結直腸癌化療與監測,大腸癌的新輔助化療 大腸癌的輔助化療 晚期或復發大腸癌的化療,中國十大惡性腫瘤死亡率,惡性腫瘤 死亡率(110萬) 第一位 肺癌 46.42 第二位 肝癌 30.39 第三位 腸癌 11.29 第四位 胃癌 11 第五位 鼻咽癌 8.48 第六位 食管癌 5.82 第七位 乳腺癌 4.7 第八位 白血病 4.17 第九位 膀胱癌 2.4 第十位 宮頸癌 0.75,結、直腸癌發病率占全部惡性腫瘤的第4位，而且有逐漸增加的趨勢。 上海市是我國大腸癌發病率和死亡率最高的城市。,1997年，上海大腸癌的發病率 男性 37210萬 女性 35510萬,2003年08月統計,大腸癌的發病趨勢,大腸癌的分期,Stage 0 Stage IA IB Stage IIA IIB Stage IIIA IIIB IIIC Stage IV,Tis, N0, M0 T1, N0, M0 T2, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0 Any T, N1, M0 T1/2 N1 Any T, N2, M0 T3/4 N1 Any T N2 Any T, Any N, M1,新分期,結直腸癌的新輔助治療,新輔助放化療：僅適用于距肛門12cm的直腸癌； T4或局部晚期不可切除的，必須做。治療后必須重新評價，并考慮是否可行手術； T1-2N0M0或有放化療禁忌的 ,不推薦。,結直腸癌的新輔助治療,化療方案推薦首選持續灌注5-FU，或者5-FU/ LV，或者卡培他濱單藥。建議化療時限2-3個月。,術前希羅達聯合放療 -直腸癌 II 期臨床研究.,方案：50.4 Gy/ 1.8 Gy 希羅達1650 mg/m2/d， bid， 1-5/周 手術：完成放療后6 to 8周. 術后：希羅達2500 mg/m2/d 1-14/6,S. J. Wong,et al. ASCO 2004,希羅達+放療(新輔助)的結果,無度骨髓毒性 II 度腹瀉 2例（12%), III 度腹瀉 2例 手足綜合癥、心臟毒性、局部疼痛等,18 例病人（T3N0-2M0）,CR (病理CR ) 24% (12%) 瘤體降期 (29%) 淋巴結降期 6 / 7 (86%) 總降期 9/17 (53%) 肛距 6 cm 保肛 3 / 8 (38%),輔助化療臨床研究之焦點,聯合高劑量/低劑量醛氫葉酸?,化療期限 6 或 12 個月?,5-FU 滴注或灌注?,聯合新藥的輔助化療效果?,術后輔助化療對II期病人是否有益？,5-FU 聯合左旋咪唑還是亞葉酸鈣?,術后輔助化療對II期病人是否有益？,IMPACTB2: 不支持II期腸癌病人接受術后輔助化療,NSABP: II期腸癌病人接受術后輔助化療是有益處的,International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon CancerTrials IMPACT B2) Investigators: Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 17:1356-1363, 1999,Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al: Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes B versus Dukes C colon cancer: Results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04). J Clin Oncol 17:1349-1355, 1999,JCO VOLUME 22 NUMBER 10 MAY 15 2004,七個大型隨機對照臨床試驗分析,Pooled Analysis of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer: Who Benefits and by How Much? Sharlene Gill, Charles L. Loprinzi, Daniel J. Sargent, Stephan D. Thom, Steven R. Alberts,Daniel G. Haller, Jacqueline Benedetti, Guido Francini, Lois E. Shepherd, Jean Francois Seitz,Roberto Labianca, Wei Chen, Stephen S. Cha, Michael P. Heldebrant, and Richard M. Goldberg,復發 死亡,II期 17% 15% ,III期 40% 35% ,小結,高危期（即分化差、 T4、淋巴管血管浸潤、術前腸梗阻、腸穿孔、送檢淋巴結小于12枚）術后輔助化療可有效提高DFS及OS。,輔助化療臨床研究之焦點,5-FU 聯合左旋咪唑還是亞葉酸鈣?,聯合高劑量/低劑量亞葉酸鈣?,化療期限 6 或 12 個月?,5-FU 滴注或灌注?,聯合新藥的輔助化療效果?,術后輔助化療對II期病人是否有益？,NSABB C-04,Study design 5-Y-DSF(%) 5-Y-OS(%) A 5-FU/LV 65 74 B 5-FU/lev 60 70 C 5-FU/LV/lev 64 73,2151病人 Dukes 分期： B2、C,左旋咪唑還是亞葉酸鈣?,A 5-FU/lev 12個月 56 B 5-FU/HDLV 8個月 59 C 5-FU/LDLV 8個月 59 D 5-FU/LV/lev 60,5-Y-DSF(%),3759 病人 II期 (20%)，III期 (80%),無差別,INT 0089 (1989),NCCT915 B2、 C,A： 5-FU/LV/lev 12個月 B： 5-FU/lev 12個月 C： 5-FU/LV/lev 6個 D： 5-FU/lev 6個月,結論： 6個月方案與12個月方案，在改善生存率方面無差異！,化療期限 6個月還是12個月?,輔助化療臨床研究之焦點,聯合高劑量/低劑量亞葉酸鈣?,化療期限 6 或 12 個月?,5-FU 滴注或灌注?,聯合新藥的輔助化療效果?,術后輔助化療對II期病人是否有益？ 5-FU 聯合左旋咪唑還是亞葉酸鈣?,5-FU 推注 vs 5-FU持續靜脈滴注: 薈萃分析,1 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 1998 2 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 1998,輔助化療臨床研究之焦點,聯合高劑量/低劑量亞葉酸鈣?,化療期限 6 或 12 個月?,5-FU 滴注或灌注?,聯合新藥的輔助化療效果?,術后輔助化療對II期病人是否有益? 5-FU 聯合左旋咪唑還是亞葉酸鈣?,LV,OXA,MOSAIC: 治療方案,*Baxter LV5 infusors,LV5-FU2,FOLFOX4: LV5-FU2 + L-OHP,每 2 周一次, 治療6 個月 (12 周期),2246例,MOSAIC: 毒性比較,NCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111) 血小板減少 1.6 0.4 中性粒細胞減少 41.0 ( Gr 4: 12.2) 4.7 粒缺性發熱 0.7 0.1 腹瀉 10.8 6.7 黏膜炎 2.7 2.2 嘔吐 5.9 1.4 過敏 3.0 0.2 脫發 (二度) 5.0 5.0 治療相關死亡 0.5 0.5,III 期病人無疾病生存,概 率,無疾病生存時間 (月),FOLFOX 在 III期 病人中可降低 24% 復發風險,FOLFOX (n=672) 71.8% LV5FU2 (n=675) 65.5%,3-年,0.9,0.5,0.6,0.7,0.8,1,0,10,20,30,40,50,概率,FOLFOX (n=451) 86.6% LV5FU2 (n=448) 83.9%,3-年,II 期病人無疾病生存,無疾病生存時間 (月),FOLFOX 在 II期 病人中可降低 18% 復發風險,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,10,20,30,40,50,小結,FOLFOX4方案耐受性良好，3年DFS高于LV5-FU2方案，現作為II/III期病人輔助化療的推薦方案。,結直腸癌常用術后輔助化療方案,5-FU/LV FOLFOX4 mFOLFOX6 Xeloda,直腸癌根治術后輔助放化療,II / III 期直腸癌： 局部復發率減少50% 死亡率降低30-40% 放療對T4的病人尤其有價值,晚期或復發大腸癌的化療,能耐受高強度化療者： 一線方案：FOLFOX貝伐單抗；CapeOX 貝伐單抗； FOLFIRI 貝伐單抗；5-FU/LV 貝伐單抗； 二線方案：FOLFIRI 西妥西單抗；CPT-11 西妥西單抗； FOLFOX ； FOLFIRI ； CapeOX ； CPT-11 ； 三線方案： CPT-11 西妥西單抗；單藥西妥西單抗或帕尼單抗 （不用于聯合化療）； FOLFOX ； CapeOX。,晚期或復發大腸癌的化療,不能耐受高強度化療者,CapeOX 貝伐單抗或5-FU/LV 貝伐單抗,一般情況好轉， 能耐受聯合化療,二線或三線化療,一般情況仍較差,最佳支持治療,mCRC一線治療：AVF2107g研究,Hurwitz, et al. NEJM 2004,* 停止入組（ IFL + 貝伐珠單抗組被證實安全性良好）,未接受過治療的 轉移性結直腸癌患者,IFL推注 + 安慰劑(n=411),IFL推注 + 貝伐珠單抗 (n=402),5-FU/LV + 貝伐珠單抗 (n=110),*,主要研究終點: OS 次要研究終點: PFS、安全性 方案 IFL：5-FU 500mg/m2靜脈，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重復 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2靜脈推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重復 貝伐珠單抗：5mg/kg，每2周1次,Months,Months,Proportion surviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Median OS,IFL + Placebo IFL + Avastin,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Proportion progression-free,HR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p0.001,IFL + Placebo IFL + Avastin,6.2,10.6,HR=0.66 (95% CI: 0.540.81) p0.001,15.6,20.3,Median PFS,與單用化療比較，貝伐珠單抗組顯著改善PFS和OS,Hurwitz, et al. NEJM 2004,13.6,19.9,17.6,27.7,HR=0.58 (95% CI: 0.340.99),HR=0.69 (95% CI: 0.371.3),不論K-Ras狀態，貝伐珠單抗均有OS的獲益,Ince et al. JNCI 2005,0 5 10 15 20 25,Months,Months,0 5 10 15 20 25 30,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,p=0.25,p=0.04,K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),K-Ras wild-type p=0.006,K-Ras mutant p=0.8,AVF2107g: 不同KRAS狀態的緩解率,60,37,43,41,Response rate (%),70 60 50 40 30 20 10 0,IFL + Avastin IFL + placebo,n = 230,Hurwitz et al. oncologist 2009,AVF2107g:安全性概況,*p0.01，與安慰劑相比,Hurwitz et al. NEJM 2004,患者（%） IFL+安慰劑 IFL+貝伐珠單抗 （n=397） （n=393）,任何3/4級事件 70.4 84.9* 導致研究中止的事件 7.1 8.4 導致死亡的事件 2.8 2.6 60天死亡率 4.9 3.0,AVF2107g: 貝伐珠單抗安全性良好,*p0.05,Hurwitz, et al. NEJM 2004,AVF2107g: 研究總結,貝伐珠單抗（5mg/kg，1次/2周）聯合IFL的一線化療方案可 顯著改善轉移性結直腸癌患者的總生存期和無進展生存期； 無論KARS狀態，患者均有臨床獲益； 貝伐珠單抗并不加重IFL的毒性； 高血壓是最常見的不良反應，胃腸道穿孔少見。,西妥昔單抗的作用機制,西妥昔單抗是一種嵌合型人/鼠免疫球蛋白G1 (IgG1) 的單克隆抗體(70%人源化) 通過與正常和腫瘤細胞的EGFR特異性的結合，競爭性的抑制其與表皮生長因子（EGF）或其它配體如轉化生長因子的結合。 西妥昔單抗與EGFR的結合阻斷了受體相關的激酶的磷酸化和活化，從而抑制細胞生長，誘導凋亡，減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的產生。,一線治療：CRYSTAL 研究設計,主要研究終點: PFS（ITT） 次要研究終點: OS, ORR, 安全性,FOLFIRI Irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks),ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX (IV 400 mg/m2 on day 1, then 250 mg/m2 weekly) + irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks),R,EGFR-expressing mCRC n=1198,Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000),CRYSTAL研究達到主要終點: PFS (ITT 人群),Van Cutsem E, et al. ASCO 2007. Abstract 4000.,CRYSTAL研究療效數據總結,* 回顧性研究愛必妥 FOLFIRI一線治療mCRC中，腫瘤的KRAS突變狀態對療效的影響,Van Cutsem, et . ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6077) Lang, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6078),CRYSTAL研究結論,在FOLFIRI的基礎上聯合 ERBITUX的治療可以顯著延長患者的 PFS (HR=0.85; p=0.048) 愛必妥FOLFIRI對于KRAS基因表達野生型的患者獲益更大: OS (HR=0.80 p=0.0094) PFS (HR=0.70; p=0.0012) 緩解率 57.3% vs 39.7% (p15%患者經歷嚴重皮膚毒副反應,西妥昔單抗研究總結,KRAS是第一個可以用于對轉移性結直腸癌一線治療的靶向治療藥進行選擇的生物標記物，但西妥昔單抗聯合奧沙利鉑為基礎方案不能顯著延長KRAS野生型患者OS 對于伊立替康耐藥的患者，西妥昔單抗聯合伊立替康治療較西妥昔單抗單藥治療能顯著提高ORR和延長TTP,但不能顯著延長OS 相對于BSC，西妥昔單抗顯著提高患者的總生存和無進展生存,貝伐珠單抗和西妥昔單抗PFS數據比較,Hurwitz oncologist 2009,Saltz JCO 2008,Maughan ECCO 2009,Van Cutsem ECCO 2009,14 12 10 8 6 4 2 0,Avastin,Placebo,Cetuximab,Placebo,IFL,XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX