,小兒臨床用藥,小兒期,新生兒期 嬰兒期 幼兒期 學齡前期 學齡期 少年期(15歲以下),小兒時期的特點： 全身組織和器官逐步成長， 體格和神經系統不斷發育， 遺傳性先天疾患最為多見， 感染性及其他后天性病癥容易發生。 環境因素對機體的影響也非常明顯。 此期發病率和死亡率都遠超過成人時期。 因此小兒用藥機會較多，用藥特點也與成人有異。,大多數藥物的藥動學和藥效學在小兒各年齡組中有相當大的差異,與成人之間的差異更為顯著. 小兒臨床用藥是通過研究藥物在小兒體內的藥動學和藥效學特點來指導臨床合理用藥。,小兒的藥動學特點,一、吸收 1口服給藥 新生兒和嬰幼兒胃酸分泌較少，23歲達成人水平。 胃酸缺乏會影響藥物的溶解和解離，但因小兒多用液體劑型，對藥物吸收影響較小。 青霉素G、氨芐西林、奈夫西林等胃酸減少使其破壞減少，吸收增加且較快。 苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平及維生素B2在pH值相對偏堿時，解離型增加，生物利用度降低。 新生兒膽汁分泌較少，脂溶性維生素吸收較差。,2胃腸道外給藥 新生兒嬰幼兒皮下脂肪少，肌肉未充分發育，疾病時末梢循環欠佳，皮下注射給藥吸收不良，故病情較重時應以靜脈給藥途徑為首選。 新生兒及嬰幼兒皮膚角質層薄，皮膚黏膜給藥易經皮膚吸收。 如長期涂用腎上腺皮質激素，可以抑制腎上腺皮質；甚至嬰兒穿戴用樟腦丸保存的衣物時，部分葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者可因萘經皮吸收，導致溶血性貧血的發生。,二、分布 1機體構成變化 新生兒、嬰幼兒體液含量大，脂肪含量低而影響藥物分布。 體液量大，使水溶性藥物的分布容積增大，峰濃度降低，消除減慢，作用時間延長。同時，由于新生兒細胞內液較少，藥物在細胞內濃度較成人高，使水溶性藥物能較快輸送至靶細胞。 脂肪含量少，使脂溶性藥物分布容積降低，血漿中藥物濃度升高，這是新生兒易致藥物中毒的原因之一。,2血漿蛋白結合率低 新生兒血漿蛋白結合率較成人為低： 血漿蛋白濃度低； 蛋白與藥物的親和力低； 血pH較低； 血漿中存在競爭抑制物，如膽紅素等。,因此，即使某些藥物有效血藥濃度與成人相同，也較易引起中毒，血漿蛋白結合率高的藥物更是如此，如阿司匹林、苯妥英鈉、苯巴比妥等。 另外，藥物與膽紅素競爭血漿蛋白結合位點可使游離膽紅素濃度增高，而引發核黃疸，故1周內新生兒禁用磺胺類、阿司匹林和維生素K等。,3血腦屏障發育未全 新生兒尤其是早產兒血腦屏障發育不完善，使多種藥物如鎮靜催眠藥、嗎啡等鎮痛藥、全身麻醉藥、四環素類抗生素等易穿過血腦屏障，作用增強。 另外，小兒在酸中毒、缺氧、低血糖和腦膜炎等病理狀況，亦可影響血腦屏障功能，使藥物較易進入腦組織。,三、代謝 新生兒肝微粒體酶發育不足，藥物氧化作用降低，葡萄糖醛酸轉移酶發育不足，也使藥物的代謝過程障礙。因此，需經氧化代謝的藥物如苯巴比妥、地西泮、苯妥英鈉、利多卡因等，或需與葡萄糖醛酸結合代謝的藥物如氯霉素、吲哚美辛、水楊酸鹽等，在新生兒體內代謝率均低，半衰期延長，若不調整劑量，可造成藥物蓄積中毒。,葡萄糖醛酸結合酶不足是磺胺藥引起新生兒核黃疸的原因之一。 若孕婦在分娩前一周始應用苯巴比妥，則可誘導新生兒的肝微粒體酶，促進葡萄醛酸結合酶增生，可防止發生高膽紅素血癥。,兒童肝微粒體酶活性超過成人，對某些藥物如安替比林、保泰松、苯妥英鈉等的代謝超過成人，因此每公斤體重用藥劑量較成人大。 有些藥物在新生兒體內轉化途徑及轉化產物也與成人不同。如在新生兒有相當數量的茶堿轉化生成咖啡因，而在成人并無此變化，且消除速率差異很大。茶堿在兩者的半衰期分別2436h和39h。 影響小兒藥物代謝因素較多，應多方面考慮，綜合分析。,四、排泄 新生兒腎功能發育不全，消除藥物能力較差，尿pH較低，弱酸性藥物排泄尤慢。因此，經腎小球濾過排泄的藥物如地高辛、慶大霉素等，和經腎小管分泌的藥物如青毒素等，在新生兒半衰期明顯延長。 小兒腎功能發育迅速，1年后甚至超過成人，這是某些藥物的小兒用量相對較大的一個原因。,總之，與成人的藥動學相比， 新生兒的藥物分布容積較大， 肝代謝和腎排泄藥物的能力較差； 通常幼兒和兒童藥物的分布容積較大，消除速度也較快。 因此，為了達到相同的血藥濃度，按體重計算的劑量在新生兒較小。,小兒的藥效學特點,與成人基本相似，但由于小兒的生理特點與成人有異，對某些藥物反應也有例外，有時不僅表現為量的差異，甚至可能發生質的改變，亦即小兒有其自身的藥效學特點。,一、中樞神經系統 1藥物敏感性增高 小兒中樞神經系統發育較遲，對作用于中樞神經系統的藥物反應多較成人敏感。 2智力發育障礙 長期應用中樞抑制藥，可抑制小兒學習和記憶功能，出現智力發育遲緩或障礙。,3毒性反應 新生兒由于血腦屏障發育未完善，有些藥 物易致神經系統反應。 如抗組胺藥、氨茶堿、阿托品可致昏迷及驚厥； 氨基苷類抗生素引起第8對腦神經損傷； 呋喃妥因可引起前額頭痛及多發性神經根炎； 四環素、維生素A等可致顱內壓增高、囪門隆起等。,二、水鹽代謝 1水、電解質平衡 新生兒及嬰幼兒對瀉藥和利尿藥特別敏感，易致失水，因而對某些藥物耐受性差。 2鈣鹽代謝 小兒鈣鹽代謝旺盛，易受藥物影響。 如苯妥英鈉可影響鈣鹽吸收，皮質激素除可影響鈣鹽吸收外還影響骨質鈣鹽代謝，如加快骨骼融合，抑制小兒骨骼生長。四環素能與鈣鹽形成絡合物，可隨鈣鹽沉積于牙齒及骨骼中，使牙齒黃染，影響骨質，使生長發育受抑制。,三、遺傳性疾病 1葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏 多在小兒期間首次用藥時才發現。對如磺胺藥、抗瘧藥、硝基呋喃類抗菌藥、對乙酰氨基酚及砜類抗麻風藥等可出現溶血反應。 2其他酶缺乏 還有一些遺傳性缺陷，影響藥物在體內滅活代謝，易致藥物作用及毒性增強。 如乙酰化酶缺乏者異煙肼滅活緩慢； 羥化酶不足者苯妥英鈉滅活減慢。,四、內分泌及營養 1影響內分泌 許多激素和抗激素制劑能擾亂小兒內分泌而影響生長發育: 長期應用糖皮質激素可對抗生長激素，抑制兒童骨成長及蛋白質合成； 應用影響垂體分泌促性腺激素的制劑可影響性征發育，如人參、蜂皇漿等中藥均可興奮垂體分泌促性腺激素，使小兒出現性早熟； 對氨基水楊酸、磺胺類及保泰松等可抑制甲狀腺激素的合成，造成生長發育障礙。,2影響營養物質 藥物可通過影響小兒的食欲、營養物質的吸收、利用和代謝等影響小兒的營養: 有惡心副作用的藥物、抗膽堿藥等可使小兒食欲下降 廣譜抗生素等可影響維生素的吸收 異煙肼可影響維生素B6利用 抗葉酸藥、苯妥英鈉、乙胺嘧啶等的抗葉酸代謝作用，都會影響小兒身體及智力的正常生長發育。,五、免疫反應 新生兒體內有來自母體的一些免疫球蛋白，6個月以后逐漸消失。此時易受微生物感染。 此后緩慢地產生各種抗體，微生物感染對此有促進作用。常用抗生素殺滅病原體不利于自身抗體的產生，削弱了嬰幼兒的抗感染能力，且多種抗生素還具有免疫抑制作用。因此，小兒輕度感染加強護理即可促進其自愈，以少用抗菌藥物為宜。,變態反應是經過后天接觸后獲得的異常免疫反應，首次用藥不致發生，因此新生兒注射青霉素前不需作過敏皮試。新生兒免疫系統尚未發育成熟，過敏反應發生率較低，藥物過敏反應的首次發生多在幼兒及兒童，且反應較嚴重，應引起重視。,六、其他方面 1灰嬰綜合征 新生兒應用氯霉素劑量大于100mgkg-1d-1時易發生，表現為厭食、嘔吐、腹脹，甚至出現循環衰竭，全身呈灰色，病死率很高。近年來由于耐氨芐西林的流感嗜血桿菌等感染的出現，氯霉素在新生兒中再度應用，有條件時應進行血藥濃度監測，其治療范圍為1025mg/L。,2牙色素沉著 四環素、多西環素、米諾環素等可沉積于骨組織和牙齒，引起永久性色素沉著。四環素還可抑制骨的生長發育。故妊娠4個月后、哺乳期母親、8歲以下的兒童除局部應用于眼科外都應禁用四環素。,影響小兒用藥的因素,一、母親用藥與新生兒 1撤藥綜合征 近年來對麻醉性鎮痛藥、鎮靜催眠藥引起的“撤藥綜合征”的報道甚多，即由于孕婦長期用某些藥物使胎兒成癮，胎兒娩出后由于藥物供應中斷而出現戒斷癥狀。 治療方法是使小兒安靜并防止驚厥，一般主張用原藥過渡，控制了戒斷癥狀后，再漸減用量至停藥。 2母乳中藥物對嬰兒的影響,3通過母體用藥來防治新生兒疾患 孕婦應用某些可以通過胎盤的藥物以預防、減輕或控制某些新生兒疾患。在臨床上已應用并取得效果的有： 腎上腺皮質激素（常用倍他米松）以促進胎兒肺泡表面活性物質的生成，預防早產兒肺透明膜病的發生或減輕病情； 苯巴比妥可誘導胎兒肝臟的葡萄糖醛酸轉移酶的活性，減少新生兒高膽紅素血癥的發生； 服用地高辛可作用于胎兒的心臟。,二、用藥依從性 小兒不遵照醫囑用藥較為常見。依從性差可致用藥量不足或過量而影響療效。 1引起依從性差的原因 許多因素可致依從性差，包括給藥方案、疾病、患兒、醫生、家長、治療環境等。 2提高依從性的方法,小兒合理用藥,用藥時必須了解小兒的藥動學和藥效學的特點，嚴格掌握其適應證、毒性反應及禁忌證，在藥物的選擇上要考慮其療效高、不良反應少以及使用方便等各方面條件。 以下介紹小兒用藥劑量的計算及給藥方法等。,一、小兒給藥劑量的計算 小兒用藥劑量一直是兒科治療工作中既重要又復雜的問題。由于小兒的年齡、體重逐年增加，體質各不相同，用藥的適宜劑量也就有較大的差別。一定要謹慎計算并認真核對。小兒藥物劑量計算方法很多，包括按體重、體表面積或年齡等方法計算，目前多采用前二者。,1根據小兒體重計算 多數藥物已計算出每千克體重、每日或每次的用量，按已知的體重計算比較方便，對沒有測體重的患兒可按下列公式推算： 出生6個月體重（kg）=出生體重+月齡0.7； 712個月體重（kg）=出生體重+月齡0.6； 110歲體重（kg）=年齡2+8（城市）或+7（農 村）； 每次劑量=體重（kg）藥量/（kg體重次）。 如已知成人劑量而不知每公斤體重用量時，可將該劑量除以成人體重（按60kg計）即得每公斤體重藥量，這種計算法對年幼兒童量偏小，年長兒偏高，應根據臨床經驗做適當調整。,2根據體表面積計算 近年來廣為推薦的藥物劑量是按小兒體表面積計算，認為該法科學性強，既適用于成人，又適用于各年齡小兒，可按一個標準準確地給藥，但計算方法較復雜，首先需知各年齡的體表面積，還要記住每平方米用藥量。 體重在30kg以下者，可按下式計算體表面積： 體表面積（m2）=0.035（m2/kg）體重（kg）+0.1（m2） 體重在3050kg者，應按體重每增加5kg，體表面積增加0.1m2，依次遞增.,應注意: 在嬰幼兒時期對某些藥物的劑量按體表面積計算與按體重計算有較大的差別，尤其是新生兒時期差異更甚。 按體表面積計算藥量不適于新生兒及小嬰兒。結合小兒生理特點及藥物的特殊作用，對新生兒及小嬰兒用藥量應相對小些； 應用非劇毒藥物或對肝腎無害的藥物可稍加量；在嬰兒期（不包括新生兒），抗生素及磺胺藥用量可稍大些。,3根據藥動學參數計算 根據血藥濃度監測計算出藥物的各種藥動學參數，如生物利用度、分布容積、半衰期等，用藥時再根據這些參數計算出達到有效血藥濃度的劑量 同一藥物的這些參數在不同生理病理情況下數值不同。具備完整的小兒藥動學參數的藥物尚不多，且決定劑量的有效血濃度多以成人數值為標準，目前我國血藥濃度監測還不普遍，因此，這種計算方法雖較合理，但在應用方面還受一定的限制。,一般常取藥物安全有效范圍的中間量或中間偏小量。 取量的原則： 病情重、起病急的應取較大量，病輕取偏小劑量； 用藥時間短，要求很快達到目的者取大劑量，如苯巴比妥抗驚厥，首劑可用10mg/kg； 藥物毒性小安全性高的可取大劑量，如維生素類，用量可與成人相近；,個人體質好，體重超過標準者可取較大劑量； 慢性病、用藥時間長者，宜用小劑量； 藥物毒性大安全范圍小，宜用小劑量，如嗎啡類、強心苷類、茶堿類藥物； 個人體質差，營養不良或對藥物敏感者取小劑量。 重要的是在治療過程中的繼續觀察，只有安全有效，才是檢驗用藥量是否正確的標準。,二、給藥途徑及方法 1胃腸道給藥 是小兒最常用的給藥途徑。 2胃腸道外給藥 以下幾種情況可用胃腸道外給藥： 病情嚴重的患兒需要藥物迅速起效時； 昏迷或嘔吐不能服藥時； 患消化道疾病不易吸收藥物時。 采用注射法給藥，以皮下和肌內注射較為安全。,三、治療藥物監測在小兒用藥中的應用 1TDM在兒科臨床應用的指征 血藥濃度與療效和毒性關系密切； 已有公認的有效血藥濃度范圍和潛在中毒濃度； 有效血藥濃