 活化的部分凝血活酶 PT 凝血酶原時間 TT 凝血酶時間 Fig 纖維蛋白原,符號 正常 升高或延長 降低或減少,有出血表現,纖維蛋白原缺陷、原發纖溶等,推斷病例1的發病機制為血小板減少,血小板減少的原因？ 生成減少：骨髓穿刺 破壞過多：血小板壽命縮短 骨髓穿刺 分布異常：脾臟大小 消耗過多：查FDP、D-二聚體,血小板破壞的原因： 免疫破壞 PAIgG 蛋白電泳、免疫球蛋白、 C3、C4、RF、ANA譜等,病例1（續） 實驗室檢查： Hb 113g/L，WBC 7.5109/L, Plt 11109/L 尿便常規正常，血生化正常，感篩四項正常 血清蛋白電泳、免疫球蛋白、補體C3、ASO、RF、CRP 均正常 ANA譜正常，PAIgG升高 輔助檢查： 胸片正常，心電圖正常 腹部B超示：肝膽胰脾雙腎未見異常 骨髓細胞學：增生明顯活躍，粒紅兩系基本正常， 見206個巨核細胞（幼稚60，過渡97，裸核49）,血小板減少的原因： 免疫性血小板減少 證據：PAIgG升高 骨髓巨核細胞增多，無產板巨核,特發性血小板減少性紫癜 （Idiopathic Thrombocytopenia Purpura ITP),系血小板免疫性破壞，外周血中血小板減少的出血性疾病。以廣泛皮膚粘膜或內臟出血、血小板減少、骨髓巨核細胞發育、成熟障礙、血小板生存時間縮短及抗血小板自身抗體出現為特征。,發病率: 3 例 /（ 100,000 人*年） 罹患率: 20例 /（ 100,000 人*年）,12,10,8,6,4,2,0, 18,1824,2534,3544,4554,5559,5964,6574,7584,85100,合計,年齡(歲）,年平均發病率 (/十萬人*年),女,男,Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:11651171.,年平均發病率(n = 1145),出血事件計數/(人*年）,致死性出血,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 40,4060, 60,非致死性出血,2.5%,7.3%,1.75,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00, 40,4060, 60,72%,Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.,出血風險（按年齡分組）,年齡(歲）,年齡(歲）,慢性ITP患者生活質量低于癌癥患者,American Journal of Hematology DOI 10.1002/ajh 2008,與ITP患者比較： 高血壓(P0.0001) 關節炎(P=0.0014) 癌癥(P= 0.0003) 糖尿病(P = 0.52),健康人,普通人,癌 癥,高血壓,關節炎,慢性ITP,糖尿病,慢性心衰,截肢或癱瘓病人,ITP國內專家共識（2012年再次修訂） ITP的命名,特發性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 原發免疫性血小板減少癥（primary immnue thrombocytopenia, ITP),ITP發病機制,對自身血小板抗原的免疫失耐受 自身反應性抗體介導的血小板清除 細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞 巨核細胞成熟障礙 ，血小板生成減少,自身反應性抗體介導的血小板清除,Zucker-Franklin D 297:517,ITP發病機制,對自身血小板抗原的免疫失耐受 自身反應性抗體介導的血小板清除 細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞 巨核細胞成熟障礙 ，血小板生成減少,Hou et al. Br J Haematol 1998;101:420-4,Platelet production is suboptimal in ITP patients,Autologous 111In-platelet studies show platelet production normal in 2/3 patients TPO levels normal in 75% of ITP patients (relative TPO deficiency) Autoantibodies inhibit both Mk growth and Mk apoptosis Trail-mediated megakaryocyte para-apoptosis leading to in vitro dysmegakaryocytopoiesis and impaired platelet production,ITP相關檢查,診斷要點,血小板計數減少，形態無異常 脾臟不大 骨髓檢查：巨核細胞增多/正常，成熟障礙 排除繼發性血小板減少 藥物相關性血小板減少 病毒（HIV、HCV）相關性血小板減少 繼發于SLE、MPD的血小板減少,疾病分期,新診斷ITP：確診后3個月以內 持續性ITP：確診后312個月血小板持續減少 慢性ITP：血小板減少持續超過12個月 重癥ITP：血小板10109/L，出血表現 難治性ITP：脾切除無效或復發 需治療以降低出血危險 除外其他原因,治療,緊急治療 新診斷ITP的一線治療 成人ITP的二線治療,治療目標： 血小板多少夠用？ 血小板30109/L，無明顯出血征象,治療目標,1、下述的危險因素增加出血風險：（1）年齡的增加、患病時間延長，出血風險加大；（2）血小板功能缺陷；（3）凝血因子缺陷；（4）未被控制的高血壓；（5）外科手術或外傷；（6）感染；（7）必須服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥物。 2、若患者有出血癥狀，無論此時血小板減少程度如何，都應該積極治療。在下列臨床過程中，血小板計數的參考值分別為：口腔科檢查：20109/L；拔牙或補牙： 30109/L；小手術： 50109/L；大手術： 80109/L；自然分娩： 50109/L；剖腹產： 80109/L。,治療方法選擇,以發病機制為依據的ITP 治療,促進血小板生成： - rh-TPO （特比澳） -AMG531 （雷米斯汀） -Eltrombopag （艾曲泊帕）,抑制血小板破壞： - Steroids （甾體類激素） - Splenectomy （切脾） - IVIg （免疫球蛋白） - Rituximab （美羅華）,緊急治療,重癥ITP（血小板計數10109/L），活動 性出血或需要急診手術 關愛患者 方案： 血小板輸注 IVIg和/或大劑量糖皮質激素 重組人活化因子（rhFa）,新診斷ITP的一線治療,短程腎上腺糖皮質激素： 潑尼松劑量從1.0mg/(kgd)，穩定后劑量快速減少至最小維持量（15mg/d），不能維持考慮二線治療 HD-DXM，40mg/d4d，無效者半月后可重復 靜脈輸注丙種球蛋白（IVIg）治療,成人ITP的二線治療,脾切除： 正規糖皮質激素治療無效，病程遷延6個月以上；潑尼松有效，維持量30mg/d；糖皮質激素禁忌。 藥物治療： 利妥昔單抗，TPO和TPO受體激動劑，硫唑嘌呤，環孢素A，達那唑，長春堿類,*Godeau B, et al. Blood. 2008;112:999-1004. # Gudbrandsdottir S, et al. Blood. 2013,121:1976-81. Saleh MN, et al. Blood. 2013, 121: 537-45.,治療反應,Individual agents for treatment of ITP and the time to the first and peak responses if using the reported dose range Agent treatment Reported dose range Time to initial response Time to peak response