第二十七章利尿藥和脫水藥新鄉醫學院藥理教研室詹合琴：3029101編輯課件

利尿藥是作用于腎臟，直接抑制腎小管對水、鈉的重吸收，促進電解質和水的排泄，使尿量增多的藥物。臨床主要用于高血壓、心衰及各種心、肝、腎性水腫等疾病。

第一節利尿藥〔diuretics〕

編輯課件排鉀利尿藥排鉀利尿藥第一節利尿藥〔diuretics〕編輯課件編輯課件

(一)腎小球濾過1.正常成人每日經腎小球濾過原尿約180L；而腎小管的再吸收率為99%以上;排出終尿1-2L;2.由于存在球管平衡的調節機制，作用于腎小球的利尿作用小。3.影響終尿量的主要因素為腎小管的再吸收，故目前藥物主要作用于腎小管。一、利尿藥作用的生理學和藥理學根底

取決于腎血流量和有效濾過壓編輯課件(二)腎小管再吸收1.近曲小管：(1)原尿中85%NaHCO340%NaCI、葡萄糖等60%的H2O：被動重吸收(2)近曲小管重吸收重NaHCO3是由近曲小管頂質膜〔管腔面〕的Na+-H+交換子所觸發的。一、利尿藥作用的生理學和藥理學根底

通過特定轉運系統被重吸收編輯課件一、利尿藥作用的生理學和藥理學根底

1.近曲小管：近端管腔Na+進入細胞(1:1)H+從細胞內排到管腔乙酰唑胺抑CA，有弱利尿作用編輯課件一、利尿藥作用的生理學和藥理學根底

(二)腎小管再吸收

近曲小管遠端HCO3-和有機溶質被小管液帶走，此時小管液中主要含有NaCI，Na+被持續重吸收，而H+不再分泌管腔PH，激活Cl-堿交換子，最終凈吸收NaCI。NaCI目前尚無利尿藥影響該過程編輯課件2.髓袢降支細段→只吸收H2O〔由于高滲、AQP1〕;3.髓袢升支粗段髓質和皮質部(對水不通透〕：(1)再吸收濾過鈉量的30～35%。(2)對NaCI的重吸收依賴于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共轉運子。

一、利尿藥作用的生理學和藥理學根底

是一種水依滲透壓的被動轉運編輯課件

進入細胞內的Na+由基側質膜的Na+-K+-ATP酶主動轉運至細胞間質，在細胞內蓄積的K+擴散返回管腔，形成K+的再循環，造成管腔內正電位，驅動鎂和鈣離子的重吸收。此時鈉離子與尿素共同維持髓質的高滲狀態。3.髓袢升支粗段髓質和皮質部：一、利尿藥作用的生理學和藥理學根底編輯課件高效利尿藥作用部位

呋塞米等抑制Na+-K+-2Cl-同向轉運系統,抑制NaCl的重吸收，同時增加鈣、鎂離子的排出。

機制：一方面降低了腎的稀釋功能，另一方面因無法維持髓質高滲而降低了腎的濃縮功能，排出大量低滲性尿液。編輯課件4.遠曲小管：(1)再吸收濾過鈉量的10%;(2)對NaCI的重吸收依賴Na+-Cl-〔噻嗪類藥物可阻斷〕共轉運子;(3)腎臟對尿液的稀釋功能：髓袢升支粗段、遠曲小管→相對不通透H2O〔水不被吸收〕。(4)Ca2+可通過Na+-Ca2+交換子而被重吸收,PTH(甲狀旁腺激素→升血鈣降血磷)可促進對鈣的重吸收→尿鈣↓→血鈣↑

(二)腎小管再吸收NaCI的重吸收進一步稀釋了小管液編輯課件5.集合管:(1)重吸收原尿中2-5%的NaCI;(2)通過主細胞膜上別離的Na+、K+通道轉運Na+和排出K+。進入主細胞內的Na+通過基側質膜的Na+-K+-ATP酶轉運進入血循環。可產生顯著的官腔負電位，此負電位驅動Cl-通過旁細胞吸收入血。Na+的重吸收>K+的分泌。

(二)腎小管再吸收醛固酮可增強其活性編輯課件影響尿濃縮的最關鍵因素為：血管升壓素它可以激活V2受體，使cAMP增加,促使AQP2水通道的囊泡向頂質膜移動并融合，水通過AQP2通道轉運至腎小管上皮細胞，然后再通過基側質膜上的AQP3和AQP4將水吸收入間液。編輯課件集合管上皮細胞中水通過AQPs水通道蛋白的轉運機制編輯課件(3)保鉀利尿藥:螺內酯、氨苯蝶啶作用于集合管。氨苯蝶啶抑制Na+-H+交換、Na+-K+交換；螺內酯為醛固酮拮抗藥→排Na+保K+；編輯課件〔一〕袢利尿藥〔高效利尿藥〕1.常用藥物：呋塞米〔furosemide〕，依他尼酸etacrynicacid(利尿酸)，布美他尼〔bumetanide〕，托拉塞米等。二、常用利尿藥又叫速尿，呋喃苯胺酸編輯課件

(1)口服、靜脈均可：口服吸收迅速，30min起效，1h作用達頂峰，維持6～8h；靜注5～10min起效，30min作用達頂峰，維持2～3h。(2)經腎排泄：大局部以原形經腎小管分泌和腎小球濾過而排泄，小局部〔1/3〕經膽汁排入腸道，t1/2≈1h。(3)吲哚美辛和丙磺舒與袢利尿藥相互競爭近曲小管的有機酸分泌途徑，假設同時使用，那么影響后者的排泄和作用。2.藥動學特點排泄快，不易引起蓄積編輯課件〔1〕作用部位:髓袢升支粗段〔髓質部、皮質部〕；對NaCl的重吸收具有強大的抑制能力，是目前最有效〔強效、高效〕的利尿藥〔持續給予大劑量呋塞米，可使成人24h內排尿50-60L〕。〔2〕布美他尼是目前作用最強的利尿藥，比呋塞米強40-50倍。

3.藥理作用使腎小管對鈉的重吸收由99.4%下降為70-80%編輯課件〔一〕袢利尿藥〔3〕可直接擴張血管，增加全身靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。〔4〕增加腎血流量，改變腎皮質內血流分布〔3〕和〔4〕與利尿作用無關。〔5〕可促進腎臟前列腺素的合成。編輯課件(1)特異性地抑制髓袢升支管腔膜側的Na+-K+-2Cl-共轉運子抑制NaCI的重吸收，降低腎臟對尿液的稀釋與濃縮功能〔排出大量的等滲尿液)。〔2〕K+重吸收減少，降低了由于K+的再循環導致的管腔正電位，減小了鈣、鎂離子重吸收的驅動力，使其排泄增加。4.利尿機制

導致低鎂血癥編輯課件〔3〕輸送到遠曲小管和集合管的Na+增加又促使Na+-K+交換增加，從而使K+的排泄進一步增加。〔4〕大劑量也可抑制近曲小管的碳酸酐酶，使HCO3-排除增加。

Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+、

HCO3-排出增多4.利尿機制

編輯課件呋塞米抑制Na+-K+-2Cl-共同轉運系統→

NaCl的再吸收↓→同時K+的重吸收也↓→Ca2+、Mg2+的再吸收↓編輯課件5.利尿藥利尿試驗:

藥物:

呋塞米

furosemide

編輯課件操作:家兔耳緣iv;編輯課件頸動脈插管,記錄血壓;編輯課件輸尿管插管,連于尿滴器,記錄尿滴數;編輯課件編輯課件〔1〕嚴重水腫:心、肝、腎性各類水腫，多用于其它利尿藥無效的各種頑固性水腫。〔2〕急性肺水腫和腦水腫(常用呋塞米)。

通過利尿和擴張血管,減少血容量和細胞外液進而減少回心血量，消除急性肺水腫；同時由于利尿，血液濃縮，血漿滲透壓增高，有利于消除腦水腫，對腦水腫合并心衰者效果良好。

5.袢利尿藥臨床應用編輯課件

〔3〕防治急慢性腎衰:增加尿量和鉀離子的排出，沖洗腎小管，減輕腎小管的萎縮和壞死，但不延緩腎衰進程。〔4〕治療高鈣血癥:呋塞米抑制Ca2+的重吸收,降低血鈣。〔5〕加速某些毒物的排泄:藥物中毒時可強迫利尿〔達5L以上〕→加速毒物排泄。

大劑量呋噻米長效巴比妥、水楊酸類等經腎排泄的藥物。編輯課件6.不良反響(1)水電解質紊亂：可致“四低〞：低血容量、低血鉀、低血鈉、低鉀性堿血癥(堿中毒),長期使用可發生低血鎂；長期使用應補鉀。〔2〕耳毒性：耳鳴、聽力減退甚至暫時性耳聾，呈劑量依賴性。可能與引起內耳淋巴液電解質紊亂有關;發生率：布美他尼＜呋塞米＜依他尼酸〔一〕袢利尿藥鹽和水排泄增多，集合管分泌K+與H+增強強心苷對心臟毒性，對肝硬化患者可誘發肝性腦病編輯課件6.不良反響〔3〕高尿酸血癥:袢利尿藥可造成高尿酸血癥，誘發痛風;〔4〕胃腸道反響:除一般反響外，也可致胃及十二指腸潰瘍。〔5〕其他反響：血糖和血脂升高，增加LDH和甘油三酯，降低HDL;白細胞、血小板減少，過敏反響等。

〔一〕袢利尿藥與細胞外液容積減少，尿酸經近曲小管重吸收增加有關編輯課件編輯課件1.藥理作用及機制

〔二〕中效能利尿藥編輯課件〔二〕中效能利尿藥

1.藥理作用及機制編輯課件〔二〕中效能利尿藥1.藥理作用編輯課件2.臨床應用〔1〕水腫：治療各種原因〔心性、肝性、腎性〕所致的水腫，為輕、中度心源性水腫首選的利尿藥。〔2〕高血壓：防治高血壓，作為根底降壓藥與其它藥物合用,減少不良反響，提高療效。〔3〕尿崩癥:腎性尿崩癥和加壓素無效的中樞性尿崩癥。

(4)抑制高尿鈣引起的腎結石形成〔二〕中效能利尿藥

編輯課件3.不良反響〔1〕水電解質紊亂：“五低〞，低血容量、低血鎂、低血鉀、低血鈉、低氯血癥，代謝性堿血癥(堿中毒)。預防：合用保鉀利尿藥；〔2〕高尿酸血癥：可誘發痛風;

〔二〕中效能利尿藥編輯課件3.不良反響〔3〕代謝性變化，與劑量有關：高血糖:

可能是抑制了胰島素分泌,以及減少組織利用葡萄糖,糾正低血鉀后可局部翻轉高血糖反響;(糾正低血鉀后,對胰島素分泌的抑制作用↓);高脂血癥:可使血清膽固醇和低密度脂蛋白↑;

〔二〕中效能利尿藥編輯課件

3.不良反響〔4〕過敏反響:為磺胺類藥物,與磺胺有交叉過敏反響。輕者：皮疹；重者：溶血性貧血、血小板減少和壞死性胰腺炎等。〔二〕中效能利尿藥編輯課件

螺內酯：直接拮抗醛固酮受體

氨苯蝶啶：K+－Na+交換抑制劑乙酰唑胺：碳酸酐酶抑制劑

(三)

保鉀利尿藥保鉀利尿藥編輯課件

1.作用機制:(1)為醛固酮的競爭性拮抗劑，可競爭性地與腎小管遠端和集合管細胞漿中的醛固酮受體結合，抑制Na+-K+交換，促進Na+和水的排出，減少K+排泄〔排Na+保K+〕。(2)該藥也能干擾細胞內醛固酮活性代謝物的形成，影響醛固酮作用的發揮而排Na+保K+。

螺內酯(spironolacton)又名安體舒通〔Antisterone〕編輯課件2.作用特點：(1)利尿作用弱、慢、久；口服1d起效，2～4d達高峰，維持3～4d。(2)常與噻嗪類或高效利尿劑合用，用于伴有醛固酮增多的頑固性的心、肝、腎性水腫。〔3〕充血性心力衰竭：利用其排鈉、利尿、抑制心肌纖維化等機制而改善患者狀況。

螺內酯(spironolacton)增強利尿效果，減少鉀喪失。編輯課件(三)

保鉀利尿藥螺內酯(spironolacton)3.不良反響：〔1〕頭痛、困倦、精神紊亂。〔2〕久用可引起高血鉀〔腎功能不全者禁用〕，性激素樣副作用，男子女性化等。編輯課件1.作用部位：遠曲小管末端和集合管。2.作用機制:〔1〕直接阻滯遠曲小管和集合管的Na+通道抑制Na+-K+交換，同時由于減少Na+的吸收，使管腔的負電位降低，因此驅動K+分泌的動力減少，抑制K+分泌。〔2〕阿米洛利還可抑制Na+-H+和Na+-Ca2+交換〔3〕作用不受血中醛固酮的影響。

氨苯喋啶〔triamteren〕

阿米洛利

編輯課件編輯課件氨苯喋啶〔triamteren〕阿米洛利3.作用特點：〔1)利尿作用弱、快、短；口服2～4h起效，6h達頂峰，維持7～9h;(2)常與中效、高效利尿藥合用:治療肝硬化腹水及其它頑固性水腫。(3)不良反響：高血鉀;偶見消化道反響；與吲哚美辛合用可致急性腎衰。

編輯課件乙酰唑胺acetazolamide1.作用與機制〔1〕通過抑制近曲小管碳酸酐酶〔CA〕的活性而抑制HCO3-的重吸收〔85%〕；近曲小管Na+可結合HCO3-排出，集合管Na+重吸收增多，使K+分泌相對增多。〔2〕抑制腎臟以外的CA依賴性HCO3-的轉運，但轉運方向相反，近曲小管：抑制轉運入血；睫狀體：由血液向外轉運；脈絡叢，向腦脊液分泌。〔3〕尿中HCO3-、K+和水的排出增多。

〔四〕碳酸酐酶抑制藥編輯課件脫水反響碳酸酐酶〔CA〕抑制藥---乙酰唑胺(低效利尿藥)→抑制CA的活性減少H+生成→減弱Na+-H+交換→產生排Na+利尿作用.編輯課件乙酰唑胺acetazolamide2.應用:作用弱，很少作為利尿藥使用。(1)治療各型青光眼〔抑制眼部CA活性→抑制睫狀體產生房水→降低眼內壓〕，是應用最廣的適應癥。(2)急性高山病〔抑制腦部CA活性→抑制腦脈絡叢產生腦脊液→減輕腦水腫〕〔四〕碳酸酐酶抑制藥頭暈頭痛、失眠、腦水腫編輯課件〔四〕碳酸酐酶抑制藥乙酰唑胺acetazolamide〔3〕堿化尿液。可促進尿酸、胱氨酸和弱酸性物質的排泄。〔4〕糾正代謝性堿中毒。可用于使用利尿劑過多而造成的代謝性堿中毒以及呼吸性酸中毒繼發的代謝性堿中毒。〔5〕其它：癲癇輔助治療；伴低血鉀的周期性癱瘓；治療嚴重高磷酸血癥。鉀離子和血容量減少或是因為體內鹽皮質激素水平過高引起。編輯課件乙酰唑胺acetazolamide

3.不良反響〔1〕可能有骨髓抑制、皮膚毒性和磺胺樣腎損害等過敏反響。〔2〕代謝性酸中毒：長期用藥后，由于體內的HCO3-減少可導致高氯性酸中毒，持續使用后有效利尿作用只能維持2-3日。〔3〕尿結石其減少HCO3-的作用會導致磷酸鹽尿和高鈣尿癥。〔4〕失鉀。編輯課件分類藥物尿電解質排泄排鈉力作用部位

Na＋K＋CI－

高效類：呋塞米+++

+++++

～23％

髓袢升支

粗段髓質

利尿酸+++++++～23％和皮質部

中效類噻嗪類+++++～8％遠曲小管近端低效類螺內酯+-+～2％遠曲小管

氨苯喋啶+-+～2％和集合管

各類利尿藥物作用的比較編輯課件第二節脫水藥

〔Osmoticdiuretics〕是一類能夠提高血漿滲透壓，產生組織脫水，通過腎臟排出大量水分和局部電解質的藥。脫水藥特點:(1)iv不易透過毛細血管進入組織;(2)易經腎小球濾過;不易被腎小管再吸收;(3)在體內不易被代謝。(4)對機體無毒性、無過敏性。編輯課件第二節脫水藥〔Osmoticdiuretics〕常用脫水藥：20%甘露醇(Mannilol)25%山梨醇50%葡萄糖、尿素

編輯課件一、藥理作用與機制1.脫