腫瘤分子診斷技術的發展2025精準腫瘤學理念和新型抗腫瘤藥物的研發推動代測序及液體活檢等新技術的突破性進展為腫瘤合理、合規地應用新技術，并充分利用人工型，而這種方式逐漸與精準腫瘤學的理念脫節。1998年，首個基于腫瘤DrugAdministration,FDA)批準，用于治療人表皮生長因子受體2基因擴增的乳腺癌患者。此后的20多年，約200種新型抗腫瘤藥物獲得FDA批準，其中43%為針對特定腫瘤分子改變的靶向藥[1]。近年來，多款針對泛癌種的抗腫瘤藥物陸續問世(如：帕博利珠單抗用于治療錯配修復缺陷的實體瘤，不考慮腫瘤來源),再一次打破了傳統腫瘤治療的格hybridization,FISH)、聚合sequencing,NGS)技術的發展，為腫瘤分子診斷提供了新的利器。歐建議在晚期非小細胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌和膽管癌中常規使用NGS[2]。2017—2022年，NGS用于指導腫瘤靶向治療的比例從18.1%增加至35.9%[3]。值得注意的是，NGS檢測范圍也在不斷拓展，從最初的小型基因組合(幾個到十幾個基因),到后來的大型基因組合(數十個到上百個基因),再到全外顯子測序(whole-exomesequencing,WES)與全基因組測序(wholegenomeseq液體活檢技術的發展在腫瘤分子診斷領域具有里程碑式的意義。自2010尿液、腦脊液、痰液、唾液等。近期，有學者提1998年曲妥珠單抗的獲批標志著腫瘤靶向治療時代的開啟，而此時的腫瘤分子診斷主要專注于晚期腫瘤的分子分型與用及液體活檢技術的發展，分子診斷的臨床應用逐漸覆蓋腫瘤診療全流程，效果并降低用藥風險。《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2022年版)》指出約50%的抗腫瘤靶向藥需要伴隨診斷。截至2023年8月，FDA批準的具有伴隨診斷的藥物數量超過60種[5],主要集中于肺癌、結直腸癌、乳腺癌等腫瘤，涉及的檢測技術主要為PCR、FISH、免疫組化診斷產品問世。2018年，中國國家藥品監督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)基因突變檢測也被納入了國內外肺癌診療指南[6,7]殘留病(minimalresidualdis在實體瘤中是指傳統影像學不可檢測而液體活檢技術可檢測到腫瘤相關分子異常的情況。大量國內外研究證實，基于液體活檢技術的MRD檢測能早于影像學發現腫瘤復發[8]。2021年，國外Natera公司的MRD檢測產品獲FDA突破性認定。同年，基于循環腫瘤DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)的MRD檢測被寫入結直腸癌指南，用于評估腸癌術后復發風險[9]。盡管國內陸續推出了近20款MRD檢測產品，但均未獲得NMPA批準。2014年，FDA批準首個基于分子診斷的腫瘤早篩產品(Cologuard),來，基于液體活檢的多癌腫早期診斷(multiMCED)成為了腫瘤早篩領域的熱點和突破口。MCED通過檢測血液中的腫瘤相關分子標志物，可從單一檢測中識別多種癌癥[10]。目前，多癌腫篩查產品的研發大多采用NGS技術，主要檢測血液中的ctDNA(包括DNA甲基化、突變、片段化模式等),也會以多組學的模式聯合檢測其他生物標志物(如蛋白質)[11,12]。遺憾的是，國內暫無獲批的多同步獲批曲妥珠單抗與其伴隨診斷試劑盒HercepTest,并規定轉移性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗前必須采用HercepTest檢測腫瘤HER2蛋白表達情況。2014年，FDA發布伴隨診斷的指導文件，提出伴隨診斷及靶向藥物同步開發的必要性[13]。2020年起，我國也陸續出臺了伴隨診斷臨床試驗的相關指導文件。如今，我國靶向治療與伴隨診斷的同步開發模式已具雛形，逐漸成為伴隨診斷開發的主流模式。與此同時，以生物標志物為中心的新型臨床試驗為腫瘤研究提供了新的思路。精準腫瘤學研究中，最具代表性的創新臨床實驗設計是傘式和籃子研究[14]。傘式研究是針對同一類型腫瘤，根據生物標志物分為不同亞組，分別給予相對應的治療方案，如肺癌Lung-MAP研究。籃子研究是針對具有相同分子改變的不同類型腫瘤，給予相同的抗腫瘤治療方案，如NCIMATCH研究。這些新型臨床試驗大大加速了新型抗腫瘤藥物的研發與獲批，尤其是針對罕見靶點的藥物。基于分子診斷的干預性臨床試驗也是近年來的研究熱點，根據分子標志物的狀態評估腫瘤負荷，從而給予不同的治療策略。以DYNAMIC研究為例[15],對于Ⅱ期結直腸癌患者，術后ctDNA檢測陽性組接受輔助化療，陰性者只需隨訪觀察。基于分子診斷的臨床試驗，進一步促進了腫瘤的精準化管理。三、腫瘤分子診斷的現狀與挑戰腫瘤分子診斷領域的新技術仍不斷涌現，包括三代測序、單細胞測序、空間組學。人工智能與分子診斷技術的結合，為精準腫瘤學提供了全新的視角。然而，新技術實現臨床應用的過程遠遠滯后于技術本身的進步。1.腫瘤分子診斷新技術仍不斷涌現：腫瘤分子診斷技術從最初的單/寡靶點時代，逐漸過渡到了如今NGS為主流的多靶點時代。隨著分子生物學的進步，涌現了大量創新技術，包括三代測序、單細胞測序、空間組學等，序技術。三代測序又稱為長讀長測序(longreadsequencing,LRS),可實現1000~1000000bp的測序讀長，而NGS的讀長通常僅為基因組重復區域變異、高GC含量區域變異、基因組修飾等[16]。目前，可用于三代測序的平臺有2個，分別是PacificBiosciences(PacBio)和OxfordNanoporeTechnologies(ONT)。由于準確提取有價值的信息成了棘手的難題。人工智用[17]。其中，最值得關注的領域是AI結合液體活檢技術在腫瘤早篩早診中的應用，如用于肺癌早篩的Lung-CLiP以及多癌腫早篩的瘤精準診療帶來了前所未有的曙光，然而真正實無幾。以NGS為例，截至2024年3月，NMPA獲批的腫瘤NGS檢測試劑盒僅十余項，均為小型基因組合(2~10個基因),不僅同質化嚴重 (以肺癌、腸癌伴隨診斷為主),且缺乏液體活檢產品。新技術難以實現臨床應用的原因來自多個層的問題。以NGS與液體活檢項目為例，不同項目在檢測指標、檢測原理及方法、生物信息學分析等方面都存在較大差異形式開展。目前國內外LDT管理的發展道路均不平坦，長期面臨“一放21]。此外，缺乏臨床實用性證據也是限制新項目臨床應用的重要因素。但缺乏評估是否給患者結局帶來獲益的臨床實用性證據[22]。然而，開研究失敗的風險。以腫瘤早篩產品為例，通常過去20多年，腫瘤分子診斷領域領域迎來了飛速發展，新技術不斷迭代方向需要兼顧創新與應用，如何將新技術合合利用不同技術的優勢，以最經濟有效的方數字PCR為例，盡管NGS逐漸成為腫瘤分子診斷的主流手段，但數字活檢、微小殘留病監測等方面仍會發揮重要作用[24]。同樣的，NGS2.人工智能助力多組學技術臨床應用：多組學檢測(基因組、轉錄組、蛋白組、代謝組等)納入腫瘤常規診療是未來趨勢。目前最有望實現多組學如CancerSEEK、GutSeer等[11]。在多組學時代，精準腫瘤學面臨解釋。人工智能驅動的多組學分析不僅加深對腫decisionsup