PAGE1敬請參閱最后一頁特別聲明PAGE1敬請參閱最后一頁特別聲明33醫(yī)藥健康行業(yè)研究靶向蛋白降解：有望彌補抑制劑耐藥和難成藥靶點未滿足需求醫(yī)藥健康行業(yè)研究投資建議：1LPROTAC（PROTACFDA及其（Revlimid）PROTACPROTACADCE3PROTACPROTACArvinasPROTAC，2LERIIIPROTACIIIKymeraIRAK4的PROTACII2025IIMNC6.53.514ArvinasARV-4711.520KymeraKT-474350016LyciaBMS（3）BTKPROTACIIBORR57CLL/SLLORR72%，且該藥對于BTKfast-followPROTACArvinasERARPROATCARV7、EGFRIKZF1/3的分子膠ICP-490相關標的建議關注擁有差異化產(chǎn)品布局的企業(yè)。風險提示新藥研發(fā)失敗的風險；行業(yè)競爭加劇；其他藥物范式取得重大進步的風險，發(fā)生專利糾紛的風險。掃碼獲取更多服務行業(yè)深度研究掃碼獲取更多服務行業(yè)深度研究PAGE2敬請參閱最后一頁特別聲明PAGE2敬請參閱最后一頁特別聲明內(nèi)容目錄全新用制蛋質(zhì)解劑有命潛力 5蛋白降劑覆統(tǒng)物占驅(qū)的用式 5蛋白解核應場：小子制耐+抑制難藥點 6蛋白降領重交頻現(xiàn) 7PROTAC分膠跑降解研發(fā) 9人工能（AI）賦分膠和PROTAC研發(fā) 10蛋白解以瘤自做為入，靶全布局 11ARV-471療ER+腺啟III期床，PROTAC念驗迎重時刻 13ARV-766在LBD突去抵抗前腺患中現(xiàn)潛力 16蛋白降劑軍免域 20分子水點圍逐拓展 24海外點的 27Arvinas：全球PROTAC物研的行，ERα和ARPROTAC進全領先 27Kymera：異布自領域與諾達戰(zhàn)合作 28Nurix：點注液域產(chǎn)數(shù)，期線含抗降劑聯(lián)物 29BMS：大型MNC，球膠水域領者 31國內(nèi)點的 33百濟州：BTKPROTAC備BIC潛，力補BTK制耐未足求 33恒瑞藥國創(chuàng)藥頭企，點局取fast-follow策略 34海思：異局EGFR、AR-V7靶點 34諾誠華聚于液領域 35海創(chuàng)業(yè)局AR、ERPROTAC 35開拓業(yè)開外型PROTAC，治雄素脫、痤等 36晶泰技：AI平助力PROTAC研發(fā) 37投資議 38附錄 38挑戰(zhàn)機并，PROTAC及分膠有級間 38風險示 46圖表目錄圖表1：蛋降劑獨特作機制 5圖表2：PROTAC具子及物的勢 6圖表3：BTKPROTAC在BTK制耐患中有效 6圖表4：體實證實KRASG12DPROTAC對瘤細的制性抑劑的20倍 7圖表5：動實證實PROTAC可現(xiàn)tau白解 7圖表6：2019年來降解域磅易現(xiàn) 8圖表7：PROTAC一度?；计脚_ 9圖表8：分膠可不同標白生互用 9圖表9：分膠與PROTAC有劣 10圖表10：人智（AI）在白解研中用潛大 11圖表11：處臨階的PROTAC藥靶、癥不拓（至2024年8月612圖表12：美國2024腺癌發(fā)約31萬 13圖表13：中國2022腺癌發(fā)約35萬 13圖表14：內(nèi)泌療CDK4/6抑劑為HR+乳的標護方案 13圖表15：ARV-471單治療治腺者II臨床據(jù)主競對非頭頭較效優(yōu) 14圖表16：ARV-471聯(lián)合palbociclib在CDK4/6治患中出BIC潛力 15圖表17：Arvinas致推動ARV-471蓋ER+腺癌人群 16圖表18：ER+乳癌空間大 16圖表19：前腺發(fā)人數(shù)現(xiàn)漲勢 17圖表20：mCRPC選治療案為限 18圖表21：ARV-766致覆蓋多同因的者 19圖表22：ARV-766在LBD突變者具應潛力 19圖表23：去抵性列腺潛市規(guī)大 20圖表24：全特性炎患數(shù)不增加 20圖表25：中按度分的病、者量百萬） 20圖表26：靶藥要用于重特性炎者 21圖表27：KT-474療應性炎現(xiàn)差化勢 22圖表28：KT-474要2周時才使康試皮膚的IRAK4水下至最點 22圖表29：2023年普尤單銷額到116美元 23圖表30：化性腺可選法少 23圖表31：早臨數(shù)顯示KT-474阿木治療膿汗炎者效接近 24圖表32：2028年球膿性腺治藥的場規(guī)有到8.7億元 24圖表33：多靶向IKZF1和IKZF3的子水末線液中現(xiàn)步性 25圖表34：臨階分膠水點要于IKZF1/3和GSTP1（截至2024年8月626圖表35：來度峰銷售到128億元 27圖表36：Arvinas達成PROTAC領多全首成就 27圖表37：Arvinas在線豐富 28圖表38：Kymera有體化白解研臺Pegasus 29圖表39：Kymera自領域局泛 29圖表40：公擁完的一化物發(fā)術力 30圖表41：Nurix心為BTK降劑 31圖表42：BMS蛋質(zhì)劑研策略 32圖表43：BMS處臨段的白解類心線 33圖表44：BTKPROTAC望蓋BTK抑劑藥者 33圖表45：百神州BTK降解已動II臨床 34圖表46：恒醫(yī)在向蛋降藥靶的擇上取fast-follow34圖表47：海科力為現(xiàn)抑劑藥者供新?lián)?35圖表48：諾健華ICP-490在內(nèi)動I期床 35圖表49：海藥布局AR、ERPROTAC（至2024年10月14） 36圖表50：開藥差化局AR-PROTAC 37圖表51：公司AI模備良的元合構能力 37圖表52：公可助AI輔助選linker 37圖表53：不同E3酶布具組特性 39圖表54：E3配正斷拓展 40圖表55：開共價E3配是PROTAC潛的方向 41圖表56：LYTAC一基于酶途的白解劑 42圖表57：PEG鏈是PROTAC研中用柔性linker 43圖表58：抗-PROTAC聯(lián)物意圖 44圖表59：光控PROTAC賦予PROTAC間空擇性 45全新作用機制，蛋白質(zhì)降解劑具有革命性潛力蛋白質(zhì)降解劑顛覆傳統(tǒng)藥物占位驅(qū)動的作用模式傳統(tǒng)的小分子以及抗體等主要是通過長時間與特定蛋白質(zhì)特異性結合進而抑制其活性來occanc-rivE3或其eventdrien)占位驅(qū)動模式要求藥物與目標蛋白具有較強的親和力，大部分靶點蛋白由于缺乏疏85%已知的疾病蛋白被認為是傳統(tǒng)小分子藥物難以靶向的。事件驅(qū)動模式對配體與目標蛋圖表1：蛋白降解劑具備獨特的作用機制來源：CurrOpinChemBiol.2019Jun;50:111-119，國金證券研究所（ADC）圖表2：PROTAC兼具小分子及生物藥的優(yōu)勢小分子 單抗 siRNA CRISPR 蛋白降解劑靶向細胞內(nèi)的靶點 √ × √ √ √組織滲透能力 √ 低 低 √ √靶向僅具備腳手架 × √ √ √ 功能的蛋白減少致病蛋白含量 × × √ √ √口服生物利用度 √ × × × √來源：SignalTransductTargetTher.2019Dec24;4:64，國金證券研究所蛋白降解劑核心應用場景：小分子抑制劑耐藥+傳統(tǒng)抑制劑難成藥靶點BGB-16673BTKPROTAC/II，I94BTKBTKB（57CLL/SLLORR72BTK圖表3：BTKPROTAC在BTK抑制劑耐藥患者中仍然有效來源：PreliminaryEfficacyandSafetyoftheBrutonTyrosineKinaseDegraderBGB-16673inPatientsWithRelapsedorRefractoryCLL/SLLResultsFromthePhase1BGB-16673-101Study國金證券研究所KRASp53，MycNF-κBKRASG12D20圖表4：體外實驗證實KRASG12DPROTAC其對于腫瘤細胞的抑制活性是抑制劑的20倍來源：Arvinas投資者演示，國金證券研究所TautauTautautauPROTACtauPROTACtau圖表5：動物實驗證實PROTAC可實現(xiàn)tau蛋白的降解來源：HeterobifunctionalDegraderMoleculesthatleadtotheclearanceofPathologicProteinsinNeurodegeneration，國金證券研究所蛋白質(zhì)降解領域重磅交易頻現(xiàn)20192019ArvinasPROTACARV-471ERMNCBMSMNC202212ARV-471III圖表6：2019年以來蛋白降解領域重磅交易頻現(xiàn)出讓方受讓方時間藥物商業(yè)條款2024Pinetree阿斯利康2024.7EGFR降解劑4500萬美元的預付款和近期付款+額外的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款，總交易價值超過5億美元，以及全球凈銷售額的分級特許權使用費達歌生物武田2024.5多個分子膠首付款和潛在里程碑共計最高可達12億美元+股權投資Arvinas諾華2024.4ARV-766（ARPROTAC）以及一款處于臨床前階段的AR降解劑AR-V71.5億美元的預付款+最高10.1億美元的里程碑付款+分級特許權使用費Nurix賽諾菲2024.4延長正在進行的開始于2019的合1500萬美元的延期費，并有資格獲得最高達作，在此前協(xié)議的基礎上增加了17億7350萬美元的里程碑+潛在的未來許可兩年期限 付款+特許權使用費Nurix吉利德2024.4NX-0479（IRAK4）2000萬美元+高達4.25億美元的里程碑付款+特許權使用費C4Therapeutics默克2024.3兩種針對關鍵致癌蛋白的靶向蛋白降解劑1600萬美元的預付款+高達約7.4億美元的里程碑付款+特許權使用費2023C4Therapeutics默沙東2023.12共同開發(fā)抗體-降解劑偶聯(lián)物1000萬美元的預付款+最高達約25億美元的潛在付款MonteRosa羅氏2023.1共同開發(fā)針對癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的分子膠5000萬美元的預付款+最高超過20億美元的里程碑付款+分級特許權使用費NurixSeagen(輝瑞)2023.9共同開發(fā)抗體-降解劑偶聯(lián)物6000萬美元的預付款+最高34億美元的里程碑付款+未來的特許權使用費Proxygen默沙東2023.4多個分子膠降解劑預付款+最高25.5億美元的未來付款+特許權使用費EvotecBMS2023.3進一步擴大在蛋白質(zhì)降解領域的戰(zhàn)略合作，將合作關系再延長8年2億美元的預付款+高達50億美元的里程碑付款+特許權使用費2022Kymera賽諾菲2022.12賽諾菲決定啟動KT-474（IRAK4）治療AD和HS的2期臨床/SyntheXBMS2022.1開發(fā)和商業(yè)化新的蛋白質(zhì)降解小分子藥物預付現(xiàn)金和投資+最高5.5億美元的績效里程碑付款+特許權使用費A-AlphaBMS2022.8共同開發(fā)分子膠水/上海濟煜基因泰克（羅氏）2022.8JMKX002992（AR）6000萬美元首付款+最高可達5.9億美元里程碑付款+銷售額分成Proxygen默克2022.6分子膠4.95億歐元（5.54億美元）的研發(fā)資金、多種里程碑付款和特許權使用費AmphistaBMS2022.5共同開發(fā)降解劑3000萬美元預付款+高達12.5億美元的里程碑付款Amphista默克2022.5開發(fā)治療腫瘤或自免的蛋白質(zhì)降4400萬美元首付款+高達10億美元的里程碑解劑 付款+中等個位數(shù)的特許權使用費Plexium艾伯維2022.4發(fā)針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型靶向蛋白質(zhì)降解(TPD)療法預付款、里程碑付款及分級特許權使用費Plexium安進2022.2合作開發(fā)兩款降解劑超過5億美元的里程碑付款，以及分層的個位數(shù)特許權使用費2021Lycia禮來2021.8針對自免與疼痛的蛋白質(zhì)降解劑預付款3500萬美元+最高超過16億美元的潛在里程碑付款Arvinas輝瑞2021.7ARV-471（ER)6.5億美元首付款+股權投資3.5億美元+最高14億美元里程碑付款珃諾生物輝瑞2021.12分子伴侶介導的靶向蛋白降解（CHAMP）技術/Nurix賽諾菲2021.1將合作范圍擴展至5個項目2200萬美元2020Kymera賽諾菲2020.6KT-474（IRAK4)1.5億美元的預付款+最高超過20億美元的潛在里程碑+特許權使用費Frontier艾伯維2020.12開發(fā)降解劑支付5500萬美元的前期付款+最高超過10億美元的里程碑付款cullgen安斯泰來（羅氏）2020.12開發(fā)多種靶向蛋白降解劑3500萬美元的預付款8500萬美元可能的行權費用+19億美元的里程碑付款+特許權使用費Nurix賽諾菲2020.1雙方合作開發(fā)三款降解劑5500萬美元的預付款+高達約25億美元的里程碑付款+美國以外的特許權使用費2019Arvinas拜耳2019.6用于心血管疾病、腫瘤疾病、以及婦科疾病的治療和農(nóng)業(yè)領域PROTAC首付款達1.1億美元Nurix吉利德2019.6共同開發(fā)一系列蛋白質(zhì)降解劑4500萬美元的預付款+最高約23億美元的額外付款KymeraVertex2019.3合作開發(fā)蛋白質(zhì)降解劑7000萬美元的預付款，包括股權投資，以及合作中多達六個項目的潛在額外里程碑和特許權使用費C4TherapeuticsBiogen2019.1Biogen和C4T將共同研究潛在靶點，Biogen將推進候選藥物的開發(fā)和潛在的商業(yè)化4.15億美元的預付款和潛在的未來里程碑付款，以及潛在的未來特許權使用費C4Therapeutics羅氏2019.1合作開發(fā)治療癌癥的蛋白質(zhì)降解劑總額超過9億美元的特許權使用費和潛在里程碑付款2015NurixCelgene（BMS）2015.9共同開發(fā)一系列蛋白質(zhì)降解劑1.5億美元的首付款+股權投資+總額高達4.05億美元，以及未來全球銷售的分層個位數(shù)至低兩位數(shù)的特許權使用費Arvinas默沙東2015.4共同開發(fā)PROTAC4.34億美元的首付款+里程碑付款來源：各公司官網(wǎng)，醫(yī)藥魔方，國金證券研究所PROTAC與分子膠領跑蛋白降解劑研發(fā)ROT（Prteoysi-tagetigchime、MIKZF1/3（IKAROS家族鋅指轉錄因子1/3POTACrviasAR47ERIIIPROTAC（Proteolysis-targetingchimera）PROTACE3PROTACE3圖表7：PROTAC是一種高度模塊化的技術平臺來源：Arvinas官網(wǎng)，國金證券研究所（molecular-E3FDA圖表8：分子膠水可誘導不同目標蛋白發(fā)生相互作用來源：MCE官網(wǎng)，國金證券研究所掃碼獲取更多服務行業(yè)深度研究掃碼獲取更多服務行業(yè)深度研究PAGE10敬請參閱最后一頁特別聲明PAGE10敬請參閱最后一頁特別聲明本報告來源于三個皮匠報告站（）,由用戶Id:549683下載,文檔Id:178172,下載日期:2024-10-20PROTAC研發(fā)路徑更加明確，分子膠水成藥性更好。PROTACADCE3PROTACADC，PROTACPROTACPROTAC圖表9：分子膠水與PROTAC各有優(yōu)劣來源：J.Med.Chem.2021,64,15,10606–10620，國金證券研究所人工智能（AI）賦能分子膠水和PROTAC研發(fā)-PROTAC-E3PROTAC（AI）PROTAC除此以外，PROTAC（2228.HK）LinkerAILinkerPROTAC202189PROTACArvinasPROTAC掃碼獲取更多服務行業(yè)深度研究掃碼獲取更多服務行業(yè)深度研究PAGE11敬請參閱最后一頁特別聲明PAGE11敬請參閱最后一頁特別聲明圖表10：人工智能（AI）在蛋白降解劑研發(fā)中應用潛力大受讓企業(yè) 技術平臺 技術平臺特點 技術平臺合作方 合作條款Neomorph將領導針對特定靶向藥物的發(fā)現(xiàn)和臨諾和諾德 \ \ Neomorph 活動，Neomorph將獲得預付款和里程碑付交易總價值高達14.6億美元，以及分層C4T將收到1600萬美元的前德國默克 TORPEDO C4Therapeutics C4T的發(fā)現(xiàn)研究工作。達大約7.4億美元的羅氏 QuEEN MonteRosaTherapeuticAllo-Glue平臺采用以連接酶為中心的方法，整合了一套專有的化學生物學技術，包括生物測定、計算分析、化學基因泰克 Allo-Glue 庫和高通量發(fā)現(xiàn)自動化等，用于計和優(yōu)化可促進或誘導活細胞相互作用的小VantAI的技術利用幾BMS 生成式人工智能平百萬年自然發(fā)生、臺 生成洞見，以達歌生物 GlueXplorer?分迪藥業(yè)來源：各公司官網(wǎng)，國金證券研究所蛋白降解劑以腫瘤和自免做為切入點，多靶點全面布局PROTACPROTACER（）AR（PROTACBTK（、BRD4/9（4/RAK-1圖表11：處于臨床階段的PROTAC藥物靶點、適應癥不斷拓展（截至2024年8月6日）藥物名稱 企業(yè) 靶點 適應癥 最高試驗進度vepdegestrant（ARV-471) Pfizer;ArvinasInc. ER 乳腺癌 III期ArvinasInc. 去勢抵抗前列腺癌 III期KT-474 KymeraTherapeutics,Inc.;Sanofi IRAK4 特應性皮炎，化膿性汗腺炎 II期GT20029 開拓藥業(yè) 脂溢性脫發(fā),?痤瘡 II期HRS-1358 恒瑞醫(yī)藥 ER 乳腺癌 I/II期HP518 海創(chuàng)藥業(yè)股份有限公司 去勢抵抗前列腺癌 I/II期CFT1946 C4Therapeutics,Inc. 結直腸癌;未分化型甲狀腺癌;非小細胞肺 I/II期癌;實體瘤;黑色素瘤RNK05047 珃諾生物 BRD4 彌漫性大B細胞淋巴瘤,?實體瘤,?淋巴瘤I/II期CFT8634 C4Therapeutics,Inc. BRD9 滑膜肉瘤;軟組織肉瘤;腫瘤 I/IIBGB-16673 百濟神州 BTK B細胞血癌 I/IIbavdegalutamide（ARV-110) ArvinasInc. 去勢抵抗前列腺癌 I/IIJSB462 諾華制藥 前列腺癌 I期BTX-9341 BioTheryX CDK4/6 乳腺癌 I期BHV-1300 Biohaven FcRn 類風濕關節(jié)炎 I期BMS-986365; Celgene(被BMS收購） 前列腺癌 IHJ-002-03 和徑醫(yī)藥 EGFR-C797S 非小細胞肺癌 IBMS-986497 BMS CD33； 骨髓增生異常綜合征,?急性髓系白血病 I期GSPT1ARV-393 ArvinasInc. BCL6 非霍奇金淋巴瘤 I期BGB-45035 百濟神州 IRAK4 自身免疫性疾病 I期ARV-102 ArvinasInc. LRRK2 神經(jīng)退行性疾病 I濾泡性淋巴瘤,?慢性淋巴細胞白血病/小淋HZ-Q1070 杭州和正醫(yī)藥有限公司 BTK 巴細胞淋巴瘤,?彌漫性大B細胞淋巴瘤,?套I期細胞淋巴瘤,?邊緣區(qū)淋巴瘤,?華氏巨球蛋白血癥BMS-986458 BMS BCL6 血液瘤 I期LT-002 上海領泰生物 IRAK4 化膿性汗腺炎;特應性皮炎 I期QLH12016 齊魯制藥 notavailable 去勢抵抗前列腺癌 I期HRS-5041 恒瑞醫(yī)藥 去勢抵抗前列腺癌 I期HSK38008 海思科 去勢抵抗前列腺癌 I期RG6537 江西濟民；羅氏制藥 前列腺癌 I期HSK40118 海思科 EGFR 非小細胞肺癌 I期AC0676 沙野綠洲生物科技；冰洲石生物 BTK 急性淋巴細胞白血病,?髓系腫瘤,?淋巴瘤,? I期實體瘤,?骨髓增生異常綜合征KT-253 KymeraTherapeutics,Inc. 急性淋巴細胞白血病;淋巴瘤;髓系惡性腫 I期瘤;實體瘤PRT3789 PreludeTherapeutics 實體瘤,?非小細胞肺癌 IORM-5029 OrumTherapeutics GSPT1;HER2；HER3 HER2陽性乳腺癌 IASP3082 安斯泰來 G12D 實體瘤 IAC0176 沙野綠洲生物科技；冰洲石生物 去勢抵抗前列腺癌 IKT-413 KymeraTherapeutics,Inc. IRAK4 非霍奇金淋巴瘤;彌漫性大B細胞淋巴瘤 IKT-333 KymeraTherapeutics,Inc. 皮膚細胞淋巴瘤;外周細胞淋巴瘤;細 I期胞大顆粒淋巴細胞白血病;實體瘤AC0682 沙野綠洲生物科技；冰洲石生物 ERα 乳腺癌 I期原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤;套細胞淋巴NX-5948 Therapeutics,Inc. BTK 瘤;慢性淋巴細胞白血病;邊緣區(qū)淋巴瘤; I期華氏巨球蛋白血癥;彌漫性大B細胞淋巴瘤;濾泡性淋巴瘤;小淋巴細胞性淋巴瘤FHD-609 FoghornTherapeuticsInc. BRD9 滑膜肉瘤 I期DT2216 DialecticTherapeutics,Inc Bcl-xl 血癌;實體瘤 I期HSK29116 海思科 BTK B細胞血癌;套細胞淋巴瘤;慢性淋巴細胞 I白血病;小淋巴細胞性淋巴瘤原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤;套細胞淋巴NX-2127 Therapeutics,Inc. BTK;IKZF3;IKZF1 瘤;慢性淋巴細胞白血病;邊緣區(qū)淋巴瘤; I期華氏巨球蛋白血癥;彌漫性大B細胞淋巴瘤;濾泡性淋巴瘤;小淋巴細胞性淋巴瘤BMS-986365 BMS 去勢抵抗性前列腺癌 I期PRT7732 PreludeTherapeutics 腫瘤 I期來源：insight數(shù)據(jù)庫，國金證券研究所ARV-471治療ER+乳腺癌開啟III期臨床，PROTAC概念驗證迎來重要時刻ARV-41是rvias開發(fā)的靶向ER的PROAII，ARV-471MCF7DC501.8nMARV-471ER80%。2003525-3070HR（ERPR。圖表12：美國2024年乳腺癌新發(fā)數(shù)約31萬 圖表13：中國2022年乳腺癌新發(fā)數(shù)約35萬新增患者數(shù)量（萬人）死亡患者數(shù)量（萬人）新增患者數(shù)量（萬人）死亡患者數(shù)量（萬人）腫瘤類型不論性別男性女性不論性別男性女性腫瘤類型不論性別男性女性不論性別男性女性乳腺癌31.350.2831.074.280.054.23肺癌106.0665.8740.1973.3351.5921.74前列腺癌29.9029.900.003.533.530.00結直腸癌51.7130.7720.942414.269.74肺癌及支氣管癌23.4611.6311.8312.516.585.93甲狀腺癌46.6112.4930.72結直腸癌15.202.872.43肝癌36.7726.799.9831.6522.988.68黑色素瘤10.065.924.150.830.540.29胃癌35.8724.6611.2126.0418.167.88淋巴瘤8.924.924.007乳腺癌(Femalebreast)35.72-35.727.5-7.5膀胱癌8.326.312.011.681.230.46食道癌22.416.755.6518.7514.044.71腎癌及腎盂癌21.440.950.49子宮頸癌15.07-15.075.57-5.57子宮體癌6.790.006.791.330.001.33前列腺癌13.4213.42-4.754.75-胰腺癌6.643.432.45胰腺癌11.876.715.1510.636.114.52來源：cancerstatistics，金券研所 來源：CancerincidenceandmortalityinChina,2022，金券究所HRCDK4/6ER66CD4/6ERCDK4/6CDK4/6mPFS1.9（SERD）mPFS2.8圖表14：內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑為HR+乳腺癌的標準護理方案分層 I級推薦 II級推薦 III級推氟維司群+CDK4/6i（2A）；未經(jīng)內(nèi)分泌治療 芳香化酶抑制劑(AI)+CDK4/6i(1A) AI（2A）； 他莫昔芬TAM（2B）氟維司群（2A）AI+西達本胺（1A)；他莫昔芬TAM治療失敗 芳香化酶抑制劑(AI)+CDK4/6i（1A） AI+瑞波西利（1A); AI（2A）；AI+達爾西利（1B）； 氟維司群（2A)AI+依維莫司（2A)；甾體類AI+西達本胺（1A）； 氟維司群（2A）；非甾體類AI治療失敗 氟維司群+CDK4/6i(1A) 氟維司群+瑞博西利（1B）； 甾體類AI（2A）；甾體類AI+依維莫司（1B） TAM或托瑞米芬（2B）孕激素（2B）氟維司群+瑞波西利（1B）； 氟維司群（2A）；甾體類AI治療失敗 氟維司群+CDK4/6i(1A) 氟維司群+依維莫司（2A）； 非甾體類AI（2B）；非甾體類AI+CDK4/6i（2A） TAM或托瑞米芬（2B）孕激素（2B）另一種CDK4/6i+內(nèi)分泌（2A）；CDK4/6抑制劑治療失敗 其他靶向藥（依維莫司、西達本胺、阿培利孕激素（2B）；司+內(nèi)分泌）（2A）； 托瑞米芬（2B）參加嚴格設計的臨床研究O24版ARV-471II期臨床顯示在對氟維司群治療進展后的ER+/HER-乳腺癌患者仍然有效，且ESR1ARV-471II（VERITAC）71100907945CDK4/6AIARV-471ER71%，CBR（CR+PR+SD≥24w）38ESR1CBR51.2mPFS3.7mPFS5.77%。圖表15：ARV-471單藥治療經(jīng)治乳腺癌患者II期臨床數(shù)據(jù)與主要競爭對手非頭對頭比較療效占優(yōu)來源：Arvinas官網(wǎng)，JClinOncol.2022Oct1;40(28):3246-3256，國金證券研究所ARV-41CK46paboccli在DK4/6經(jīng)治患者中展現(xiàn)出ICArvinasSABCS2023Ib（ARV-471-mBC-101）ARV-471palbociclibHE+/HER2CBR42%，mPFS11.1ESR1ESR1ORR為47，mPFS為.795CI8.2-RORR42%，mPFS11.1（95%CI：2.8-19.3）圖表16：ARV-471聯(lián)合palbociclib在CDK4/6經(jīng)治患者中展現(xiàn)出BIC潛力來源：Arvinas官網(wǎng)，國金證券研究所ARV-471IIIIIIARV-4712/3LRVITA-III1.ERARV-4712.IIARV-471VERITAC-2III期臨床研究VERITAC-3則是用于評估ARV-471聯(lián)合CDK4/6抑制劑palbociclib1LERpalbociclib圖表17：Arvinas致力于推動ARV-471覆蓋ER+乳腺癌全人群來源：Arvinas官網(wǎng)，國金證券研究所氟維司群是阿斯利康研發(fā)的SERD，CDK4/6ER1L54圖表18：ER+乳腺癌市場空間大7000 (百萬美元)6000500040004961 53923000 41182000100010280來源：insight數(shù)據(jù)庫，國金證券研究所ARV-766在LBD突變?nèi)莸挚剐郧傲邢侔┗颊咧姓宫F(xiàn)潛力140，20242914約7萬，且整體發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。圖表19：前列腺癌發(fā)病人數(shù)呈現(xiàn)上漲趨勢來源：TheLancetCommissiononprostatecancer:planningforthesurgeincases，國金證券研究所（CPCPRC圖表20：mCRPC可選后線治療方案較為有限首選方案某些情況可用其他推薦方案阿比特龍尼拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）其他二線內(nèi)分泌治療多西他賽奧拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）以往未接受過多西他賽及激素恩雜魯胺帕博利珠單抗治療鐳-233（骨轉移）Sipuleucel-T他拉唑帕利/苯扎魯胺（HRR突變）多西他賽卡巴他賽/卡鉑其他二線內(nèi)分泌治療奧拉帕利（BRCA突變）尼拉帕利（BRCA突變）激素治療進展、未接受多西他魯卡帕利奧拉帕利（HRR突變及BRCA突變）賽治療帕博利珠單抗鐳-233（骨轉移）Sipuleucel-T他拉唑帕利/苯扎魯胺（HRR突變）阿比特龍 卡巴他賽/卡鉑 其他二線內(nèi)分泌治療卡巴他卡巴他賽 米托蒽醌多西他賽治療進展、未接受激素治療多西他賽及新型激素治療進展

恩雜魯胺 尼拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）奧拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）帕博利珠單抗鐳-233（骨轉移）Sipuleucel-T奧拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）帕博利珠單抗鐳-233（骨轉移）Sipuleucel-T他拉唑帕利/苯扎魯胺（HRR突變）卡巴他賽卡巴他賽/卡鉑其他二線內(nèi)分泌治療多西他賽LutetiumLu177（PSMA陽性）米托蒽醌奧拉帕利（BRCA突變）鐳-233（骨轉移）鐳-233（骨轉移）魯卡帕利（BRCA突變）N24ARV-766在ARV-110的基礎上進行了改進，以期覆蓋更多基因型的患者。ARV-110是ArvinasFICARPROTACmCRPCIIARV-110T878A/S和/H875YPSA50%（PSA50）75PSA5011ArvinasARV-110E3圖表21：ARV-766致力于覆蓋更多不同基因型的患者來源：DiscoveryofARV-766,anandrogenreceptordegradingPROTAC?forthetreatmentofmenwithmetastaticcastrationresistantprostatecancer，國金證券研究所ARV-766LBDIIIArvinas，2023mCRPCL702H，T878X,H875Y11%8LBD20-25%）PSA5042PluvictoARV-7663TRAE(3%)、AST(3%)。圖表22：ARV-766在LBD突變患者中具有應用潛力藥物 ARV-766 Bavdegalutamide Pluvicto 阿比特龍、恩扎魯胺等企業(yè) Arvinas Arvinas 諾華 強生、安斯泰來等最高研發(fā)狀態(tài) I/II期 I/II期 上市 上市臨床研究 NCT05067140 NCT03888612 VISION VISION治療方案 單藥 單藥 聯(lián)合最佳標準治療 單樣本數(shù)量 47 / 385 196治療線數(shù) 2L+ 3L+（中位線數(shù)為4） 2L+ 2L+PSA50 42%(LBD突變,約占20- 54%（攜帶878/875突變) 46% 7%25%）mPFS，月 / 11.1（攜帶878/875突變); 8.7 3.4安全性 3級以上不良事件發(fā)生率為 10%患者因TRAE終止治療 3級以上不良事件發(fā)生率 3級以上不良事件發(fā)生率6% 為52.7% 為38%來源：Arvinas官網(wǎng)，NEnglJMed.2021Sep16;385(12):1091-1103，國金證券研究所insightAR202251Lu-PSMA-61720223FDA10+26.62。圖表23：去勢抵抗性前列腺癌潛在市場規(guī)模大7000 (百萬美元)60005000400030002000 3670 431010000來源：insight數(shù)據(jù)庫，國金證券研究所蛋白質(zhì)降解劑進軍自免領域全球范圍內(nèi)成人特應性皮炎的發(fā)病率約3%，根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，中國大約7千萬的特應性皮炎患者，其中大約2.4%患者屬于中重度患者。圖表24：全球特應性皮炎患者數(shù)量不斷增加圖表25：中國按程度劃分的發(fā)病率、患者數(shù)量（百萬）來源：康諾亞招股書，國金證券研究所來源：康諾亞招股書，國金證券研究所（（）（IL4JAK。圖表26：靶向藥主要應用于中重度特應性皮炎患者確診AD疾病嚴重度評估醫(yī)生：EASI/SCORAD/IGA/BSA/vIGAxBSA 患者：PP-NRS/POEM/DLQI/ADCT輕度AD 中重度AD 啟動系統(tǒng)治療的標準（以下3個維度至少各1項）：①客觀評價標準：IGA≥3分：EASI>15分：SC0RAD>40分；難治性皮損BSA>10%；vIGA×BSA>130②相對主觀標準：DLQI>10分：瘙癢評分VAS或NRS>6分；因濕疹樣皮損或瘙癢導致相對睡眠障礙外用藥治療 否 是否需啟動 ③既往或當前治療應答不足：對外用藥物或光療應答不滿系統(tǒng)治療 意；對非系統(tǒng)治療方案存在禁忌證/無應答失效/不良反應等；當前治療的復發(fā)率>6次/年是 當患者同時患有其他疾病，但在治療期間不需要特殊處理也不影響第一診斷的臨床路徑流程實施時可以進入路徑。需要特殊處理的情況包括合并嚴重心血管、肝、腎、腦等是否符合 系統(tǒng)疾病且病情不穩(wěn)定，合并未控制/復發(fā)進展期惡性腫瘤，入路徑準 活動性系統(tǒng)感染，妊娠或哺乳期等是傳統(tǒng)藥物：環(huán)孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、糖皮質(zhì)激素治療方溝通 生物制劑：度普利尤單抗JAK基礎治療和外用藥物治療評估、篩查及檢查確定治療目標、治療方案及隨訪計劃、醫(yī)護藥教育定期隨訪和評估（時間節(jié)點：2,4,8,12周）醫(yī)生：EASI/SCORAD/IGA/vIGA×BSA患者：PP-NRS/DLQI/ADCT/POEM誘導緩治療3(±1)個月 相關檢查：結合治療方患者教育治療目均達到 治療目部分到 治療目標均未到與患者通是否 是 與患者通關調(diào)整治方案 調(diào)整治方案否維持原誘導緩解治療方案(1~3個月)治療目均達到 治療目未完達到或治失敗 患者教育定期隨訪（每月1次）維持緩治療(至少個月) 醫(yī)生：EASI/SCORAD/IGA/vIGA×BSA患者：PP-NRS/POEM/DLQI/ADCT相關檢查：結合治療方案完全緩或不全緩解 加重或療失敗 是出路徑23IKT-4746EASI（PeakPruritusNRS）36.4%和63%4KT-474，KT-474JAK，KT-474CDE圖表27：KT-474治療特應性皮炎展現(xiàn)出差異化優(yōu)勢KT-474 KT-474 度普利尤單抗 度普利尤單抗 烏帕替尼 阿布昔替尼片4周 6周 4周 16周 16周 1企業(yè) Kymera Kymera 賽諾菲 賽諾菲 艾伯作用機制 IRAK4IRAK4IL4單抗 IL4單抗 JAK1抑現(xiàn)在所處臨床階段 II期 II期 獲批上市 獲批上樣本量 7 7 / 2基線 / / 中度至重度給藥方式 口服 口服EASI改變（濕疹面積， -37% -36%下降越多越好）Pruritus峰值改變 -51.2%（瘙癢改善，越大越好）安全性來源：藥品說明書，Kymera官網(wǎng)，Lancet.2021Jun5;397(10290):2151-2168，國金證券研究所I2IRAK4圖表28：KT-4742IRAK4來源：NatMed.2023Dec;29(12):3127-3136，國金證券研究所特應性皮炎市場潛力巨大，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，度普利尤單抗目前獲批的適應癥包括哮喘、特應性皮炎、鼻竇炎，2023年該藥的銷售額達到116億美元。圖表29：2023年度普利尤單抗銷售額達到116億美元140120100億美元80億美元6040200度普利尤單抗 烏帕替尼 阿布昔替尼2019 2020 2021 2022 2023來源：insight數(shù)據(jù)庫，國金證券研究所化膿性汗腺炎發(fā)病率差異大，歐美人群報告患病率為0.05%-4.1%，亞洲人群的患病率為0.04%-0.06%。2L圖表30：化膿性汗腺炎可選療法較少21KT-474KT-474圖表31：早期臨床數(shù)據(jù)顯示KT-474與阿達木單抗治療化膿性汗腺炎患者療效接近來源：Kymera官網(wǎng)，國金證券研究所businessresearchinsights，20288.7圖表32：2028年全球化膿性汗腺炎治療藥物的市場規(guī)模有望達到8.7億美元來源：businessresearchinsights，國金證券研究所分子膠水靶點范圍正逐步拓展IKZF1/3IKZF1/3IKZF1IKZF3IKZF1/3IKZF1IKZF31LIKZF1IKZF3BMSMezigdomide、IberdomideGolcadomideCC-99282圖表33：多款靶向IKZF1和IKZF3的分子膠水在末線血液瘤中展現(xiàn)初步活性來源：Blood2023142Supplement1)1013，LancetHaematol2022Nov;9(11):e822-e832，Blood(2023142Supplement1)4496，C4T券研究所IKZF1IKZF3PROTACIKZF1/3的分子膠水進入臨床階段。GSTP1是一種翻譯終止因子，研究表明敲除細胞內(nèi)的GSPT1BMSGSTP1CC-90009II圖表34：臨床階段分子膠水靶點主要集中于IKZF1/3和GSTP1（截至2024年8月6日）來源：靶向蛋白質(zhì)降解技術發(fā)展態(tài)勢分析，insight數(shù)據(jù)庫，國金證券研究所分子膠水市場規(guī)模龐大。盡管來那度胺在上市時遭到了FDA給與的可能引起胚胎/胎兒毒性，血液學毒性、靜脈和動脈栓塞的黑框警告，其峰值銷售額仍然達到128億美元。圖表35：來那度胺峰值銷售額達到128億美元14000 (百萬美元) 128211210612000997810000800060004000 307020000來源：insight數(shù)據(jù)庫，國金證券研究所海外重點標的Arvinas：全球PROTAC藥物研發(fā)的先行者，ERα和ARPROTAC進度全球領先ArvinasPROTACArvinasPROTACbiotechCrews2001PROTAC2019PROTAC2023ERvepdegestrantIIIPROTAC圖表36：Arvinas達成PROTAC領域多個全球首次成就來源：Arvinas官網(wǎng)，國金證券研究所ArvinasPROTACE3E3ArvinasDNA編碼文庫（DEL）；3.linker4.PROTACPROTACARV-102vepdegestrantARV-110IIPROTACArvinas20217ArvinasR-7vpdegetraERROTCArvinas6.514+3.5244，ArvinasARV-766（ARPROTAC）的ARAR-V7Arvinas1.510.1Arvinas10ERAR、KRASMycmHTTTau3PROTACERIII20241L2024ARV-76620242LmCRPCIII圖表37：Arvinas在研管線豐富藥物 靶點 適應癥 臨床階段 近期里程碑24H2完成2LIII期研究入組并讀出頂線數(shù)據(jù)；ARV-471 ER ER+/HER2-乳 III期 24H2完成聯(lián)合哌柏西利治療1LIII期第一部分；24H2啟動聯(lián)用CDK4/6i治療2L患者III期；24H2啟動聯(lián)用CDK4治療1L患者III期；ARV-766 2L+轉移去勢抵抗前列腺癌 II期 24H2讀出劑量拓展階段PFS數(shù)據(jù)；24H2啟動III期臨床ARV-393 BCL-6 血液瘤 I期 24H1啟動I期臨床ARV-102 LRRK2 帕金森綜合征 I期暫未披露 G12D 非小細胞肺癌,結直腸癌,胰腺癌 臨床前 24H2獲批來源：Arvinas官網(wǎng)，國金證券研究所Kymera：差異化布局自免領域，與賽諾菲達成戰(zhàn)略合作Kymerabiotech。Kymera2016KymeraPegasus。PegasusE3E3DNA5E3E3E3ArvinasPK/PD數(shù)據(jù)進行預測和分圖表38：Kymera擁有一體化蛋白降解劑研發(fā)平臺Pegasus來源：Kymera官網(wǎng)，國金證券研究所Kymera21.520207T-4（IRKymea1.52053KT-474IRAK4PROTACII床，I4IRAK440-80%（前1428422n=70II2025STAT3MDM2I圖表39：Kymera在自免領域布局廣泛藥物 靶點 適應癥 臨床階段 近期里程碑IRAK4 KT-474 特應性皮炎和化膿性汗腺炎 II期 25H1讀出II期頂線數(shù)據(jù)等KT-621 STAT6 特應性皮炎、哮喘、慢性阻 IND-Enabling 24H2啟動I期臨床塞性肺病等KT-294 TYK2 銀屑病、IBD、系統(tǒng)性紅斑狼 IND-Enabling 25H1啟動I期臨床瘡等KT-333 STAT3 cHL、PTCL、LGL-L、CTCL、 I期 24H2讀出I期數(shù)據(jù)實體瘤KT-253 MDM2 實體瘤、AML、ALL、MF I期 24H2讀出I期數(shù)據(jù)來源：Kymera投資者演示，國金證券研究所Nurix：重點關注血液瘤領域產(chǎn)品數(shù)據(jù)，早期管線包含抗體降解劑偶聯(lián)物Nurix2012E350DNANurix90E3圖表40：公司擁有完善的一體化藥物研發(fā)技術能力來源：Nurix官網(wǎng)，國金證券研究所9TherapeuticsNurix342.202442019Nurix150017735020194500233.20244STAT62019125500+2200Nurix253BTKPROTACNX-2127NX-59485948202311，F(xiàn)DANX-2127NX-5948I296NX-5948/BBTK80BTKiCLL患者的ORR70，NX-594824H2NHL/WM圖表41：Nurix核心管線為BTK降解劑來源：Nurix官網(wǎng)，國金證券研究所BMS：大型MNC，全球分子膠水領域的領軍者BMSMNC1819，2023260BMSPROTACCELMoDPROTAC，圖表42：BMS蛋白質(zhì)降解劑研發(fā)策略來源：BMS官網(wǎng)，國金證券研究所BMS10IRAK1/3iberdomidemezigdomideIIIARLDDARIARLBD，ARLDDPSA5040%圖表43：BMS處于臨床階段的蛋白降解劑類核心管線來源：BMS官網(wǎng)，國金證券研究所國內(nèi)重點標的百濟神州：BTKPROTAC具備BIC潛力，致力于填補BTK抑制劑耐藥未滿足需求201017億美元，公司在美國和中國擁有生產(chǎn)中心，是國內(nèi)少有的擁有海外生產(chǎn)基地的創(chuàng)新藥企業(yè)。BTKPROTAC有望覆蓋BTK抑制劑耐藥后的廣闊市場，BGB-16673具備BIC潛力。BTK抑制劑是目前多種淋巴瘤經(jīng)治患者的主要療法，根據(jù)弗若斯特沙利文的預測，2030BTK2512023BTK13BTK202198BTKBTKPirtobrutinibBTKC481（70CLL。BGB-16673BTKPROTACIIIB（ORRCLL/SLLORR7294BTKBTK圖表44：BTKPROTAC有望覆蓋BTK抑制劑耐藥患者BGB-16673 NX-5948 Pirtobrutinib 澤布替尼 奧布替尼企業(yè) 百濟神州 禮來 百濟神州 諾誠健華作用機制 非共價BTK抑制劑 抑制劑 BTK抑制現(xiàn)在所處臨床階段 I/II期 I期 獲批上市 獲批上市 獲批上市適應癥 經(jīng)治血液瘤患者 經(jīng)治血液瘤患者 復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤； 多種經(jīng)治血液瘤患者 多種經(jīng)治血液瘤患者經(jīng)治的CLL、SLL基線 94%患者接受過BTK抑制劑 74.7%患者接受過抑制劑 均接受過BTK抑制劑 / /72%(CLL/SLL); 70%（CLL）； 50%（MCL）； 83.7%（MZL）； 73.8%（CLL/SLL）；ORR 56%(MCL/MZL/WM/FL); 33.3%（NHL) 72%（CLL） 62.6%（CLL/SLL）； 77.9%（MCL）；0(DLBCL/RT) 72.1%（WM） 57.8%（MZL)90%(CLL/SLL);DCR 75%(MCL/MZL/WM/FL); / / / 0(DLBCL/RT)常見3級以上不良事件包括中性MCL亞組常見3級以上不良事件安全性 38%患者出現(xiàn)3級以上粒細胞減少（15.2%），血小板包括肺炎（14%），肌肉骨骼疼3.8%的患者因不良反應終止治療 32.7%患者出現(xiàn)3級以上減少（8.9%），高血壓（5.1%）痛（3.9%），出血（3.1%）等等來源：公司官網(wǎng)，國金證券研究所，備注：BGB-16673、NX-5948的臨床研究仍在進行中，隨著隨訪時間的延長，ORR可能會發(fā)生變化BGB-16673已啟動治療復發(fā)、難治MCL、CLL的II期臨床研究，國內(nèi)研發(fā)進度領先。圖表45：百濟神州BTK降解劑已啟動II期臨床來源：百濟神州官網(wǎng)，國金證券研究所恒瑞醫(yī)藥：國內(nèi)創(chuàng)新藥龍頭企業(yè)，靶點布局采取fast-follow策略197020002023年隨著創(chuàng)新228.207.26%。fastfollowH-5(ARROTCRS-35（RPROA）HRS-3738（CRBN）,I圖表46：恒瑞醫(yī)藥在靶向蛋白降解藥物靶點的選擇上采取fast-follow策略藥物 類型 靶點 適應癥 臨HRS-1358 PROTAC ER 晚期HRS-5041 PROTACHRS-373來源：公司2024年半年報，國金證券研究所海思科：差異化布局EGFR、AR-V7等靶點33.6司已已搭建起一套完整的從藥物早期發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化的全流程技術體系，重點搭建了Protac、PDCAIROTCHS291（T-ROTHS4018（EGR-PRTAHK3808（AR-V7）IHSK38008AR-V7AR魯胺具有協(xié)同效應，同時動物實驗顯示該藥的抑瘤活性強于ARV-110和恩雜魯胺。HSK29116BTK-PROTACIBTKHSK40118EGFR-PROTAC，EGFR611HSK40118CFT8919IND圖表47：海思科致力于為現(xiàn)有抑制劑耐藥患者提供新選擇藥物 類型 靶點 適應癥 臨HSK29116 PROTAC BTK BHSK40118 PROTACHSK380來源：海思科2023年報及公司公告，國金證券研究所諾誠健華：聚焦于血液瘤領域2015（（Merck&Co.）BTKII20236.718.5%。IKZF1/3ICP-490IICP-490ICP-490IL-2CAR-T圖表48：諾誠健華ICP-490已在國內(nèi)啟動I期臨床來源：諾誠健華官網(wǎng)，國金證券研究所海創(chuàng)藥業(yè)：布局AR、ERPROTAC海創(chuàng)藥業(yè)是一家創(chuàng)新驅(qū)動型的創(chuàng)新藥企業(yè)，以靶向蛋白降解PROTAC技術和氘代技術等平HC-1119（20241016HP568（ER（EstrogenReceptor,ER）2（HumanEpidermalGrowthFactorReceptorHER2）2016PROTACHP518ARpmolI2024ASCO2024422（3.5）PSA5013.6%，HP518圖表49：海創(chuàng)藥業(yè)布局AR、E