急性缺血性卒中溶栓治療出血性轉化的管理,1,2,出血性轉化（hemorrhageic transformation, HT）1986年，由Ott提出，指首次CT未發現而復查證實的腦梗死區內出血,出血性腦梗死（hemorrhageic infarction, HI）1951年，由Fisher提出,提 要,溶栓后出血轉化的機制與分類溶栓后出血轉化的風險與預后溶栓后出血的治療措施標準化溶栓,降低出血風險,3,溶栓后出血轉化的機制與分類溶栓后出血轉化的風險與預后溶栓后出血的治療措施標準化溶栓,降低出血風險,4,出血性轉化的分類,形態分類：,滲出性出血（毛細血管型，多灶，瘀點）血腫形成（小動脈型，單個，團塊）,癥狀性顱內出血（sICH)無癥狀性顱內出血(aSICH),二. 癥狀分類,5,NINDS標準分類,1 出血性轉化 頭顱CT見到的急性梗塞灶內的( 與急性神經癥狀和體征相符的血管分布區)點狀或邊界模糊的不同的低密度/高密度病灶 2 腦內血腫 一個典型的同質的、邊界清楚的高密度病變伴大腦內水腫或無水腫或占位效應。,6,ECASS 試驗中出血轉化的分級,Larrue V,et al.Stroke,2001,32:438-441,HI:出血性腦梗塞，PH：實質性腦出血,7,PH* Type2,HT* Type 1,研究顯示: 僅PH2型與溶栓后24小時病情惡化和3月時死亡呈顯著相關,8,閉塞血管再通：栓子堵塞血管后，其遠端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向遠端移行后，血管通透性增加而引起血液的滲出。再灌注損傷：大面積梗塞的團塊效應及其水腫， 壓迫梗塞周圍的血管引起血液滯流，水腫減退后這些小血管發生再灌注，已發生壞死的小血管破裂致斑點狀、片狀滲血。側支循環建立：由于新建成的側支循環血管壁發育不健全，再通時受血液沖擊引起出血。,溶栓后出性血轉化的機制,9,溶栓后出血轉化(HT)的機制與分類溶栓后出血轉化的風險與預后溶栓后出血的治療措施標準化溶栓,降低出血風險,10,rt-PA治療組出現顱內出血高于安慰劑組（最初36h）,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,5040302010 0,0%,6%,2%,3%,癥狀性顱內出血,無癥狀性顱內出血,安慰劑(n=147),rt-PA (n=144),發生率(%),NINDS研究第一部分,11,rt-PA治療組死亡率與安慰劑相似,Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.,12,癥狀性ICH(s-ICH) 致死ICH無癥狀性ICHICH總計,J-ACT,NINDS 試驗,(N=103)6(5.8%)1(1.0%)26(25.2%)32(31.1%),rt-PA,placebo,(N=312)20(6.4%)9(2.9%)14(4.2%)34(10.6%),(N=312)2(0.6%)1(0.3%)9(2.6%)11(3.2%),J-ACT：治療36小時內顱內出血發生率,Minematsu K et al. Presented at 5th World Stroke Congress,J-ACT ：rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中日本臨床試驗,13,靜脈用rt-PA溶栓治療,sICH和3個月的死亡率都呈降低趨勢（溶栓治療后90d）,2008年的ECASS ,sICH已經降到2.4%,14,rt-PA治療后HT比例與安慰劑相似,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,24.3%,19.6%,12.2%,15.2%,安慰劑(n=386）,rt-PA (n=407),發生率(%),梗死區域邊緣較小的點狀淤血,5040302010 0,梗死區域較大的點狀淤血,但無癥狀,15,Global outcome (mRS 01, Barthel Index 95100, NIHSS 01) day 90, adjusted odds ratio with 95% confidence interval, n=2775,Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774.,薈萃分析顯示: 愈早溶栓,預后愈好(NINDS, ECASS I+II, ATLANTIS),16,Levy DE, et al. Stroke, 1994, 25:291-297,rt-PA溶栓的時間,劑量和出血率相關,17,rt-PA治療組出現偏高顱內出血的原因,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,出現癥狀性顱內出血者基線時病情較重 出血者NIHSS評分偏高（20分），而整體研 究人群平均為14分 出血者CT掃描中9%出現腦水腫，而整體研 究人群僅為4%,18,ECASS Odds of Favorable Outcome (mRS 0 1) at 90 Days,Alteplase was effective in various subgroups, including patients older and younger than 65 years (P = .230), and was independent of the severity of stroke at baseline (P = .631).,19,rt-PA溶栓治療不增加總體死亡率,預后良好率高于安慰劑組,所有的溶栓治療都會增加出血的風險 ;rt-PA的出血風險低于尿激酶、鏈激酶,20,溶栓增加出血風險的可能因素,基線癥狀嚴重高齡治療時間延遲既往有阿司匹林服藥史既往有充血性心力衰竭病史纖溶酶原激活物抑制劑活性降低違背了NINDS協議 血糖升高或糖尿病病史 強調所有因素都不能抵消rtPA的整體益處,-2008年歐洲缺血性卒中及TIA治療指南,21,其他造成溶栓后出血的因素,對比劑對局部血管內皮的毒性作用反復腦血管造影促成血管內成分外滲,22,rt-PA溶栓治療后HT的危險因素,23,溶栓后發生HT的時間,溶栓后顱內出血多發生在最初的4小時內溶栓36h后，發生HT的可能極低(ECASS 顯示sICH大多發生在1236h）自發性出血轉化發生率約為5,2007年美國成人缺血性卒中早期治療指南 -美國心臟病協會、美國卒中協會卒中委員會,24,病例 病因 性別 年齡 序號 組別 27 G 0 男 60 40 G 5 女 74 43 G 5 男 48 54 G 0 男 71 81 G 4 男 56 95 G 0 男 80 96 G 6 男 72,預后 有/無 血腫及 從發病到(mRs) 發現血腫時間 死亡時間 6 用藥后24h 第3天(48h) 5 用藥后24h 4 用藥后24h 6 用藥后24h 第2天(24h) 2 用藥后24h 6 用藥后24h 第2天(24h) 5 用藥后24h,rt-PA治療后發生顱內出血的時間一覽表,Paul.Trouillas, Stroke 1998,29:2529,25,溶栓后出血轉化(HT)的機制與分類溶栓后出血轉化的風險與預后溶栓后出血的治療措施標準化溶栓,降低出血風險,26,HT的處理（2010年指南）,aICH的預后與無HT相比無差異，目前尚缺乏對其處理的研究證據；缺乏sICH后怎樣處理和何時重新使用抗栓藥物的高質量研究證據。推薦：aICH者暫時無特殊治療建議（D級證據，級推薦）。sICH按腦出血處理。先停用抗血栓藥（C級證據，I級薦）,可以使用凝血因子和血小板輸注（ D級證據，IV級推薦）。發生出HT又有血栓高危的患者，建議病情穩定后710d開始抗栓治療。,中國急性缺血性腦卒中診治指南2010. 中華神經科雜志，2010，43（2）：146-153,27,各國指南對溶栓血壓的規定,2007年美國AHA/ASA缺血性卒中早期治療指南 對血壓急劇升高者應積極治療,目標為24小時內血壓降低15%,一般認為,當收縮壓220 mmHg或平均血壓120mmHg時,應給予降壓治療 對適合rtPA溶栓且存在高血壓的患者,治療前應使血壓控制在185 mmHg/110 mmHg,并在溶栓后至少24小時內將血壓平穩控制在180 mmHg/105 mmHg水平以下。 由于卒中后溶栓時間窗很短,很多存在持續高血壓(高于建議水平)的患者不宜進行靜脈r-tPA溶栓;,28,2009年歐洲缺血性卒中及TIA治療指南更新溶栓前將血壓控制于185/110mmHg(類證據，優良臨床實踐)。中國急性缺血性腦卒中診治指南2010溶栓前血壓應控制在收縮壓180mmHg,或舒張壓=50 mg/dL (2.7 mmol/L)沒有腦損害繼發性癲癇的病史CT沒有顯示1/3大腦半球的梗死灶病人或家屬知道治療可能帶來的危險和益處知情同意:向家屬及患者交代治療的目的、可能的效果、溶栓后出血并發癥、血管再閉塞可能,并簽字。,Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic Stroke2005 Guidelines UpdateA Scientific Statement From the Stroke Council of the American HeartAssociation/American Stroke AssociationHarold Adams, MD, FAHA; Robert Adams, MS, MD, FAHA; Gregory Del Zoppo, MD, MS, FAHA,39,C.腦卒中早期診斷技術應用的建議,應對卒中患者進行全面評估，包括病史、一般體檢和神經系統查體及影像學和實驗室檢查（I級推薦，B級證據）在進行靜脈rt-PA溶栓或其它再通等治療前，應進行常規CT平掃檢查，有條件且時間允許時可考慮MRI-DWI檢查（I級推薦，A級證據） 多模式 CT 或MRI 可以提供更多信息，改善卒中的診治（級推薦，D級證據）。但對于癥狀出現時間窗內(4.5小時)者，不能因血管病變檢查而延誤溶栓治療（級推薦，C級證據）,40,腦梗死超早期的顱腦CT表現,局部或半球的腦腫脹(腦溝結構模糊)皮層下灰白質界限不清豆狀核輕微的受損害，結構模糊大腦中動脈區略低密度大腦中動脈區典型低密度大腦中動脈異常密度顯影,R von Kummer, L Bozzao, C Manelfe et al. Springer-Verlag, Berlin, 1995,41,局部或半球的腦腫脹溶栓前后的對比,3h,24h,42,部分腦皮質、島葉外側緣和豆狀核灰白質界限消失和腦溝變淺,43,大腦二級動脈異常密度顯影,44,頭顱CT排除梗塞范圍大的征象（明顯的占位效應伴中線移位；急性低密度灶或腦溝消失MCA供血區1/3)頭顱CT排除顱內出血，顱內腫瘤，動靜脈畸形，蛛網膜下腔出血,溶栓不宜！,45,D. 對血壓的要求和處理,溶栓前血壓目標：收縮壓185或舒張壓110mmHg首選：拉貝洛爾10-20mg/1-2 min，每10 min可重復或加倍使用，最大劑量300 mg。尼卡地平5 mg/h靜滴，每5 min增加2.5mg/h 直至最大劑量15 mg/h，如血壓還未控制，再考慮用硝普納如血壓未降低或不能維持在預期水平,則不宜進行溶栓溶栓治療同時要檢測血壓達標 (140/90mmHg),46,E. 減少繼發性腦出血的誘發因素,年齡應該25分或昏迷為禁忌血液學檢查:凝血功能相關指標正常溶栓后24小時內不用抗血小板藥物和抗凝藥物,47,開放肘正中靜脈輸液通道，靜脈留置針；切忌為取血化驗反復穿刺密切監測血壓溶栓后24小時盡量避免中心靜脈置管和動脈穿刺溶栓后24小時盡量避免留置鼻飼管溶栓時或結束后30分鐘內盡量避免留置導尿管,幾點體會,48,使用rt-PA溶栓下列情況： 應停止輸注并復查頭顱CT,過敏反應： 顯著的低血壓,血管性水腫導致部分氣道梗阻約1.3發生舌源性水腫服用ACEI降壓藥的患者發生危險增加*團注后每15分鐘監