侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)

長海醫院呼吸內科姚小鵬侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)日益成為導致惡性血液病及惡性腫瘤患者死亡的重要病因之一。為了進一步規范IFI的診斷和治療，中華內科雜志編輯委員會特約國內有關領域的著名專家，參照國外相關的標準，制定出適合國人的“血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)”——中華內科雜志，2005，44（7）：554-556近年來由于造血干細胞移植（HSCT）、實體器官移植的廣泛開展、高強度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應用以及各種導管的體內介入、留置等，臨床上侵襲性肺部真菌感染（IPFI）的發病率明顯上升。IPFI也日益成為導致器官移植受者、惡性血液病和惡性腫瘤患者以及其他危重病患者死亡原因之一。IPFI的診斷標準與治療原則至今尚未統一。為了規范我國IPFI的診斷與治療，中國侵襲性肺部真菌感染工作組經反復討論，參照歐美國家的相關診斷與治療指南，結合中國國情，制訂出我國“侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）”——中華內科雜志，2006，45（8）：697-700侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）

診斷標準定義確診侵襲性真菌感染（IFI）臨床診斷IFI擬診IFI治療原則預防治療經驗治療臨床診斷患者的治療確診后的治療附錄1-4侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）

診斷標準定義確診侵襲性真菌感染（IPFI）臨床診斷IPFI擬診IPFI臨床處理程序與策略IPFI的臨床處理程序IPFI防治策略常見IPFI的抗真菌治療附錄1-4侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)討論內容真菌感染的基本知識和概念IFI的治療藥物簡介IPFI的診斷標準IPFI的臨床處理程序與策略常見IPFI的抗真菌治療侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)一、真菌感染的基本知識和概念真菌的分類：真菌按形態分單細胞和多細胞兩類單細胞真菌主要為酵母和類酵母菌（如隱球菌、念珠菌），呈圓形或橢圓形多細胞真菌由菌絲和孢子組成，菌絲分枝交織成團形成菌絲體，并長有各種孢子，這類真菌一般稱為霉菌有些真菌在不同寄生環境和培養條件下出現兩種形態，稱雙相性真菌，即在機體內或含血培養基37℃孵育，呈現酵母型菌落，而在沙保氏培養基上室溫孵育，則形成絲狀菌落。如莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌等侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)啤酒酵母黃曲霉青霉菌白念侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)對人類致病的真菌分淺部真菌和深部真菌淺部真菌侵犯皮膚、指甲等，為慢性，具有頑固性，但對身體影響較小深部真菌可侵犯全身內臟，嚴重的可引起死亡類酵母菌—念珠菌屬（白色念珠菌）酵母菌類—隱球菌屬（新型隱球菌）二相真菌—球孢子菌屬、組織胞漿菌屬、孢子絲菌屬、芽生菌屬、地絲菌屬霉菌類（絲狀菌）—曲霉菌屬、毛霉菌屬、青霉菌屬侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)致病性真菌對人體產生危害的形式原發性真菌感染：主要是外源性感染繼發（條件）性真菌感染：主要是內源性感染（如白色念珠菌），亦有外源性感染（如曲霉菌），常發生于長期應用抗生素、激素、免疫抑制劑、化療和放療的患者過敏性真菌病：系在各種過敏性或變態反性疾病中，由真菌性過敏原（如孢子抗原）引起過敏癥真菌毒素中毒癥：可侵害肝、腎、腦、中樞神經系統及造血組織。如黃曲霉素可引起肝臟變性，肝細胞壞死及肝硬化，并致肝癌侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)二、IFI的治療藥物簡介兩性霉素B（去氧膽酸鹽）:多烯類抗真菌劑適應證：可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的感染藥代動力學：口服不吸收，需靜脈給藥。可通過胎盤屏障，腦脊液濃度低，血漿半衰期為24h用法與用量：靜脈給藥，每天0.5~1.0mg/kg，開始先以1~5mg給藥，視耐受情況每日或隔日增加5mg，避光緩慢靜滴（不少于6小時）。總量1.5~3.0g侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)兩性霉素B（去氧膽酸鹽）:多烯類抗真菌劑注意事項：傳統兩性霉素B制劑具有嚴重的腎臟毒性，需對患者進行嚴密的腎功能及血鉀水平監測，在腎功能顯著下降的情況下應予以減量，并應避免與其他腎毒性藥物合用應注意兩性霉素B在輸液中的反應，可于靜滴前給予解熱陣痛、抗組胺藥和輸液中加入小量糖皮質激素侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)兩性霉素B含脂制劑:目前有三種制劑：兩性霉素B脂質復合體（ABLC）、兩性霉素B膽固醇復合體（ABCC）和兩性霉素B脂質體（L-AmB）。藥物分布更集中于單核-吞噬細胞系統，減少了在腎組織中的濃度，腎毒性顯著降低，同時輸液反應也大大減少，但仍需監測腎功能

適應證：IFI的經驗及確診治療；無法耐受傳統兩性霉素B制劑以及腎功能嚴重損害，不能使用傳統兩性霉素B制劑的患者侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)兩性霉素B含脂制劑:藥代動力學：易在肝、脾中濃集，腎蓄積少，清除半衰期為100~150h用法與用量：起始劑量為每天1mg/kg，逐漸增加到治療劑量。推薦劑量ABLC為5mg/kg，ABCC為3~4mg/kg，L-AmB為3~5mg/kg。靜脈輸注的時間不應少于1h侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)伊曲康唑:三唑類抗真菌劑適應證：曲霉菌、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的確診、擬診IFI的治療以及IFI經驗治療（靜脈注射劑和口服液序貫使用），曲霉菌和念珠菌感染的預防治療（口服液）藥代動力學：采用環糊精技術的口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高。血漿半衰期為20~30h。在肺、肝、腎臟等組織中的濃度比血藥濃度高2~3倍，腦脊液中含量很低侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)伊曲康唑:三唑類抗真菌劑用法與用量：①IFI的確診、擬診和經驗治療：第1~2天：200mg，靜脈注射，每天2次；第3~14天：200mg，靜脈注射，每天1次；輸注時間不得少于1h；之后序貫使用口服液，200mg，每天2次，直至具有臨床意義的中性粒細胞減少癥消除。②IFI的預防治療：每天5mg/kg，療程一般為2~4周注意事項：長期治療時應注意對肝功能的監護，靜脈給藥不得與其他藥物采用同一通道侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)氟康唑：三唑類抗真菌劑適應證：非粒細胞減少患者的深部念珠菌病；艾茲病患者的急性隱球菌性腦膜炎；侵襲性念珠菌病的預防藥代動力學：口服迅速吸收，進食對藥物吸收無影響。易透過血腦屏障。血漿半衰期為20~30h用法與用量：①侵襲性念珠菌病：200~400mg/d，若氟康唑治療5d后，患者仍不能退熱，或出現其他癥狀，則應換用伊曲康唑等其他藥物。②念珠菌病的預防：50~400mg/d，療程不宜超過2~3周注意事項：最常見的不良事件來自胃腸道，長期治療者亦需監測肝功能侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)伏立康唑:三唑類抗真菌劑適應證：免疫抑制患者的嚴重真菌感染、急性侵襲性曲霉菌病、由氟康唑耐藥的念珠菌引起的侵襲性感染、鐮刀霉引起的感染等藥代動力學：靜脈給予3mg/kg，清除半衰期為6~9h用法與用量：①負荷劑量：靜脈給予6mg/kg，每12小時1次，連用2次。輸注速率不得超過每小時3mg/kg。②維持劑量：靜脈給予4mg/kg，每12小時1次。③治療不耐受者：將維持劑量降至3mg/kg,每12小時1次注意事項：中至重度腎功能損傷患者不得經靜脈給藥。患者在用藥后發生短暫視覺障礙的比例可達到30%以上侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)卡泊芬凈:棘白菌素類抗真菌劑適應證：侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥及侵襲性曲霉菌病藥代動力學：血藥濃度與劑量呈等比例增長，經肝臟及腎臟排泄，腦脊液中幾乎不能檢出，清除半衰期為40~50h用法與用量：第1天70mg/d，之后50mg/d，輸注時間不得少于1h，療程依患者病情而定注意事項：對嚴重肝功能受損的患者應避免用藥侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)氟胞嘧啶：屬抑菌劑適應證：敏感念珠菌和隱球菌所致的嚴重感染。單獨應用易導致耐藥，多與兩性霉素B聯合使用藥代動力學：口服生物利用度78%~90%，達峰時間2h。藥物廣泛分布于各器官組織，腦脊液濃度達血液濃度的50%~100%。清除半衰期為2.4~4.8h，90%以上以原形自尿液排出用法與用量：每天100~150mg/kg，口服分4次；靜滴分2~4次，成人一般每次2.5g，滴速4~10ml/min。腎功能不全者需減量注意事項：檢測血液和肝臟不良反應。嚴重腎功能不全及過敏者禁用，孕婦慎用，哺乳婦女不宜使用。不宜與骨髓抑制藥物共同使用侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)三、IPFI的診斷標準IPFI是不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染，分為原發和繼發2種類型。引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌IPFI的診斷要通過宿主因素、臨床特征、微生物學檢查和組織病理學四部分綜合判斷侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)宿主因素

外周血中性粒細胞減少：中性粒細胞計數<0.5×109/L，且持續10d以上體溫>38℃或<36℃，并有以下情況之一：之前60d內出現過持續的中性粒細胞減少(10d以上)之前30d內，曾接受或正在接受免疫抑制劑治療有侵襲性真菌感染病史患有艾滋病存在移植物抗宿主病的癥狀和體征持續使用類固醇激素3周以上有慢基礎疾病，或外傷、手術后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內留置導管，全胃腸外營養和長期使用廣譜抗生素等侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)

臨床特征

主要特征:侵襲性肺曲菌感染的胸部X線和CT影像學特征為：早期出現胸膜下密度增高的結節實變影，數天后病灶周圍可出現暈輪征，約10~15d后肺實變區液化、壞死、出現空腔陰影或新月征肺孢子蟲肺炎的胸部CT影像學特征為：兩肺出現毛玻璃樣肺間質病變征象，伴有低氧血癥次要特征：肺部感染的癥狀和體征影像學出現新的肺部浸潤影持續發熱超過96h，經積極的抗菌治療無效侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)微生物學檢查⑴合格痰液經直接鏡檢發現菌絲，真菌培養2次陽性(包括曲霉菌屬、鐮刀霉屬、接合菌)⑵支氣管肺泡灌洗液經直接鏡檢或細胞學檢查發現菌絲，真菌培養陽性⑶合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養新生隱球菌陽性⑷支氣管肺泡灌洗液或痰液中發現肺孢子菌包囊、滋養體或囊內小體⑸血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）（ELISA）檢測2次陽性⑹血液標本真菌細胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原(G試驗)連續2次陽性⑺血液、胸液標本隱球菌抗原陽性侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)微生物學檢查的幾點說明血液標本真菌抗體測定作為疾病動態監測指標有臨床意義，但不能用于早期診斷血液標本、支氣管肺泡灌洗液各種真菌PCR測定方法，雖然靈敏度高，但容易污染，其臨床診斷價值有待進一步研究血液標本GM和G試驗是診斷侵襲性真菌感染的微生物學檢查依據之一，敏感性和特異性均在80%以上，已獲美國FDA歐洲許多國家批準用于侵襲性真菌感染的診斷GM檢測可在臨床和影像學尚未出現前數天表達陽性，對高危患者連續動態檢測（每周2次）具有早期診斷價值侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)微生物學檢查的幾點說明GM檢測在少數情況下可出現假陽性，如使用半合成青霉素、使用牛奶制品等；新生隱球菌的莢膜含有與GM呈交叉反應的表位，隱球菌感染時可出現GM檢測假陽性其他體液如支氣管肺泡灌洗液、尿液、腦脊液等也可檢測GM，但由于陽性判定和敏感性、特異性等問題尚未得到美國FDA的批準認可G試驗一般在臨床癥狀出現和影像學出現數天后才表達陽性隱球菌細胞壁無1,3-β-D葡聚糖抗原成分，當隱球菌感染時G試驗呈假陰性，接合菌也可呈假陰性。但靜脈使用白蛋白、γ-球蛋白，G試驗可呈假陽性文獻報道，當口咽部念珠菌病或真菌定植時，G試驗呈陰性，因此G試驗陽性對于診斷侵襲性真菌感染具有臨床意義侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)IPFI診斷分為確診、臨床診斷及擬診3個級別㈠確診IPFI至少符合1項宿主因素，肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征及下列1項微生物或組織病理學依據霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發現相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉菌（除外馬尼菲青霉）真菌培養陽性時需結合臨床排除標本污染酵母菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出酵母菌細胞和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養陽性，或經鏡檢發現隱球菌肺孢子菌：肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發現肺孢子菌包囊、滋養體或囊內小體侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)㈡臨床診斷IPFI至少符合1項宿主因素，肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征及1項微生物學檢查依據㈢擬診IPFI至少符合1項宿主因素，肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)IPFI的診斷標準注：*原發性者可無宿主因素，#肺組織、胸液、血液真菌培養陽性（除外肺孢子菌）宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診+*++#+臨床診斷+++—擬診++——侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)四、臨床處理程序與策略㈠IPFI的臨床處理程序臨床和胸部影像學征象疑似IPFI高危因素低（或無）危險因素亞急性或慢性、輕中癥急性、重癥有創性診斷技術按擬診治療或按臨床診斷治療組織學+微生物學診斷按確診治療療效評價有效無效繼續治療調整治療真菌監測

抗原、DNA檢測侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)㈡IPFI的防治策略一般預防：有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經呼吸道吸入是預防IPFI的重要環節無發病時注意保護環境：濕式清潔病房，不用布飾家具與地毯，不布置花卉與觀賞植物遇施工或離開保護性環境時，佩帶高保護性口罩有IPFI發病應加強監測，消毒污染物包括房間墻壁。除非出現醫院爆發性流行，不主張使用抗真菌藥物預防侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)靶向預防：當愛滋病患者外周血CD4+＜200/μl或出現口咽部念珠菌病時，應用SMZco預防肺孢子菌肺炎。推薦方案為SMZco2片，1次/d。療程持續至外周血CD4+

＞200/μl后3個月。當外周血CD4+

＜50/μl時亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預防隱球菌病對異體或自體HSCT受者，推薦口服SMZco2片，1次/d，預防性用藥。于移植前2~3周開始服藥，至移植后6個月；若持續接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預防用藥應予繼續對實體器官移植受者，術后可用氟康唑100mg/d或伊曲康唑口服液200mg/d，預防真菌感染，療程視病情而定侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)擬診治療：即經驗性治療，應綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素選擇抗真菌藥物臨床診斷治療：亦稱先發治療，藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定確診治療：即靶向治療。針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)五、常見IPFI的抗真菌治療支氣管-肺念珠菌病：各種念珠菌感染推薦治療用藥物見表，療程視治療反應而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈注：*劑量依賴敏感性侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)侵襲性肺曲菌病：傳統治療為兩性霉素B（或含脂制劑）。但目前通常選用伊曲康唑，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。