PAGEPAGE1ICHS11NonclinicalSafetyTestinginSupportofDevelopmentofPaediatricMedicines支持兒科用藥開發的非臨床安全性評價指導原則介紹2024.3.1一、背景二、起草進程三、主要內容一、背景兒科用藥的臨床需求，各國監管機構鼓勵兒科用藥開發美國兒科藥品管理條例BestPharmaceuticalsforChildrenAct兒童最佳藥品法案（2003；自愿：“書面申請”）PediatricResearchEquityAct兒科研究平等法（2007；強制性）永久有效（2012年起）歐盟兒科藥品管理條例兒科用藥品第1901/2006號條例（2006；強制性和自愿性）均要求有兒科研究計劃EU：PediatricInvestigationPlan(PIP)USA：PediatricStudyPlan(PSP)中國2011年《中國兒童發展綱要（2011-2020年）》首次從國家層面提出兒童用藥短缺問題2012年起，一系列促進行兒科用藥研發的審評審批政策國外相關指導原則ICHM3(R2),NonclinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsandMarketingAuthorizationorPharmaceuticals（支持），2009.6M3（R2）Q&A（R2），2011.6ICHS6(R1),PreclinicalSafetyEvaluationofBiotechnology-DerivedPharmaceuticals（生物制品的臨床前安全性評價指導原則），2011.6ICHS9NonclinicalEvaluationforAnticancerPharmaceuticals（抗腫瘤藥物的非臨床評價指導原則），2009.11ICHS9Q&A，2018.6ICHE11，Clinicalinvestigationofmedicinalproductsinthepediatricpopulation（兒科用藥臨床試驗），2000ICHE11（R1），AddendumtoICHE11，2017.8區域性指導原則美國：USFDA,GuidelineonNonclinicalSafetyEvaluationofPediatricDrugProducts兒科用藥的非臨床安全性評價指導原則，2006年)歐盟：EMEA/CHMP/SWP/169215,GuidelineontheNeedforNon-clinicalTestinginJuvenileAnimalsofPharmaceuticalsforPaediatricIndications兒科適應癥用藥幼齡動物非臨床試驗必要性指導原則，2005年)日本：MHLW,GuidelineontheNonclinicalSafetyStudyinJuvenileAnimalsforPediatricDrug(兒科用藥幼齡動物非臨床安全性研究指導原則，2009年)區域性指導原則涵蓋的主要內容何時需要開展研究（包括進行時間）設計動物種屬、性別、年齡、給藥期、給藥途徑、劑量選擇、終點（包括、恢復期在確定現有動物數據和人類安究時，缺少協調標準。將討論如何采用現有動物數據（包括藥效學數據）在確定現有動物數據和人類安究時，缺少協調標準。將討論如何采用現有動物數據（包括藥效學數據）和人體安全性數據確定是否需要額外的動物數據來支持兒科臨床試驗。舉例說明需要提供額外的幼年動物數據以支持兒科臨床試驗的情況，或者不需要提供額外動物數據的情況。各國協調的需求 有待通過各國協調的需求有待通過ICH指導原則解決的問題容缺少協調標準。容缺少協調標準。將討論幼齡動物研究的設計要點（例如開物使用的相關方法，如微量采樣）。兒科專用藥物的開發建議不用于成人的兒科專用藥開發所需要開展的研究二、起草進程時間內容2014.9.3時間內容2014.9.3ICH發布Conceptpaper(概念性文件)2014.9.22ICH發布BusinessPlan2014.11.10議題通過2017.6CFDA加入2015.6~2017.65次EWGF2F會議ICH2017.11日內瓦EWGF2F會議(會前形成初稿，全面討論)CFDA參會2018.1~5會后5次TC2018.6神戶EWGF2F會議全文梳理+1次TC（7月），形成Step1document2018.6CFDA成為ICH管委會成員2018.7EWG專家組簽字Step1Technicaldocument2018.8ICH大會成員簽字，Step2aTechnicaldocument2018.9.18ICH的監管機構簽字，達到Step2b（Draftguideline）2018.9~2019.4各監管方國內征求意見2019.4~63次TC2019.6阿姆斯特丹EWGF2F會議，結合公開征求意見全文進行討論2019.7~2020.320次TC2020.3EWG監管機構專家簽字Step3ExpertsDraftGuideline2020.4.14ICH的監管機構批準通過，達到第4階段（HarmonisedGuideline），ICH網站發布2020.3~6培訓材料撰寫和討論2021.1.23ICHS11在中國實施2018.10.31~2019.3.15Draftguideline中國（英、中文）2021.1.23ICHS11在中國實施2018.10.31~2019.3.15Draftguideline中國（英、中文）上網公開征求意見

國內工作前期：對國外指導原則的調研2014.9.19：CDE組織召開了“兒科用藥非臨床安全性評價”專題會2016：啟動《兒科用藥非臨床草工作2016.11：初稿專家會? 2017.3.3上網征求意見 合并至ICH指導原則起草中8PAGEPAGE12三、主要內容前言指導原則目的背景適用范圍一般原則

指導原則框架終點指標（核心終點指標、為闡述已確定擔憂的附加終點指標）試驗組和終點指標亞組的動物分配動物數量和性別附加的非臨床安全性評價的考慮臨床背景證據權重法證據權重評價的考慮因素證據權重評價的應用和結果非臨床幼齡動物試驗的設計一般考慮/試驗目的劑量范圍探索試驗動物試驗系統選擇動物年齡、給藥期和給藥方案停藥后時期評估給藥途徑劑量選擇

先用于兒科/兒科專用藥物的考慮數據闡釋其他考慮輔料聯合用藥術語參考文獻附錄A：不同種屬的器官系統的年齡依賴性發育概況附錄B:應用證據權重法的案例研究附錄C：嚙齒類動物離乳前窩分配的方法1.1.前言指導原則目的協調一致有助于兒科臨床試驗的及時開展減少動物使用（3R原則）適用范圍擬開發用于兒科人群的藥物，包括已在成人中使用的藥物、考慮首次用于兒科人群的藥物適用于：各種情況下的試驗設計：小分子產品、S6范圍內的生物制品抗腫瘤藥：S9確定JAS必要性，S11提供試驗設計的考慮不適用：通常不需要專門的JAS組織工程產品通常不需要專門的JAS基因和細胞治療疫苗但是，本指導原則中所述的關于利用現有信息評估安全性的一些思路可以采用。一般原則兒科患者與成人比，代表著一種獨特的人群，因快速生長和一些器官系統的出生后發育、和/或脫靶效應，導致不同年齡組之間和或與成人相比，安全性和有效性的差異需了解整個臨床開發計劃，以設計一個適當的、有效的非臨床計劃在（每個）兒科使用前，基于WoE（證據權重）確定是否需要附加JAS一般原則盡早考慮對兒科開發的非臨床計劃考慮改變傳統非臨床程序的設計和/或時間安排，如：—重復給藥毒性試驗采用更低年齡動物—比常規藥物開發模式更早進行圍產期發育毒性試驗并改良（PK研究和納入附加的終點指標）隨著臨床開發進程，基于當時可獲得的資料WoE可能需要調整? 附加的非臨床安全性評價：幼齡動物毒理學試驗（JAS） JAS：主要目的為提供藥物在幼齡動物上的毒性特征評估的非臨床安全性試驗目的：旨在闡述在其他非臨床試驗或兒科臨床試驗中無法得到充分闡述的安全性擔憂，包括潛在的長期安全性影響2、附加的非臨床安全性研究的考慮必要性（Determiningtheneedforadditionalnonclinicalsafety2、附加的非臨床安全性研究的考慮ICHM3（R2）：只有在已有的動物和人體安全性資料（包括來自于該藥理學分類的其他藥物的作用）被認為不足以支持兒科試驗時，才應考慮進行JASS11：只有在以往的動物和人類數據被認為不足以支持兒科研究時，才應進行一般毒理學試驗生殖毒性試驗一般毒理學試驗生殖毒性試驗證據權重法證據權重法Weightofevidence(WoE)approach臨床背景：兒科臨床開發計劃適應癥/病癥、擬用兒科人群年齡組、給藥方案（特別是發育階段的給藥期限）證據權重法（WoE法）：全部證據的綜合評估臨床背景，藥理學，藥代動力學（ADME），非臨床體外和體內動物和臨床安全性數據（成人和/或兒科）；還應考慮JAS數據對于人類的可轉化性和生物學相關性WOE在開發進程可能需重新評估出現新的安全性信號；年齡、給藥途徑、給藥期限、劑型、適應癥等發生變化證據權重評價的考慮因素臨床信息（擬用患者的最小年齡適應癥，臨床給藥期限，已有的安全性資料，已確定的安全性擔憂的臨床監測和或管控的能力）藥理學特性（對發育中的器官系統的影響；藥理學靶點對器官發育的作用；藥物的選擇性和特異性）藥代動力學資料（如暴露的年齡相關性改變）非臨床安全性資料可行性案例1：

WoE案例（附錄B）小分子，藥理學已知，已有成人/成年動物臨床/非臨床安全性資料（包括重復給藥毒性資料），這些資料未提示對于擬用人群（12歲以上）臨床療程（1個月）對發育中的器官具有安全性擔憂——無需JASWoE案例（附錄B）案例2：小分子，新作用機制，擬從新生兒或嬰兒開始長期使用，僅有有限的I期臨床和非臨床安全性資料（未確定明顯安全性擔憂），基于藥理學作用對發育中的器官有潛在的影響——進一步的非臨床試驗有價值（JAS試驗，包含基于靶向發育中器官的附加指標）案例3：

WoE案例（附錄B）小分子，藥理學靶點對CNS發育具有確定的關鍵作用，擬6歲及以上兒童長期用藥，有非臨床和成人臨床數據，對發育中的CNS的潛在影響的擔憂無法通過臨床上的監測和管理來解決，已有的資料充分闡述了對其他發育中系統的影響——離乳后的JAS試驗，包括核心指標和闡述特定擔憂的附加的CNS指標案例4：

WoE案例（附錄B）單克隆抗體，靶向于可溶性細胞因子，擬用于風濕和過敏性疾病的長期兒科治療（>2歲）；唯一發現為可逆的血清Ig減少和偶見注射部位反應（動物和成人患者中）；猴ePPND試驗中，在PND28子代暴露與母體相當，之后降低；T細胞依賴性抗體應答（TDAR）結果與對照相似（出生后3-6個月）——無需JAS3.3.非臨床幼齡動物試驗設計一般考慮/試驗目的劑量范圍探索試驗動物試驗系統選擇動物年齡、給藥期、給藥方案停藥后時期評估給藥途徑劑量選擇終點指標核心終點指標為闡述已確定擔憂的附加終點指標試驗組和終點指標亞組的動物分配離乳前分配離乳后分配動物數量和性別一般考慮/試驗目的所確定的安全性擔憂的具體內容將確定非臨床研究的目的JAS試驗目的應與WoE結果所確定的目標一致本指導原則推薦了定制（customised）的JASJAS：GLP了解人與動物器官發育比較器官系統的成熟階段會影響對毒性的敏感性了解不同種屬之間發育過程中成熟度和功能的相對水平不同種屬不同器官系統的發育不一致（附錄A）附錄A：不同種屬的器官系統的年齡依賴性發育概況表A.1：人類器官系統的年齡依賴性發育大鼠和人類器官系統發育的比較JAS試驗設計（1）1、劑量范圍探索（DRF）試驗推薦進行試驗，尤其是嚙齒類動物離乳前給藥可以提示兒科發育的重要信息，如正式JAS需要調整給藥方案可非GLP2、動物試驗系統大多數情況下，一種種屬采用成年動物重復給藥毒性試驗所用種屬，首選嚙齒類應提供種屬選擇合理性依據NHP進行離乳前JAS具有挑戰性，僅極少數情況下使用特殊情況：兩個種屬（先用于兒科藥物，對出生后發育有多種特殊擔憂而一個種屬不足以闡述時）3、給藥年齡

JAS試驗設計（2）應在發育上對應于臨床擬用最小年齡；并取決于人和動物的毒理學擔憂器官系統發育的比較；優先考慮潛在擔憂的靶器官或系統，或擬用患者中特別脆弱的正在發育中的系統應提供相關資料以說明年齡選擇合理性4、給藥期限不同于ICHM3，不總是與臨床給藥期限直接相關考察安全性擔憂和器官發育的相關時期：在生長/藥5、給藥方案目標：在所擔憂的發育期間達到和維持相關暴露可能不同于臨床方案，或不同于成年動物毒理試驗中方案JAS試驗設計（3）6、停藥后時期（Post-TreatmentPeriod）評估闡述兩方面問題：給藥期間的影響是否可逆、持續或進展；生命早期的暴露是否導致發育后期出現影響（即延遲性變化）7、給藥途徑可行時，臨床擬用途徑，但最重要的是獲得足夠的全身暴露8、劑量選擇類似常規毒理學試驗希望建立不良影響的劑量-反應關系，并確定NOAEL與成年動物暴露有一些重疊，以便比較幼齡和成年動物的差異高劑量不應導致顯著毒性，混淆生長和發育終點并影響評估9、終點指標

JAS試驗設計（4）定制試驗包括核心終點指標和由特定擔憂驅動的附加終點指標核心終點指標應在所有試驗中進行評價附加終點指標當在闡述已確定的安全性擔憂具有合理性時進行增加3.8.1核心終點指標3.8.2為闡述已確定擔憂的附加終點指標死亡率和臨床觀察生長（如體重和長骨長度）攝食量性發育臨床病理學解剖病理學毒代其他生長指標骨骼評估臨床病理學解剖病理學眼科檢查CNS評估生殖評估免疫評估10、動物分組

JAS試驗設計（5）減少潛在混雜因素，母體護理、窩仔數、遺傳通過構建和標準化窩的方式，并結合如何將窩分配至劑量組和個體幼仔如何分配至終點指標來實現離乳后分配，盡可能考慮潛在的混雜因素。11、動物數量和性別基于終點指標確定合適的動物數兩種性別案例：確定性的大鼠JAS設計PND14至PND63給藥包括核心終點指標（以及PND14、22、63時的TK評估）和試驗特異性附加終點指標（停藥后剖檢和CNS評估）4 4 先用于兒科/兒科專用藥的考慮首次人體試驗策略決定了非臨床研究策略一般先進行成人FIH試驗，再開展兒科臨床試驗成人FIH前：M3、S6安全藥理學、遺傳毒性試驗，重復給藥毒性試驗（兩種策略：兩種成年動物試驗；一種或兩種JAS試驗）兒科臨床試驗前：可能需要JAS兒科人群進行FIH試驗安全藥理學、遺傳毒性試驗，兩種動物（嚙齒類、非嚙齒類）JAS后續根據開發進程，進行支持相應階段的毒理學試驗更長給藥期限毒性試驗生殖毒性、致癌性潛力評估5 5 數據闡釋（DataInterpretation）終點指標闡釋年齡相匹配的平行對照數據的重要性母體護理和幼仔窩的健康狀態的重要性生長：體重和攝食量參數有助于區分對骨骼發育的直接間接作用還是對長骨長度的間接作用器官重量和性發育的開始時間應結合生長背景進行闡釋總體闡釋應進行綜合評估，比較幼齡動物和成年動物中的現有發現（新的影響，敏感性差異，恢復性，觀察到影響的動物年齡和暴露量），并將這些與擬定兒科使用聯系起來66其他考慮 輔料應評估輔料的已有毒性信息并遵循WoE方法若沒有足夠資料支持在擬用人群中的安全性，需進一步的安全性評價（JAS中增加一個輔料組）聯合用藥符合ICHM3原則，以及本指導原則的WoE原則JAS僅在以往的信息不充足且JAS將闡述擔憂時才考慮JAS：僅研究聯合用藥；或在單藥JAS試驗中增加一聯合用藥組附錄附錄附錄A：不同種屬的器官系