——藥事管理與法規——

上市后藥物警戒關于注銷安乃近注射液等品種藥品注冊證書的公告（1）安乃近注射液有哪些嚴重的不良反應？（2）注銷藥品注冊證書，這個決定的依據是什么？學習目標知識目標熟悉藥品不良反應的報告與處置的主要規定；了解定期安全性更新報告和藥物警戒年度報告的主要規定。能力目標能幫助企業進行藥品不良反應報告并進行藥品再評價。素質目標具備敬畏生命、誠實守信、精益求精、良心制藥的醫藥道德，具有良好合規意識和團隊協作精神藥物警戒制度藥物警戒Pharmacovigilance發現、評價、理解和預防不良反應或其他任何藥物有關問題的科學研究與活動。藥物警戒的范圍對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行的全方位監測，即監測范圍已經擴大到不良事件，如不良反應、用藥差錯、質量缺陷、療效缺失等。藥物警戒基本動因藥物警戒標志著藥品全程治理理念的產生。將藥品風險管理從上市后拓展到上市前，這是藥物警戒制度產生的基本動因。ICH的指導原則E2E《藥物警戒計劃》藥物警戒藥物警戒主要工作內容①早期發現未知藥品的不良反應及其相互作用；②發現已知藥品的不良反應的增長趨勢；③分析藥品不良反應的風險因素和可能的機制；④對風險/效益評價進行定量分析，發布相關信息，促進藥品監督管理和指導臨床用藥。藥品不良反應監測與藥物警戒的區別（1）監測對象不同質量合格藥品的不良反應；與藥品相關的其他問題，涉及臨床可能發生的任何藥源性損害。（2）關注階段不同：藥品上市后的監測；涵蓋藥物研發到使用的整個過程。（3）主動性不同：相對被動，集中信息的收集、分析與監測；積極主動，強調對于風險的主動監測、科學識別、專業評估、有效控制。（4）關注內容不同：聚焦于藥品使用的風險管理；綜合性的風險獲益評判。（5）制度設計不同：以“監測”為中心，強調的是手段和過程；以“警戒”為中心的制度安排，強調的是目的和結果。在藥物警戒中，監測、分析、識別、評估都是基本手段，風險預警和風險控制才是最終目的。藥物警戒質量管理規范GVPGoodPharmacovigilancePractices適用范圍適用于藥品上市許可持有人和獲準開展藥物臨床試驗申辦者開展藥物警戒活動。GVP貫穿于藥品全生命周期，堅持藥品風險管理原則，充分借鑒ICH及成員國的經驗并與國際接軌。責任主體持有人（申辦人）為藥物警戒責任主體，根據需要可以委托受托方開展藥物警戒工作，相應法律責任由持有人承擔。藥物警戒質量管理規范GVP主要內容持有人和申辦者應當建立藥物警戒體系設置藥物警戒組織機構，建立藥品安全委員會，設置專門的藥物警戒部門開展藥物警戒活動。對于已識別的安全風險，持有人應當采取適宜的風險控制措施。常規風險控制措施包括修訂藥品包裝、標簽、說明書，改變藥品包裝規格，改變藥品管理狀態等。特殊風險控制措施包括開展醫務人員和患者的溝通和教育、藥品使用環節的限制、患者登記等。需要緊急控制的，可采取暫停藥品生產、銷售、使用等措施。當評估認為藥品風險大于獲益的，持有人應當主動申請注銷藥品注冊證書。藥物警戒質量管理規范GVP主要內容定期安全性更新報告應當由藥物警戒負責人批準同意后，通過國家藥品不良反應監測系統提交。藥物警戒計劃藥品上市后風險管理計劃的一部分，是描述上市后藥品的安全性特征以及如何管理藥品安全風險的書面文件。持有人應當創建并維護應及時更新藥物警戒體系主文件。藥品不良反應報告和處置藥品不良反應AdverseDrugReaction，ADR是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。不良事件AdverseEvent，AE指患者使用藥品出現的任何不利的醫學事件，且不一定與此治療存在因果關系。不良事件可以是與使用藥品有時間關聯的、任何不利的且與用藥目的無關的體征（如異常實驗室結果）、癥狀或疾病，無論其是否與該藥品有因果關系。嚴重藥品不良反應：是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：導致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；導致住院或者住院時間延長；導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。新的藥品不良反應：是指藥品說明書中未載明的不良反應。說明書中已有描述，但不良反應發生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理。藥品不良反應報告和處置個例藥品不良反應報告（上市許可持有人直報）境內發生的嚴重不良反應，自嚴重不良反應發現或獲知之日起15日內報告，死亡病例及藥品群體不良事件應當立即報告，其他不良反應應當在30日內報告。境外發生的嚴重不良反應應當自持有人發現或獲知嚴重不良反應之日起15日內報告，其他不良反應納入藥品定期安全性更新報告中。藥品不良反應報告和處置藥品群體不良事件報告持有人或藥品生產、經營企業和醫療機構獲知或者發現藥品群體不良事件后，應當立即報所在地的縣級藥品監督管理部門、衛生行政部門和藥品不良反應監測機構，必要時可以越級報告；同時填寫相關表格，通過國家藥品不良反應監測信息網絡報告。持有人或藥品生產企業獲知藥品群體不良事件后，應當立即開展調查，在7日內完成調查報告，報所在地省級藥品監督管理部門和藥品不良反應監測機構定期安全性更新報告持有人或藥品生產企業應當對本企業生產藥品的不良反應報告和監測資料進行定期匯總分析，匯總國內外安全性信息，進行風險和效益評估，撰寫定期安全性更新報告（PSUR）。PeriodicSafetyUpdateReportsforMarketedDrugs，PSUR設立新藥監測期的國產藥品應當自取得批準證明文件之日起每滿1年提交一次定期安全性更新報告，直至首次再注冊，之后每5年報告一次其他國產藥品每5年報告一次。首次進口的藥品自取得進口藥品批準證明文件之日起每滿一年提交一次定期安全性更新報告，直至首次再注冊，之后每5年報告一次。藥物警戒年度報告持有人應當及時對發現或者獲知的個例藥品不良反應進行評價，定期對藥品不良反應監測數據、臨床研究、文獻等資料進行評價；持有人應當匯總年度情況，并于每年向省級藥品不良反應監測機構提交上一年度《持有人藥物警戒年度報告》。藥品再評價持有人實施的藥品再評價（1）發現說明書未載明的不良反應，應當及時進行分析評價。對需要提示患者和醫務人員的安全性信息及時修改說明書和標簽，開展必要的風險警示或溝通；（2）存在嚴重安全風險的品種應當制定并實施風險控制計劃，采取限制藥品使用，主動開展上市后研究，暫停藥品生產、銷售、使用或者召回等風險控制措施；（3）評估認為風險大于獲益的品種應主動申請注銷藥品批準證明文件。藥品再評價的內容（1）有效性評價，即藥品的療效評價鑒于上市前藥品研究的局限性，藥品在廣大人群中應用的有效率、長期效應、新的適應證以及臨床中可能存在的影響藥品療效的各種因素（治療方案，患者年齡、生理狀況，合并用藥等）（2）安全性評價，即藥品不良反應研究是在廣大人群中考察長期應用藥品及停藥后發生的不良反應，研究不良反應發生的因素（機體、藥品、給藥方法、藥物相互作用等）（3）經濟性評價是運用藥物經濟學的理論與方法，確定最佳醫療方案，最大限度地合理利用藥物資源。藥品再評價藥監部門實施的藥品再評價國家藥品監督管理局藥品評價中心（CDR）具體負責再評價的技術、組織工作。國家藥品監督管理局根據藥品分析評價結果，可以要求企業開展藥品安全性、有效性相關研究。必要時，應當采取責令修改藥品說明書，暫停生產、銷售、使用和召回藥品等措施，對不良反應大的藥品，應當撤銷藥品批準證明文件，并將有關措施及時通報衛生部。藥品的強制淘汰不良反應大非那西丁片：解熱鎮痛類，毒性大，可引起腎臟損害療效不確豬膽汗注射液：并無退熱和治療支氣管哮喘的藥理作用，缺乏治療學的理論根據，無明確的適應證也無臨床療效其他原因危害人體健康青霉素片劑：不耐酸，在消化道中不穩定，大部分被胃酸和腸堿、酶破壞，雖有少量吸收，但達不到治療目的藥品淘汰的處理藥品淘汰的主要手段撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書，并予