結核病的臨床診治進展結核病的臨床診治進展

結核病流行現狀2014年：

960萬人新發結核病,其中男性540萬，女性320萬，兒童100萬。150萬人死亡，其中110萬人HIV陰性，40萬人HIV陽性。

結核病的臨床診治進展結核病流行現狀WHO估算：我國2014年新發肺結核人數93萬，次于印度（220萬），印度尼西亞（100萬），位于全球第三位，這是我國首次在22個全球結核病高負擔國家中新發病例數的順位下降。結核病的臨床診治進展結核病流行現狀2014年WHO估算全球新發MDR-TB病人48萬，其中僅約26%（12.3萬）的病例得到檢測和報道。同時開始接受MDR-TB治療的病例約11萬。2012年MDR-TB隊列的全球平均治療成功率為50%。在MDR-TB檢測、治療上仍有巨大的缺口。結核病的臨床診治進展2007-2008年全國結核病耐藥基線調查：

初治涂陽肺結核總耐藥率：35.16%，其中耐多藥（MDR-TB）為5.71%。復治涂陽肺結核總耐藥率：55.17%，其中MDR-TB為25.64%總的耐多藥結核率:8.3%，每年新發MDR-TB患者12萬例。占全球總數的1/4，位居全球第2位。總廣泛耐藥率（XDR-TB)為0.68%,其中初治患者為0.47%,復治患者為2.06%。結核病的臨床診治進展結核病臨床診斷進展結核病的臨床診治進展結核病臨床診斷進展結核病的細菌學診斷結核病影像學診斷結核病免疫學診斷結核病分子生物學診斷結核病的介入診斷結核病病理學診斷結核病的臨床診治進展

一、結核病的細菌學診斷結核病的細菌學診斷是結核病臨床診斷的重要依據之一，包括：涂片、培養一線、二線抗結核藥物敏感試驗（DST)結核病的臨床診治進展

LED熒光顯微鏡發光二極管（LED）熒光顯微鏡在快速檢測標本中的抗酸桿菌顯示出了強大的優勢：1.價格低廉；2.且不需要暗室；3.使用非常方便；4.其陽性率較高；5.且需時縮短。2010年WHO推薦采用LED熒光顯微鏡代替傳統的熒光顯微鏡。結核病的臨床診治進展顯微鏡觀察藥物敏感試驗測定法顯微鏡觀察藥物敏感性測定法（microscopicobservationdrugsusceptibility,MODS）系集分枝桿菌培養、初步菌種鑒定和藥物敏感性試驗（DST）為于一體的新的快速診斷方法。2010年WHO將其作為非商業用的培養和DST新方法進行推薦。結核病的臨床診治進展結核病臨床診斷進展結核病的細菌學診斷結核病影像學診斷結核病免疫學診斷結核病分子生物學診斷結核病的介入診斷結核病病理學診斷結核病的臨床診治進展

二、結核病影像學診斷熟悉結核病的影像學特征，早期診斷結核病，尤其是活動性肺結核，進行有效的隔離、治療有重要意義。結核病活動性判斷通常依據痰涂片或痰培養檢測Mtb，然而需時較長，在有明確的細菌學結果之前決定是否需要對患者進行抗結核治療，主要取決于影像學檢查，CT是一個簡單、快速而又準確性較高的檢查。結核病的臨床診治進展結核病的臨床診治進展結核病的臨床診治進展結核病的臨床診治進展CT在結核病中的應用薄層CT掃描與痰涂片有一定關聯性：結節星系征和結節叢征、實變、厚壁空洞和蟲蝕樣空洞、支氣管不均勻增厚伴管腔狹窄或閉塞、微結節（樹芽征、腺泡結節和磨玻璃結節）和空洞的多葉分布，以及較大的空洞在涂片陽性患者中的發生率明顯高于涂片陰性患者。樹芽征、腺泡結節和磨玻璃結節對菌陰肺結核的診斷具有特征性。結核病的臨床診治進展MRI在結核病診斷中的應用脊柱結核早期由于缺乏典型臨床特征，多依靠影像學檢查。MRI是早期脊柱結核最有效的檢查方法之一，可清晰顯示病變部位組織機構，非常敏感反映組織內水、蛋白質及脂肪的含量變化。可反映早期脊柱結核的椎體炎性水腫、輕微軟組織腫脹、早期椎間盤炎、椎管內硬膜外小膿腫等病理特征的能力。結核病的臨床診治進展MRI在結核病診斷中的應用在頸椎結核時形成咽喉壁膿腫、胸椎結核時形成椎旁膿腫、腰椎結核時形成腰大肌膿腫伴鈣化，呈現典型脊柱結核的特異性表現。

MRI能準確反映脊柱結核各期的病理改變，清楚地顯示病變及鄰近結構的受累情況。結核病的臨床診治進展MRI在結核病診斷中的應用MRI在結核性腦膜炎中能清晰顯示結腦的部位、范圍和性質。可表現出：密度輕度增加的小盤狀單發或多發病變，周圍伴有水腫；高密度小盤狀病變或大而不規則的聯合病變，周圍不伴水腫即結核球。MRI在滲出物、結核球、腦梗死、腦水腫陽性征象發現率高于CT。結核病的臨床診治進展結核病臨床診斷進展結核病的細菌學診斷結核病影像學診斷結核病免疫學診斷結核病分子生物學診斷結核病的介入診斷結核病病理學診斷結核病的臨床診治進展三、結核病免疫學診斷

2005年，美國CDC首次公布使用第一種γ-干擾素釋放試驗（IGRA）即QFT-G方法（QuantiFERONGoldTest）檢測Mtb感染，此后美國FDA又批準了2種新IGRAs輔助診斷潛伏Mtb感染和活動性結核病，包括QFT-GIT（QuantiFERON-TBGoldIn-Tubetest）和T-Spot（theT-SPOT.TBtest）。近年來，IGRAs在診斷潛伏性結核感染和結核病臨床診斷中的應用越來越廣結核病的臨床診治進展細胞免疫學診斷--IGRAs試驗人體初次感染結核桿菌后使T淋巴細胞致敏，轉化為記憶T淋巴細胞，當人體再次接觸結核桿菌后，會迅速產生效應T淋巴細胞，產生多種細胞因子發揮免疫學效應，其中IFN-r是細胞免疫介導產生的最為關鍵的細胞因子。因此，應用結核特異性抗原ESAT-6和CFP-10兩種小分子蛋白來檢測效應T淋巴細胞分泌IFN-r濃度或效應T淋巴細胞數量就可以判斷機體是否存在結核桿菌感染。結核病的臨床診治進展細胞免疫學診斷--IGRAs試驗由于效應T細胞存活時間短（6周左右），具有特異性，可以作為機體是否正處于被感染的指標。特異性好：美國FDA數據：特異性97.1%（297/306）

國內臨床數據：特異性94.1%（478/508）靈敏度高：美國FDA數據：靈敏度95.6%（175/183）國內臨床數據：靈敏度95.3%（624/655）快速簡便：簡單的血液檢測，隔天報告結果。結核病的臨床診治進展細胞免疫學診斷--IGRAs試驗敏感性高：結核感染引起的細胞免疫反應早于細菌學及影像學表現；無需帶菌標本，適用于菌陰肺結核及肺外結核的鑒別診斷；不受卡介苗與絕大多數環境NTB影響（堪薩斯分支桿菌、海分支桿菌、蘇加分支桿菌除外）；受個體免疫功能低下影響小。結核病的臨床診治進展應用IGRAs注意事項：IGRAs技術要求復雜，應嚴格按照操作程序進行；采集外周血標本，無需空腹，須肝素抗凝，不得使用乙二胺四乙酸（EDAT）抗凝；采血量要求：2歲以下兒童2-3ml，其他患兒4-6ml，免疫低下/免疫抑制患者6-8ml；樣本室溫（15—25度）保存和運輸，不得冷凍/冷藏；樣本采集后4小時內送到實驗室，8小時內完成標本處理；1周內有輸血史或做過PET-CT的患者會影響血液淋巴細胞分離，大劑量免疫抑制劑使用，建議1-2周后在進行檢測；運輸過程中防止顛簸，避免樣本溶血影響實驗結果。結核病的臨床診治進展

細胞免疫學診斷--IGRAs試驗（1）用于LTBI診斷，但尚無充分依據支持其在中低收入國家使用；（2）IGRAs和TST均不能準確預測結核感染者發生結核病的風險；（3）IGRAs和TST均不能用于活動性結核病的診斷。結核病的臨床診治進展T-SPOT陽性的意義結核中毒癥狀既往結核病史抗結核治療史無病灶穩定病灶活動病灶臨床診斷干預措施無無無無結核潛伏感染隨訪/高危人群預防治療有無無無結核感染診斷性治療無有/無有/無有/無陳舊性結核病隨訪觀察有有/無有/無有/無結核復發？隨訪觀察/診斷性治療有/無有/無有/無有復發/新病例抗結核治療有/無有/無有/無有/無有/無有/無NTM感染？菌型鑒定北京胸科醫院，高孟秋，《γ-干擾素釋放試驗檢測結果的臨床意義解讀》中華結核和呼吸雜志，2014年10月結核病的臨床診治進展結核病血清學診斷

血清學診斷是通過檢測結核患者或受感染者血液中相應抗體來進行診斷，該法快速廉價，易于操作，且避免了生物安全問題，用于結核病的輔助診斷已有近40年歷史。2011年WHO結核病診治報告建議：鑒于血清學試驗的高假陽性和假陰性率，強烈建議不能用于肺結核和肺外結核病的診斷。結核病的臨床診治進展結核病臨床診斷進展結核病的細菌學診斷結核病影像學診斷結核病免疫學診斷結核病分子生物學診斷結核病的介入診斷結核病病理學診斷結核病的臨床診治進展

（一）XpertMTB/RIF檢測法XpertMTB/RIF技術是集痰標本處理、DNA提取、核酸擴增、Mtb特異核酸檢測、利福平耐藥基因rpoB突變檢測于一體的結核病和耐藥結核病快速診斷方法。全過程只需105min，自動化完成，無需生物安全需求。2010年12月，WHO批準了XpertMTB/RIF的應用。該技術也被WHO譽為結核病診斷中革命性的突破。結核病的臨床診治進展XpertMTB/RIF檢測法有研究顯示，該方法檢測鼻咽分泌物中MTB的敏感性為30%--56.3%；在培養陰性的肺結核患者肺泡灌洗液中的敏感性可達48.7%；在胃液的敏感性為68.8%，特異性為99.3%。適用于XPartMTB/RIF檢測的臨床標本包括痰、胃液、腦脊液、非呼吸道標本（淋巴結和其他組織），由于尚無在大便、尿、或血液標本中的診斷數據，不建議采用上述標本用于XPartMTB/RIF檢測。

結核病的臨床診治進展XpertMTB/RIF檢測法診斷胸膜結核以胸膜活檢組織標本與傳統分離培養結果作參考：XPartMTB/RIF檢測的敏感度和特異性分別為85.5%(47/55)和97.2%（69/71）。以胸腔積液作為標本與傳統分離培養結果作參考：

XPartMTB/RIF檢測的敏感度和特異性分別為43.6%（24/55）和98.6%（70/71）。結核病的臨床診治進展XpertMTB/RIF檢測法診斷胸膜結核

XPartMTB/RIF法檢測利福平藥敏試驗:以BACTECMGIT960系統的藥敏試驗結果為參考標準利福平耐藥率及敏感符合率分別為90.9%(9/10)93.9%(31/33)結論：XPartMTB/RIF檢測法與傳統病原學檢測方法比較，具有敏感度及特異度高、檢出時間短的優勢。

劉旭等發表中華結核和呼吸雜志2015年10月第38卷第10期結核病的臨床診治進展

（二）分子線性探針測定法

2008年，分子線性探針測定法（LPA）已得到了WHO的認可與推薦，該方法用于診斷RFP耐藥具有極高的精確度；而對于診斷INH耐藥特異度也很好，但敏感度稍差。該方法優點為，其診斷MDR-TB僅需24~48h，且可直接檢測涂片陽性痰標本，方法較為簡單。結核病的臨床診治進展

（三）基因芯片法基因芯片法：

可快速檢測結核分支桿菌臨床分離株RFP和INH的耐藥性以及多種分枝桿菌的菌種鑒定，目前國內博奧試劑盒已廣泛使用。結核病的臨床診治進展

（四）恒溫擴增檢測技術1、RNA恒溫擴增實時檢測（simultaneousamplificationandtesting，SAT）是基于RNA恒溫擴增技術發展起來的一項最新核酸檢測技術，是國內自主專利技術。檢測結果可作為區分死菌、活菌的依據，因此更利于用藥后療效的監測，以及對是否治愈進行判斷。SAT整體耗時小于1.5h。結核病的臨床診治進展（四）恒溫擴增檢測技術2、環介導等溫擴增法（Loopmediatedisothermalamplification，LAMP）是一種手工核酸擴增技術。該技術直接擴增臨床標本中的Mtb的DNA，擴增在等溫條件下進行，不需要擴增儀，肉眼就可以觀察結果，整個過程約需2h。2013年WHO將其推薦作為結核病診斷的新方法。結核病的臨床診治進展結核病臨床診斷進展結核病的細菌學診斷結核病影像學診斷結核病免疫學診斷結核病分子生物學診斷結核病的介入診斷結核病病理學診斷結核病的臨床診治進展

五、介入學診斷一、EBUS-TBNA：支氣管內鏡超聲引導下經支氣管針吸活檢術（endobronchialultrasound-guidedtransbronchialneedleaspiration，EBUS-TBNA）是一項集超聲、支氣管鏡以及針吸活檢相結合的新技術，使超聲在胸部疾病的應用從體表擴大到肺內，將支氣管鏡探查范圍延伸至氣道壁外，可以用于探查縱隔、肺門、氣管支氣管周圍腫大淋巴結及占位性病變，并經超聲引導進行穿刺。結核病的臨床診治進展EBUS-TBNA結核病的臨床診治進展EBUS-TBNA結核病的臨床診治進展

結核病的臨床診治進展五、介入學診斷二、胸腔鏡活檢：硬質胸腔鏡（外科）：全麻、操作復雜半硬質胸腔鏡（內科）：局麻鎮痛、操作簡單成功活檢的確診率兩組相似（100%、94.3%，P=0.18），并發癥發生率兩組相似。診斷胸膜疾病尤其是常規胸腔積液檢查無法確診時，可以選擇外科或內科胸腔鏡，兩者均有較高的確診率。結核病的臨床診治進展五、介入學診斷三、腸鏡與腹腔鏡：消化道結核病確診依賴于腸鏡活檢和病理，其敏感性明顯高于標準糞便樣本分析（P<0.05）。內窺鏡下超聲引導穿刺活檢術（EUS-FNA)：可用于比鄰上消化道的縱隔和腹腔、腹膜后的占位性病變進行活檢，其穿刺路徑短，成功率高，可避免過多的剖腹手術。結核病的臨床診治進展五、介入學診斷四、經皮細針穿刺檢查：細針穿刺細胞學(FNAC)技術是一種微創、精準、便利、低風險的診斷方法，對肺結核和肺外結核的早期診斷和及早治療有重要意義，其途徑可為盲檢、超聲引導下或CT引導下進行。結核病的臨床診治進展結核病臨床診斷進展結核病的細菌學診斷結核病影像學診斷結核病免疫學診斷結核病分子生物學診斷結核病的介入診斷結核病病理學診斷結核病的臨床診治進展六、結核病病理學診斷結核病具有特殊的病理學形態特點，如結核性肉芽腫結構，包括類上皮細胞、朗罕細胞以及干酪性壞死等，此外在標本中找到抗酸桿菌依然是結核病病理學診斷的重要依據，可與大多數感染性疾病及慢性炎癥進行鑒別診斷。有人探索：EBUS-TBNA在肺結核診斷中的應用價值，發現病理學診斷可以確診80%的結核病人，而細菌學只有46%陽性檢出率。結核病的臨床診治進展結核病臨床治療進展結核病的臨床診治進展結核病臨床治療進展抗結核新藥及新方案免疫治療及治療性疫苗介入治療

外科治療

耐藥結核病的化學治療抗結核藥物肝損傷的治療結核病合并HIV感染的治療結核病的臨床診治進展一、抗結核新藥及新方案

抗結核新藥：6類藥物：已在臨床試驗階段或上市。結核病的臨床診治進展結核病的臨床診治進展抗結核新方案1、含氟喹諾酮類藥物的超短化方案：2GfxHRZ3/2GfxHR3；2MfxHRZ3/2MfxHR3；2HRZE/4HR；治療結束時治療組痰菌陰轉率為95%、98%和98%；隨訪2年復發率為15%、11%、和6%。近期療效滿意，遠期療效較差。結核病的臨床診治進展抗結核新方案2、含利奈唑胺(Iinezolid)方案治療耐藥結核報道：34例采用含利奈唑胺(Iinezolid)方案治療MDR-TB與XDR-TB結果：含利奈唑胺(Iinezolid)方案治療組痰涂片陰轉率（87.5%）明顯高于對照組（56.3%），痰培養陰轉率（83.3%）明顯高于對照組（62.5%）。

結核病的臨床診治進展抗結核新方案3、含氯法齊明方案治療耐藥結核病從12項研究總共3500例耐藥結核病分析表明，接受氯法齊明治療的患者中，治療成功率為62%；江西省胸科醫院報道：含氯法齊明方案治療耐藥結核病，成功率為78.5%。結核病的臨床診治進展抗結核新方案結核性腦膜炎化療方案：WHO建議:兒童結腦治療方案為2HRZE/10HR有報道：6HRZE(合并HIV感染延長至9個月）治療183例結腦兒童，治療結束時：79例（42.9%）治愈；68例（36.9%）出現輕度后遺癥；30例（16.3%）出現重度后遺癥；7例死亡（3.8%），隨訪觀察2年，失訪29例，死亡8例，無1例復發。結核病的臨床診治進展二、免疫治療及治療性疫苗BCG是廣泛應用的結核病疫苗，其保護效力研究結果差異較大為0-80%，平均保護率為50%，這種差異與接種的疫苗制劑不同、各地區結核病流行水平及宿主免疫狀態等有關，接種BCG并不能預防潛伏結核感染和結核病，但可以減少兒童腦膜炎和播撒性結核病的發生，在嬰幼兒的保護效力分別為64%和78%。強化BCG接種不能改善其保護作用。急需開發更強保護效力的新疫苗。結核病的臨床診治進展二、免疫治療及治療性疫苗

免疫治療V7：免疫治療在結核病的治療中位于輔助地位，有效的免疫治療聯合化療能使患者改善癥狀，加快痰菌陰轉及病灶吸收，甚至縮短療程。V7成分為母牛分枝桿菌，被國外公司制成口服制劑，其針劑為母牛分枝桿菌菌苗（微卡）。結核病的臨床診治進展二、免疫治療及治療性疫苗治療性疫苗：MVA85A疫苗:既不能降低嬰幼兒結核分枝桿菌感染率，也不能降低嬰幼兒結核病的發病率(共入組2797例嬰幼兒，MVA85A組1399例，對照組1398例），該大樣本2期臨床研究結果使得MVA85A作為新型、有前途的結核病疫苗研究受到質疑。結核病的臨床診治進展三、結核病介入治療氣管支氣管結核介入治療：2012年中華醫學會結核病分會頒布《氣管支氣管結核診斷和治療指南（試行）》，強調氣管支氣管結核治療原則是在全身正規抗結核藥物治療基礎上聯合局部介入治療，經支氣管鏡氣道內局部給藥、冷凍術、球囊擴張術、熱消融療法、氣道內支架置入術等針對不同分型、分期而有所側重。結核病的臨床診治進展氣管支氣管結核的介入治療

對于支氣管結核引起的良性中心氣道瘢痕狹窄首選球囊擴張術，必要時可選用冷凍術，慎選熱消融術（針形激光刀、針形高頻電刀均優于高頻電凝、氬等離子體凝固），支架置入慎之，權衡利弊。結核病的臨床診治進展肺結核介入治療

對于耐藥及空洞型肺結核在全身化療的基礎上配合經氣道介入治療是一種有效的輔助治療手段，可提高空洞閉合率和痰菌陰轉率；在影像學提示空洞引流支氣管不通暢或為經支氣管鏡介入治療禁忌征者，可給予經皮肺穿刺介入給藥治療。結核病的臨床診治進展四、結核病外科治療手術適應癥、手術時機、手術方式探討：1、手術治療不是DR-PTB最后的治療手段。WHO認為術前有效治療3個月，符合外科手術指證者，可以考慮手術治療。病灶定點清除術可能是DR-PTB的有效治療方法。2、術前的化療時間與術后并發癥發生有密切關系，耐藥患者術后化療時間根據術前用藥情況決定，一般不少于18個月，確切的藥敏結果是治療成功的最好保障。結核病的臨床診治進展四、結核病外科治療3、血沉的高低不是脊柱結核手術與否的唯一判斷標準，術前強化抗癆用藥2周以上，術后系統用藥18個月。4、脊柱結核患者徹底地病灶清除（傳統病灶清除的基礎上切除硬化骨、蟲蝕空洞及骨橋）+內固定是必須的選擇。5、截癱出現即使超過3個月也不能放棄手術。6、建議脊柱結核手術采取個體化治療方案。7、必須重視、普及骨關節結核的分枝桿菌菌種鑒定和耐藥性檢測。結核病的臨床診治進展五、耐藥結核病的化學治療耐藥結核病定義的修訂，包括：1、單耐藥結核病（monoresistance-tuberculosis,MR-TB）：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌體外DST證實對1種一線抗結核藥物耐藥的結核病。2、多耐藥結核病（PDR-TB）：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌體外DST證實對1種以上一線抗結核藥物耐藥（但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥）的結核病。3、耐多藥結核病（MDR-TB）：未變。4、廣泛耐藥結核病（XDR-TB）：未變。5、利福平耐藥結核病（rifampicinresistance-tuberculosis,RR-TB）:是指結核病患者感染的結核分枝桿菌體外DST證實對利福平耐藥的結核病，包括任何耐利福平的結核病。結核病的臨床診治進展RR-TB、MDR-TB、XDR-TB的療效或轉歸定義為：（1）治愈：患者完成療程且無治療失敗的證據，且在強化期結束后連續3次或以上痰培養陰性，每次間隔至少30天；（2）完成治療：患者完成療程且無治療失敗的證據，且在強化期結束后沒有證據顯示連續3次或以上痰培養陰性，每次間隔至少30天；（3）失敗：患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案（更換2種以上藥物），包括強化期（8個月）結束時痰菌不能陰轉、痰菌陰轉后在繼續期痰菌又復陽、發現氟喹諾酮類