1、血清陰性脊柱關節(jié)病,(Seronegative spondyloarthropathies),一、概念,血清陰性脊柱關節(jié)病是一組相互關聯(lián)的以侵犯脊柱和骶髂關節(jié)為特點的多系統(tǒng)炎性疾病。,Diseases Belonging to the Spondyloarthropathies,Ankylosing spondylitis Reiters syndrome/reactive arthritis Arthropathy of inflammatory bowel disease (Crohns disease, ulcerative colitis) Psoriatic arthritis Un

2、differentiated spondyloarthropathies Juvenile chronic arthritis: juvenile onset ankylosing spondylitis,Diseases Belonging to the Spondyloarthropathies,Behcet disease？ Whipple病？,共同特征,類風濕因子陰性 不同程度有骶髂關節(jié)炎,可影響脊柱 附著點病（enthesopathy) 家族聚集發(fā)病傾向 與HLA-B27有密切相關,強直性脊柱炎 (Ankylosing spondylitis),概念,是一種病因未明,以累及中軸關節(jié)(

3、脊柱)為主的慢性進行性炎癥性疾病 可侵犯四肢關節(jié)和其它臟器。,特點,幾乎均有骶髂關節(jié)病變，常發(fā)生椎間盤纖維環(huán)及其附近韌帶鈣化和骨性強直 有家族聚集發(fā)病傾向 HLA-B27陽性率高 臨床特征：好發(fā)于20至40歲之成年男性。主要癥狀為腰痛、脊柱僵硬及運動范圍受限、影像學顯示有兩側骶髂關節(jié)炎(sacroilitis),強直性脊柱炎歷史（1）,幾千年前從古埃及人的骨骼就發(fā)現(xiàn)有強直性脊柱炎的證據(jù)。古埃及人骨骼標本中曾發(fā)現(xiàn)從第頸椎至尾椎的所有椎體全部融合連接成一塊骨骼 2000年前，希臘名醫(yī)希波克拉底描述了一種疾病，患病者有脊椎和頸椎部疼痛，并可波及至骶骨,強直性脊柱炎歷史（2）,1893年首次由俄國人B

4、tchterev對此病做了比較詳細的描述 1897年和1898年Strumpell及Marie又分別詳細報道了此病，故曾以別捷列夫病和馬施二氏病命名 20世紀年代有了詳細的放射學檢查的記錄,強直性脊柱炎歷史（3）,年代初，rewerton等發(fā)現(xiàn)本病具有強力的-抗原 1963年國際抗風濕聯(lián)盟將此病定名為強直性脊柱炎,強直性脊柱炎歷史（4）,我國自50年代曾稱此病為類風濕脊柱炎或中樞型類風濕關節(jié)炎 1982年我國第一次風濕病專題學術會議決定采用強直性脊柱炎這一國際統(tǒng)一的命名。類風濕脊柱炎和中樞型類風濕關節(jié)炎等診斷名稱均已停止使用。,Epidemiology,一、病因,1、遺傳因素 AS家系分析表明

5、：AS是寡基因致病模式（在多基因致病基因基礎上，易感基因間存在優(yōu)勢復合作用） HLA-B27是迄今為止發(fā)現(xiàn)的和AS關聯(lián)性最強的基因 HLA-B27在AS易感性中的作用約占16%,HLA-B27與AS,AS患者HLA-B27陽性檢出率為90以上。而正常人HLA-B27陽性檢出率僅為57 HLA-B27陽性的人群是AS的易感人群。所有HLA-B27(+)的人，只有2-10%終將發(fā)展成強直性脊柱炎 看來本身并不重要，主要是它與其他基因間的不平衡聯(lián)系，改變了免疫反應，使機體易于發(fā)病,HLA-B27與AS,基因可以影響疾病嚴重程度 目前已經分析出HLA-B27的結構及氨基酸序列，根據(jù)DNA分型法，HLA

6、-B27分為至少15亞型 B2704、2705、2702呈正相關，B2709、2706呈負相關,其他可能致病基因有：,LMP2基因 TAP等位基因 TNF、 補體、 B因子 HLA-B35、 HLA-B39、 HLA-B40、HLA-B60、 HLA-DR8、,2、環(huán)境因素,一般認為和感染有關。強直性脊柱炎發(fā)病與否，與細菌造成的胃腸道或泌尿道感染關系密切 腸道陰性桿菌,發(fā)病機制（1）,分子模擬學說（Molecular mimicry theory） 有些細菌（如Klebsiella, Yersinia, Shigella spp.）的片段結構與B27結構上的凹槽有相似之處，或許因而讓免疫細胞誤

7、認！-誤認自己身上的正常細胞的B27（正常細胞都有B27）為入侵的細菌，因而引發(fā)自體免疫疾病,發(fā)病機制（2）,受體學說(Arthritogenic peptide theory) 某些外來的細菌侵入人體后，會在關節(jié)等處產生一些抗原(可能是細菌的片段或代謝產物)。這些抗原可以與B27結合，并使得此結合后的復合體(B27+抗原)變成被免疫細胞攻擊的目標，因而引發(fā)一連串的免疫反應,發(fā)病機制（3）,.動物實驗模型 利用轉基因技術，研究者可以將人類的HLA-B27植入老鼠體內的基因，這種轉基因鼠(Transgenic mice)經過暴露于某些環(huán)境因素(如細菌感染)之后，也像人類一樣會產生類似脊柱炎的癥狀

8、，因此提供了一個很好的動物研究模型，有助于了解強直性脊柱炎的致病機制 這一類的研究目前正進行中,病理,關節(jié)病理 附著點炎：關節(jié)囊、肌腱、韌帶的骨附著點炎癥是其主要病理的特點。炎癥可引起相應的軟骨和骨出現(xiàn)病變，有骨破壞和新骨形成，最終附著端出現(xiàn)纖維化和骨化 滑膜炎：滑膜細胞肥大和滑膜增生 關節(jié)外病理 虹膜炎、主動脈根炎、心傳導系統(tǒng)異常、上肺纖維化和空洞形成、馬尾綜合征以及前列腺炎等，為纖維結締組織結構炎癥,基本病變,附著端炎 附著端炎的好發(fā)部位：骶髂關節(jié)、椎間盤、椎體周圍韌帶、跟腱、跖筋膜、脅肋連接等處 初期表現(xiàn)為淋巴細胞、漿細胞及少數(shù)多核白細胞浸潤。炎癥過程引起附著點侵蝕、附近骨髓炎癥、水腫乃

9、至造血細胞消失。進而肉芽組織形成，最后受累部位鈣化、新骨形成。在此基礎上又發(fā)生新的附著點炎癥、修復，如此多次反復。而出現(xiàn)骶髂關節(jié)不同程度病變、椎體方形變、韌帶鈣化、脊柱“竹節(jié)樣”變、胸廓活動受限等臨床表現(xiàn)。,臨床表現(xiàn)（1）,青年男性多見，發(fā)病年齡高峰為2030歲 40歲以后發(fā)病少見 起病隱匿,臨床表現(xiàn)（2）,腰痛或不適 最常見癥狀，發(fā)生率90%左右 發(fā)生隱匿，常為隱痛 難以定位，臀深部、骶髂關節(jié)，放射至髂嵴或大腿內 側 休息不能緩解，活動后改善 晨僵,臨床表現(xiàn)（3）,外周關節(jié)癥狀 髖關節(jié)、膝關節(jié)、踝關節(jié)受累多見 少見持續(xù)性和破壞性 發(fā)病年齡越小，髖關節(jié)破壞越嚴重， 預后越差 附著點炎癥 胸痛

10、頸僵痛 足跟痛,臨床表現(xiàn)（4）,典型表現(xiàn) 腰背痛、僵痛、腰椎各方向活動度受限及胸廓活動度降低 脊柱僵直自下而上發(fā)生 腰椎前凸曲線消失 胸椎后凸呈駝背畸形,A dvanced ankylosing spondylitis. Eventually, the trunk may become fixed in a fully bent position, so that the patient cannot see directly ahead,臨床表現(xiàn)（5）,關節(jié)外表現(xiàn) 急性前葡萄膜炎或虹膜炎：占20-25%。急性發(fā)作性，多見一側，首次發(fā)作約4-8周，一般無后遺癥，但常復發(fā)，需用皮質激素治療。癥狀

11、為眼睛紅腫充血、疼痛、流淚、畏光、視力模糊、角膜周圍充血、虹膜水腫，需做裂隙燈檢查可見前房滲出與角膜沉積。嚴重時可能失明 心血管表現(xiàn)：上行性主動脈炎、主動脈瓣膜下纖維化、主動脈瓣關閉不全等 肺部表現(xiàn) 本病后期表現(xiàn)，上肺進展性纖維化和大皰樣變 神經肌肉、腎、前列腺受累,臨床表現(xiàn)（6）,體癥 4字試驗 Schober試驗 胸廓活動度,Schober試驗,HLAB27陰性的強直性脊柱炎,HLAB27陰性者發(fā)病年齡一般較大，病情一般較輕 家族聚集性少 急性虹膜炎不如HLAB27陽性者多見 兩者臨床表現(xiàn)的差異，可能與遺傳素質有關 ，,銀屑病、潰瘍性結腸炎和局限性回腸炎較多,女性強直性脊柱炎,女性發(fā)病率低

12、 女性較男性發(fā)病晚 女性病情較輕，進展較慢，整個脊柱受累較少。由于癥狀不夠嚴重，診斷往往遲延。 骶髂關節(jié)炎亦不明顯，頸椎的侵犯較多，但預后較好 女性強直性脊柱炎外周關節(jié)尤以膝關節(jié)受累率高于男性。女性恥骨聯(lián)合受累比男性多見,兒童強直性脊柱炎（1）,16歲以前發(fā)病的強直性脊柱炎稱兒童強直性脊柱炎，兒童強直性脊柱炎實際上并不少見，約占強直性脊柱炎的1012，是兒童慢性關節(jié)炎的1520 目前兒童強直性脊柱炎多是基于回顧性研究的臨床診斷 一般強直性脊柱炎的診斷標準要求有典型的中軸關節(jié)受累癥狀和放射學表現(xiàn)，而兒童強直性脊柱炎典型的X線骰骼關節(jié)炎需在發(fā)病數(shù)年以后，大多認為12歲以上才發(fā)生，而脊柱病變遲至25

13、歲以上，因此很難通過影象學檢查達到早期診斷。 血清陰性附著點炎病變和關節(jié)炎綜合征； HLAB27陽性的兒童慢性關節(jié)炎,兒童強直性脊柱炎（2）,與成人強直性脊柱炎的區(qū)別： 遺傳學差異：兒童強直性脊柱炎常有SC42單倍型和Gl01乙二醛酶表型，而成年發(fā)病者多為SC31單倍型和Gl02乙二醛酶表型。 兒童強直性脊柱炎以足跟在內的外周關節(jié)受累較多，持續(xù)或反復發(fā)作的髖、膝、踝和趾間關節(jié)炎較成人多見，需行髖關節(jié)置換術者也較多。成年發(fā)病者以頸、胸椎在內的椎體方形變、骨橋、骨贅形成等中軸關節(jié)受累多見。 發(fā)熱、貧血、白細胞升高等也是兒童多見。,輔助檢查 (1),實驗室檢查 血常規(guī)、血沉、CRP、RF IgIgA

14、 血清鹼性磷酸酶值輕度或中度增高 HLA-B27,HLA-B27在AS診斷中的意義,目前一般認為，有臨床癥狀但達不到診斷標準者HLA-B27（）有利于使我們更多地考慮AS的診斷。 因為普通人群HLA-B27陽性率達4%8%，而AS的患病率僅0.3%左右，即4080名HLA-B27（）的個體中，只有3名左右可能是AS。 AS病人中有10%左右HLA-B27（） 因此單憑HLA-B27（）不能診斷AS，而HLA-B27（）也不能除外AS,輔助檢查 (2),放射學檢查 X線檢查(骨盆及腰椎正側位) CT檢查 MRI檢查,骶髂關節(jié),輔助檢查 (2),X線骶髂關節(jié)炎分級 0級正常 1級可疑 2級輕度,有

15、局限性侵蝕、硬化，但關節(jié)間隙無變化 3級明顯異常 4級嚴重異常，完全性關節(jié)強直,診斷,臨床標準 1、腰痛、晨僵3月以上，活動改善，休息無改善 2、腰椎額狀面和矢裝面活動受限 3、胸廓活動度低于相應年齡、性別的正常人 放射學標準：骶髂關節(jié)炎（雙側2級/單側3級以上 ） 肯定診斷：放射學 + 1項以上臨床標準 可能診斷：符合3項臨床標準或僅符合放射學標準,國內標準（僅供參考）,炎癥性腰痛,1.40歲以前發(fā)病 2.隱匿發(fā)生 3.持續(xù)3月以上 4.伴晨僵 5.癥狀活動后改善 45,AS早期診斷,治療 （1）,治療目標 控制炎癥，緩解癥狀 防止關節(jié)畸形或保持最佳功能位,治療（2）,治療原則 迅速控制癥狀

16、 合理使用激素 及早使用緩作用藥 聯(lián)合用藥：以若干年計，不宜太短 定期放射學隨訪,治療 （3）,病人教育 體育鍛煉 1、維持胸廓活動度 2、保持脊柱靈活性 3、肢體活動,治療 （4）,非甾體抗炎藥 對非甾體抗炎藥反應良好是本病特點 作用機制：通過抑制COX酶減少花生四烯酸代謝為前列腺素，控制關節(jié)腫痛。起效快，可緩解關節(jié)疼痛和晨僵癥狀，但不能控制病情進展。 療效評價 足量用足兩周 使用原則 單種藥物使用，兩種NSAIDS藥物合用療效無協(xié)同，副作用增加 副作用：胃腸道不適 惡心、嘔吐、潰瘍、出血甚至形成穿孔 腎間質損害 常用藥物有：消炎痛、雙氯芬酸鈉、布洛芬等。劑型有口服、外用、肌肉注射、緩釋劑等

17、,治療 （5）,糖皮質激素 使用指征 非甾體抗炎藥過敏或療效欠佳 合并關節(jié)外癥狀者或局部用藥 兒童強直性脊柱炎 濫用 不用,STOP,治療 （6）,最大優(yōu)勢是促進睡眠的完整性，減輕了疲乏感 并無抗炎作用，卻是小劑量NSAISs的最好輔助治療方式,阿米替林,治療 （7）,慢作用藥 柳氮磺胺吡啶 甲氨蝶呤 雷公藤制劑,治療 （8）,慢作用藥 起效時間長，一般在服用1-3月才完全起效 MTX 通過抑制細胞內二氫葉酸還原酶發(fā)揮作用。 5-20MG/周 13周起效 副作用有肝損害、胃腸道不適、骨髓抑制。 服用葉酸可緩解MTX的毒性。 SASP 0.25-1g 一日三次。12月起效，6月無效換藥 副作用有

18、惡心、嘔吐、白細胞減少、血小板減 少、 皮疹等。對磺胺藥過敏者禁用。,治療 （9）,抗TNF-a單克隆抗體 可溶性TNF-a受體融合蛋白 Thalidomide（反應停） 1、特殊的免疫調節(jié)作用 2、國內301總院治療26例難治性 AS療效較好，有效率？,HCP,Healthy (健康） Competent (競爭） Pretty (美麗）,瑞特綜合征和反應性關節(jié)炎,臨床特點 發(fā)病前4周存在胃腸道或泌尿生殖系感染 多為非對稱性寡關節(jié)炎 與HLA-B27相關 可有眼、皮膚、黏膜損害及附著點炎,銀屑病關節(jié)炎,臨床特點(多有皮膚表現(xiàn)) 寡關節(jié)炎 遠端指間關節(jié)炎 非對稱或對稱性多關節(jié)炎 中軸或脊柱關節(jié)

19、炎 與HLA-B27 有關,炎性腸病關節(jié)炎,臨床特點 和潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎等相關 非對稱性外周寡關節(jié)炎 中軸關節(jié)炎 附著點病,未分化脊柱關節(jié)病,某種脊柱關節(jié)病的早期表現(xiàn) 某種明確的脊柱關節(jié)病的流產型或挫頓型 屬于某種重疊綜合征,但不能分化為某種明確的脊柱關節(jié)病 某種病因不明,現(xiàn)在尚不清楚,但將來可明確分類的脊柱關節(jié)病,四、診斷標準,ESSG標準 炎性脊柱病 或 滑膜炎（不對稱性 或主要位于下肢） 加 下列一項或多項： 陽性家族史 銀屑病 炎性腸病 交替性臀區(qū)痛 附著點病變 骶髂關節(jié)炎,Amor(1991)脊柱關節(jié)病診斷標準*,（一）臨床癥狀或過去病史 1. 夜間腰背痛或背痛或腰背晨僵 2. 不對稱性少關節(jié)炎 3. 臀區(qū)痛: