代替GB/T16886.18—2011國家市場監督管理總局國家標準化管理委員會I Ⅲ V 1 1 24縮略語 6 7 75.2確定醫療器械構造和材料組成 5.3評估與臨床已確立的材料或醫療器械的材料/化學等同性 5.4根據醫療器械化學成分的總接觸量評估假設的最壞情況下的化學 5.5確定分析評價閾值 5.7評估估計的化學釋放(可浸提物譜) 5.9評估實際的化學釋放(可瀝濾物譜) 5.10退出化學表征流程 6.2材料組成 6.3可浸提物和可瀝濾物 6.4結構組成或構造 6.5分析方法 227化學表征數據報告 23附錄A(資料性)化學表征的一般原則 附錄B(資料性)化學表征的信息來源 附錄C(資料性)確定生物學等同性的原則 附錄D(資料性)樣品浸提原則 附錄E(資料性)分析評價閾值(AET)的計算和應用 附錄F(資料性)用于可浸提物/可瀝濾物的分析方法的認定 49附錄G(資料性)分析方法和化學數據的詳細信息報告 Ⅲ本文件代替GB/T16886.18—2011《醫療器械生物學評價第18部分：材料化學表征》,與Vh)更改了“化學表征參數和方法”中的總則，增加了關于溶解試驗的描述(見6.1,2011年版的章，2011年版的第8章);k)更改了化學表征流程圖(見圖1～圖4,2011年版的圖A.1)。本文件等同采用ISO10993-18:2020《醫療器械生物學評價第18部分：風險管理過程中醫療器械——納入了ISO10993-18:2020/Amd.1:2022的修正內容，所涉及的條款的外側頁邊空白位置用——2011年首次發布為GB/T16886.18—2011;VV 第9部分：潛在降解產物的定性和定量框架。目的是為系統評價醫療器 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立。目的是為醫療器械可瀝濾物允許限量的建立提供 1——對醫療器械或其制造材料在臨床使用條件下釋放化學物質可能性的估計(使用實驗室浸提條本文件也適用于降解產物的化學表征(例如定性和/或定量)。ISO10993-9、ISO10993-13、ISO10993-1醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗(Biologicalevalua-tionofmedicaldevices—Part1:EvaluationandtestingwithinariskmanagementproISO10993-17醫療器械生物學評價第17部分：可瀝濾物允許限量的建立(Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part17:EstablishmentofallowablelimitsforISO14971醫療器械風險管理對醫療器械的應用(Medicaldevices-Applicationofriskman-2方法。3將一種基本原材料加工或制成半成品(例如一定長度的棒材、管或塑料組件的前體)的個人或公司。的量小于首次浸提測得量的10%。用于浸提(或瀝濾)試驗樣品的介質(溶液或溶劑),目的是建立試驗樣品的可浸提物譜或可瀝濾4醫療器械組件的列表(定性),包括組件的制造材料列表(定性)和每個組件中每種材料的比例(定5通過使用所選擇的一種或多種替代物質的響應來判斷分析物的存在，并且供應商supplier6毒理學關注閾值thresholdoftoxicologicalc表1中給出的縮略語適用于本文件。火焰離子化檢測HPLC(或LC)高效液相色譜(或液相色譜)電感耦合等離子體SEM-EDS(或SEM-EDX)7在耦合方法中，質譜通常與其他技術(尤其是色譜技術)相結合，如GC-MS、LC-MS和MSMS。 89開始否否是否(圖3和5.6)是否(圖4和5.8)否否是圖1通用化學表征過程人體沒有直接或間接接觸的醫療器械(或組件),則不需要進行化學表征。假設的最壞情況下的化學釋產生的加工殘留物進行定性描述并記錄。定性描述的其他指南見ISO10993-1和本文件的附錄B。所加工添加劑(例如脫模劑)的定性信息還宜從制造環節中的有關人員(包括加工商和組件供應商)處索否是是是否是是風險評估是否能得出器是否適宜時，進行可漫提物試驗物具有不可接受的健康風險。本結果可用于風險。本結果可用于支持ISO10993-1(5.10)下的生物學評價在流程圖中指定時，應使用5.2中匯編的信息比較擬用醫療器械與臨床已確立的其他器械。具體在某些情況下(例如組件材料供應商變更),材料等同性的證明就足夠。應獲取充分的定性和定量在確定材料等同性時，宜適當考慮其物理、化學、形態學以及表面特性(見ISO/TS10993-19和通過向風險評估人員提供假設的最壞情況下的化學釋放(已在5.4.1中確定),以使其根據行比較),化學表征過程應被視為已經完成。然后，根據ISO10993-1續圖2(或續圖1)是是否否否是繼續按圖4進行圖3可浸提物譜分析流程5.5確定分析評價閾值應確定并論證分析評價閾值(AET)(見附錄E)。AET最好來源于基于安全性的閾值(如TTC),但如果在實際中不可行，則能使用分析閾值如定量限(LOQ)作為報告閾值。但是，在毒理學風險評估些情況下(例如采用極限浸提),浸提的化學物質的釋放動力學信息可能是有用的。應記錄并論證所使接觸類別注意，除非有其他理由，否則某些監管機構(例如美國FDA)可能要求進行加嚴浸提。——使用時間少于24h的一次性使用器械，但是如果每天重復使用新器械，則會被歸類為長觸器械；—持續使用幾天的一次性器械，但是如果重復使用新器械，則會被歸類為長期接觸或持久接觸器械；-——可重復使用的器械，但如果患者重復接觸使用同一器械，則會被歸類為長期接觸或持久嚴浸提用于可重復使用的器械時，浸提時宜適當地考慮每次使用的持續時經論述的加嚴浸提條件適用于外部接入或不可吸收的表面接觸器械。4一個例子是器械中含有完全不可吸收金屬(例如血管支架),因為成分無法從材料內部遷移，并且需要關注的成分僅與表面有關，則加嚴浸提足以生成完整的可浸提物信息(例如工程測試)表明在試驗樣品單元或批次內部(或之間),或者浸提過程所固有的可變性較高的情況下，則需要進行多次(例如2次或3次)浸提。在試驗樣品和/或浸提可變性未知的情況下，也宜進分析評價閾值AET(5.5和附錄E)的可浸提物進行定性和定量。充分的色譜分離度是一個如何能證明充分選擇性的示例。應選擇分析方法，并且報告的分析結果應與AET保持一致。表4確定了通常適更精確地估計醫療器械在其臨床使用期間釋放的化學物質的量(見5.8)。當無法證明一種與臨床相關用實際或如圖4所示的加速浸提條件(例如升溫)對器械進行可瀝濾物評估，能更準確地估計該化學物續圖3(或續圖1)用條件(以及任何先前研究中關注的目標可浸提物),定量并報告所有高于AET的可瀝濾物(5.8)是否 第5章描述了用于風險評估的定性和定量化學表征數據的漸進式產生步驟。所使用的表征參數宜程度和持續時間確定的(見GB/T16886.1—2022的6.1)。表征數據的類型和數量宜與醫療器械風險由于醫療器械的材料組成與其生物相容性相關，因此有必要確定并考慮確立該器械組成的特性。表3列舉了一些可能相關的特性以及適當分析方法的示例。方法舉例XX×X××原子光譜(*)×X××添加劑、加工殘留物、痕量物質××雜質× X×XX××XX1C及'HNMR(*)X××x×x燃燒分析(C、S)××原子光譜(*)××氣體熔化(N、O、H)X××X ×電解法××比色法×—Xx電子顯微術××××陶瓷痕量物質，包括添加劑X原子光譜(·)××××陰離子離子色譜法(IC)X××表3確定醫療器械材料組成的試驗方法(續)方法舉例鑒別比色法X X×XXX×X3C及1HNMR(·)X×·不是全面的，也不是排他性的。用(*)表示的方法是最常用于所示目的的方法。在某些情況下，能使用表中列示例包括潤滑劑、交聯劑、脫模劑、發泡劑宜考慮的添加劑示例包括金屬鈍化劑、光/熱穩定劑、增塑劑、潤滑劑、黏度調節劑、沖生物劑、抗氧化劑、阻燃劑、增白劑、填料、燒結劑、脫模劑、黏合劑、·原子光譜包括原子吸收光譜(AA)和電感耦合等離子體發射光譜(ICP-AES)或電感耦合等離子體質譜(ICP這些分析的性質使得它們的定量測量具有有限的靈敏度或相對較高*這種方法定量總雜質，但不定量單個雜質。6.3可浸提物和可瀝濾物表4列出了能用于可浸提物篩選和可瀝濾物研究的試驗方法。方法舉例HS-GC或GC與FID和/或MS××總有機碳(TOC)XHS-GC和GC與FID和/或MS××HPLC與UV、CAD、ELSD和/或MS××總有機碳(TOC)×××HPLC與UV、CAD、ELSD和/或MS*××××總有機碳(TOC)××X×陰離子與陽離子×ד不是全面的，也不是排他性的。標“×”的方法是最典型和最常用于所示目的的方法，并且通常被認為是充分的。宜根據制造材料的組成及其制造方法，由有資質的人員選擇合適的方通常用于水性浸提溶劑(例如水、鹽水)情況下，因此可以適當確立這些器械的特性。表5列舉了一些可能相關的特性以及適當分析方法的方法示例成分結構××××滴定×光譜法(NMR)××光譜法(IR/UV)×××光譜法(IR/NMR)××光譜法(CNMR)×××—X×光譜法(NMR)××構型×相對分子質量和/或相對分子質 ××××XX×X晶相×電子衍射× 金相X×陶瓷比色分析×相××顯微結構×GB/T16886.18—2022/ISO10993方法示例(見“注”)滴定×××光譜法("CNMR)×XX X ×XXX料可能已經被加工、提純并有了不同程度的改注2:對于天然大分子，首先是要弄清其有機體來源(物注3:ISO22442系列標準包括了醫療器械制造中的動物組織與衍生物的安全利用。EN455膠膠乳中蛋白質殘留物的風險評估。注4:藥典(如歐洲藥典、美國藥典、日本藥典)中包含許多此類材料，ASTMF04的幾個標準也包括這些材料的注5:對于納米材料的表征，見ISO/TR10993-22。范圍廣度(這一點對篩選方法很重要),但此操作增強了其他性能特性(例如準確度和精密度)。由于目d)報告閾值(如AET)的值及其論證；除了包含必要的研究設計的相關細節，以及相(資料性) 要方面。 本文件中概述的化學表征程序及其與風險評估的關系見第5章。該程序基于下列考慮因素。a)化學表征的第一步是根據ISO10993-1確定接觸類別。1)臨床接觸的性質和持續時間；3)材料的使用歷史。所必需的信息(濃度和特性)。液體樣品中濃度低于AET的物質無需進一步評估時即可被認為具有可(資料性)B.1總則對醫療器械材料組成的認知是進行器械生物學評價和毒理學風險評估的重要信息輸入(見f)材料組成和配方(見5.2)的詳細信息，如CAS號(見B.5.2)、每g)符合區域指南和相關全球法規[例如，歐盟法規《化學品的注冊、評估、授權和限制》B.3化學分析B.3.1總則B.3.2～B.3.5進一步描述了第6章中的幾種化學分析方式。該試驗方案7描述了聚合物在20℃下pH2和pH9及37℃下pH7的水中溶出/浸提情況的測定步驟。推薦通過總有機碳含量(TOC)分析來測定水相中總聚合物種類。指南中還描述了其他更具是否已被定性。由于毒理學風險評估一般基于特性(其確定了成分的毒性潛力)和濃度(其確定了接觸核磁共振(NMR)、衰減全反射/傅里葉變換紅外光譜(ATR/FT-IR)和熱裂解氣相色譜/質譜是用色譜(LC)各自結合質譜(MS)]對醫療器械或材料浸提質。電感耦合等離子體(ICP)分析可用于確定醫療器械材料浸提液或消解液中存在的元素水平，盡管大多數材料和/或產品標準都規定了與應用目的相關的材料質量要求。當醫療器械中所用材料符——標準是否對某些化學物水平設定了限值?這些限值是綜合性的、專屬性的、基本的，還是全B.5.2.1總則定義的聚合物化學物質的某些準確特性。但對通常含有添加劑的市售聚合物，命名規則未給出任何對新開發的化學聚合物材料(如接觸鏡材料),CAS和USAN分別給出特定編號和名稱。當所用材料已有給定的CAS登記號和/或USAN名稱時，則很容易將其和與之相似但不相同的材料區分開盡管REACH登記號主要用于證明REACH登記，但它提供了與歐洲化學品管理局(ECHA)數據(資料性)C.1總則如5.3中所述，將新的或改良醫療器械(或材料)與現有的臨床已確立醫療器械(材料)進行比較是生物學等同性的概念由以下要素組成(圖C 2022的A.1中確定的生物學評價終點相同。 結束否是的生物相容性?是否是是否有適用的對照材料、組件否b)擬將一種已在更具侵入性的接觸中被臨床所確立的材料用于類似的，但侵入性更低的應用。較低的侵入性在GB/T16886.1中被理解為具有較短的接觸時間或接觸類別需要解決較少的(資料性) GB/T16886.18—2022/ISO10993性質極性指數[50]沸點水乙腈甲醇丙酮乙醇四氫呋喃甲苯這些溶劑僅作為溶劑介質選擇的一個起點，在此表中包含這些溶劑并不能構成使用它們的完整理提中用于非揮發性殘留物(NVR)的常用方法]生理鹽水和含水緩沖系統，如磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)也被認為是極性溶劑。盡管尚未數值，但預計存在相對少量的溶解鹽不會顯著改變其浸提能4乙醇水溶液的極性介于純乙醇和水之間；可以根據公式(D.1)估計它們的極性指數。例如，的估計極性指數為9.0。見參考文獻[32]。Snyder開發的極性指數是根據經驗從色譜中常用的溶劑混合物的數據[氣相色譜(GC)固定相與和液相色譜(LC)流動相]推導得出的[40]。針對溶劑浸提能力的分類，提出了其他分類方案。例如，Pmx=(ΦA×PA)+(Φg×Pg)PA——溶劑A的極性；聚合物聚乙烯(高密度)二甲苯、萘烷、TCB?聚乙烯(低密度)甲苯甲醇(MeOH)、乙腈(ACN)聚丙烯(常規)甲苯聚丙烯(無規)聚丙烯(等規)二甲苯、萘烷”、TCB?聚丁二烯聚異戊二烯苯聚酰胺聚氨酯甲醇、乙醚聚酯(PET除外)甲苯、三氯甲烷、苯表D.2常用聚合物的可能溶劑/反向溶劑組合(續)聚合物聚碳酸酯聚甲基丙烯酸甲酯甲苯、三氯甲烷、丙酮、THF聚氯乙烯甲苯、THF、DMF聚偏二氯乙烯聚乙烯醇聚苯乙烯甲苯、三氯甲烷、環己酮、DCM苯乙烯(ABS)甲苯、丙酮聚砜甲苯、氯化烴纖維素酯ABS——聚(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯);AE——乙酸乙酯；DCM——二氯甲烷；DMF—二甲基甲酰胺；HFIP——六氟異丙醇；PET——聚對苯二甲酸乙二醇酯；THF——四氫呋喃；MeOH——甲醇；EtOH——乙醇；iPrOH——異丙醇。極限浸提的概念見GB/T16886.12-2017附錄D。極限浸提可確定從醫療器械或材料中移出(浸10%時，即達到了極限浸提。在分析上和實際操作中，達到每個可浸提物所需的10%的水平可能具有些情況下，按照實際數量的連續浸提無法達到10%的水平。在這些情況下，分析人員宜考慮替代浸提過程(例如，使用浸提能力更強的浸提介質),以便在合理數量的連續浸提中達到10%的水平。即使未另外，在GB/T16886.12—2017附錄D中描述了一組適當時能在初步試驗中使用的浸提介質[甲中間和最終化學產物(包括降解產物),并結合化學表征數據和植入試驗數據來評價產品的安全性。即學試驗加嚴浸提的目的是產生一個可浸提物譜，該譜至少與最壞情況下的可瀝濾物譜一樣完整和復雜。 “類似有機”介質)。考慮浸提介質的pH,值得注意的是pH僅對于酸性或堿性可浸提物是一個加嚴的維度(即，中性或非電離可浸提物的浸提在很大程度上不受浸提介質pH的影響)。對于酸性可浸提物 (例如硬脂酸),通常情況下，pH高于臨床接觸溶液的浸提介質將加嚴浸提。對于堿性可浸提物(例如將不受pH影響，除非該中性化合物的反應性隨pH發生變化。使用溫度作為加嚴維度的討論見D.4。 學角度確定這種浸提介質在分析上是可行的，那么宜使用相同的介質一目標的任何替代介質都是適當的替代溶劑。表D.3中列出了能用于化學試驗、且滿足近似浸提能力它們是此類研究的良好起點，并且它們的使用通常會產生預期的積極加以論證。正當性理由宜包括生物學試驗，以確認指定的化學物質實際上導致了生物學試驗的失敗。用于生物學試驗的浸提介質用于化學試驗的潛在替代浸提介質水水乙醇/水乙醇/鹽水1/9(體積比)乙醇/鹽水植物油1/1(體積比)乙醇/水(參考文獻[25])聚乙二醇4001/3(體積比)乙醇/水(參考文獻[38])2/3(體積比)乙醇/鹽水*(參考文獻[38])注1:需要著重強調的是，本表中提供的浸提介質示例僅為了將生物試驗和化學試驗的結果相關聯。這些示例并不意味著其適用于為可浸提物或可瀝濾物分析目的而使用的下，這些介質可能適用于那些目的。此外，注意雖然這些介質能適用于大量醫療器械，但是沒有一種瀝濾介質可適用于每個醫療器械和每種臨床使用環境。因此，宜根據具體情況對這些或任何其他介質的使用進行評價和論證。注2:此處包含的介質并不能完全證明其用于化學-生物學比較的合理性。(如牛肉浸膏、酵母浸膏)。為了考慮培養基的鹽含量，在替代介質中使用了鹽水。為了考慮培養基的有機特性，在替代介質中使用10%(按體積計)的乙醇。該推薦基于特定且廣泛用于食品包裝的替代浸提介質。這種替代浸提介質(1/1的乙物都是可接受的；但是，對于符合21CFR177.1520的聚烯烴和符合21CFR177.1350的乙已發表的研究指出，“乙二醇(如聚乙二醇和丙二醇)是弱增溶劑，能用含25%乙醇或更少乙醇的乙醇/水混合物模擬”。因此，推薦1/3的乙醇/水混合物作為聚乙二醇400的合適模擬介質。根據已發表的研究，40%(按體積計)的乙醇/水混合物被認為是血液和血液相關物質(包及其相關的含水混合物。這些介質是分析有利的，并且能很容易地進行可浸提物的篩選。因此，替代介質不是必要這種分析閾值被稱為AET。根據定義，AET為可浸提物或可瀝濾物的毒理學些可浸提物很有可能具有毒性。另一方面，濃度低于AET的可浸提物不需要為進行毒理學風險評估AET與常見的分析限值[例如檢出限(LOD)和定量限(LOQ)]之間的關系如下所示。由于AET宜在高于分析噪聲(檢測到的)時可識別到。因此，AET宜大于或等于檢出限(LOD),因為低于LOD方法所確立的LOQ的濃度估計值可能不足以準確地支持有效的毒理學風險評估，最后可以看出，AET也是一個定性閾值，并且定性過程要求響應包含比定量過程更復雜和/或更進一步的信息(即，通常能在低于定性所需濃度的濃度下完成定量)。在這種情況下，AET可能高于LOQ,但可能仍無法對樣品中AET水平的分析物進行定性。E.2AET的計算從基于劑量的閾值(例如TTC)到基于濃度的閾值(AET)的轉換，所需輸入包括：——醫療器械臨床使用的頻率和持續時間；——用于產生可浸提物譜的各種浸提條件；——分析方法的不確定度。醫療器械臨床使用的持續時間可能決定了用于劑量閾值的實際值(例如基于接觸時間的分級TTC)[18],而臨床使用的頻率則可確定臨床接觸的程度。以pg/mL為單位的AET按公式(E.1)計算：A——為了生成浸提液而浸提的醫療器械的數量；C醫療器械的臨床接觸量(用戶在正常臨床實踐中，1d內接觸到的器械數量);DBT基于劑量的閾值(例如，TTC或SCT),單位為微克每天(μg/d)(在選擇可支持風險評估的特定閾值時，宜咨詢毒理學家);UF不確定因子，可用來解釋用于估算浸提液中可浸提物濃度的篩選方法的分析不確定度(有關如何確定給UF賦予適當值的討論見E.3)。在分析濃度計算期間宜考慮浸提液處理(例如任何稀釋或濃縮步驟)并相應地調整AET值的計算。在E.4中提供了幾個確定AET的例子，以說明在不同情形下AET確定的過程。這些示例使用各種輸入值(例如UF),這些輸入值是為了說明目的而選擇的，這個選擇并不意味著所使用的確切值宜在所有情況下單方面應用。E.3不確定因子(UF)的確定可浸提物分析中的定量可通過各種方法完成，這些方法在估計和報告濃度的準確度方面有所不同。根據所采用的定量方法的不同，準確度可能會有很大差異。例如，定量可能涉及使用替代標準物質，以使所有相關分析物的響應統一。在這種方法中，根據所有分析物相互之間以及相對于替代標準物質的響應相差不多(即所有物質具有相同的響應因子)的簡化假設，估計每個分析物的濃度。根據這一簡化假設的有效性，由此得到的濃度估計值可能具有很大差異的不確定度和準確度。如果簡化假設是正確的，且響應因子是恒定的，那么所有分析物的最終濃度估計值將是非常準確的。如果簡化假設是錯誤的，且響應因子變化很大，那么分析物最終濃度估計值的準確度將大不相同，并且每個分析物濃度估計值的準確度將隨著分析物響應因子和替代標準物質響應因子之間的差異成比例變化。其他定量方法可能產生高準確度的濃度估計值。例如，如果通過使用經認定的分析方法中采用的真實標準品生成的校準曲線來實現定量，那么所獲得的已定性的分析物的濃度估計值將是高度準確的。如上所述，如果響應因子是恒定的，那么使用替代標準物質進行定量也將非常準確。其他定量策略可能產生準確度介于兩個極端之間的濃度估計值，比使用替代標準物質響應因子方示例A:——B=9.0mL;示例B:AET={120pg/d×[4個器械/(2個器械/d×100mL)]}÷1AET=2.4pg/mL(相對標準偏差)為25%,表明UF值為2是合適的。 ——如果在3650d(10年)內瀝濾出120pg/器械，則瀝濾量為120/3650=0.033μg/d,低于 ——B=33.3mL,——UF=2。 YYAC0MB (資料性)——靈敏度，因為預期方法的定量限(LOQ)小于或等于報告閾值(注意有關這一預期的更詳細討 浸提循環次數(例如單次與極限): ●電離技術(APCI、ESI),●質量范圍(或ICP-MS數據的特定質量分析),●標稱質量分辨率； [1]GB/T16886.12—2017醫療器械生物學評價第12部分：樣品制備與參照材料(ISO[2]ISO5725-1Accuracy(truenessandprecision)ofm[4]ISO10993-2Biological[5]ISO10993-9Biologicalevaluationofmedicaldevices—quantificationofpotentialdegradationpro[6]ISO10993-13Biologicalevaluficationofdegradationproductsfrompolymericmedicaldevices[7]ISO10993-14Biologicalevaluficationofdegradationp[8]ISO10993-15Biologicalevaluficationofdegradat[9]EN455-3Medicalglovesforsingleuse—Par[10]ISO22442-1Medplicationofriskmanagement[11]ISO22442-2Medicaldevicesutilizinganimaltissuesa[12]ISO22442-3Medicaldevicesutilizinganimaltisdationoftheeliminationand/orinactivationofvirusesandtransmissib[13]USP41,2018[1663]AssessmentofExtractab[14]USP41,2018[1664]AssessmentofDrugProd[15]UseofInternationalStandardIS1:EvaluationandtestDrugAdministrationStaff[viewed2019-01-29].Availablefrom:https://wmedicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/[16]OECD,1996TestNo.118:DeterminationoftheNumber-AverageMoletheMolecularWeightDistributionofPolymersusingGlinesfortheTestingofChemicals,Section1.OEC[17]OECD,2000TestNo.120:Solution/ExtractionBehaviourofPolymersinWater,OECDGuidelinesfortheTestingofChemicals,Section[18]ICHTechnicalRequirementsforRegiConsensusGuideline.M7.AssessmentandControlofDNAReactive(Mutagenic)Impurit/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3D/Q3D_Step2b.pdf[20]EurPh.Ed.9,2016,Section2.2.28,andCh[22]USP41,2018,[661]Plasticpackagin[23]USP41,2018.[1058]Analyticalinstrumentqu[24]ASTMF2129-17b,StandardTestMethodforConductingCyzationMeasurementstoDeterminet[25]GuidanceforIndustrstances:ChemistryRecommendations.U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforFood[26]AriasM.,PenichetI,YsamberttF.FastsupercriticalfluidextracdensitypolyethyleneJournalofSupercriticalFluids,2009,50(1):22-28[27]BallD.,BlanchardJ.,Jacobs[28]BartJ.C.J.AdditivesinSons,Inc.,NewYork,(2005).[29]BataillardP.,EvangelistaL.,ThomasM.inPlasticsAdditiveH(ed),HanserPublishers,Munichpp.1047[30]BrandrupJ,ImmergutE.H.,GrulkeEA.(eds).PolymerInc.,NewYork,(1999)[31]BraunD.SimpleMethodsforIdentificationofPlastics,HanserPu[32]Burdick&.JacksonLaboratories.Solventguide.PublishedbyBurditories;McGawPark,IL(1986)[33]FreitagW.inKunststoff-Additive,GachterR.,&.MullerH.(eds),Hanser[34]Gad-McDonaldS.,&.GadC.S.LeachablesandExtrmaterials,MedicalDevices,andCombinationProducts,C[35]HansenC.M.HansenSolubilityParameters:AUser'sHaTaylorandFrancisGroup,BocaRatonFlorida(2007)[36]HildebrandJ.H.,8.ScottR.L.Thesolubilityofnonelectrolytes.NewYork:DoverPubli-[37]InternationalUnionofPureandAppliedChemistry-siononmacromolecularnomenclature:compendiumofmacromolecularnomenclature,PreparedforpublicationbyW.V.Metanomski,BlackwellScientificPublicationsL[38]JenkeD.,LiuN.,HuaY.Ameansofestablishingandjustifyingbinarymixturesassimulatingvehiclesinextractablesstudies382.Doi:10.5731/pdajps[39]JenkeD.,8.OdufuA.Utilizationofinternalstandardresponsefactorsconcentrationoforganiccompoundsleachedfrompharmaceuticalpackagingsystemsandapplicationofsuchestimatedconcentrationstosaproducts.PharmOutsourcing.2014,15(4):20,22,24-27[41]JordiM.A.,KheraS.,RolandK.Qualitativeassessmentofextracomponentsandtheimpactofreferenc[43]KrauseA.,LangeA.,EzrinM.PlasticsAnalysiMethods,HanserPublishers,Munich(19[44]MarquesM.R.C.,LoebenbergRble.DissolutionTechnologies[Viewed2019-01-29]Availablefrcom/DTresour/201108Articles/DT201108_A02.pdf45]MullisJ.0.,GrangerA.,Qud(AET)concept,sensitivityandanalyticaluncertainty.ConferenceProceedings,Leatractables.SmithersRapra,Dublin,Ireland,March,[46]NorwoodD.L.,NagaoL.M.,StultsC.L.MPerspectiveso