哮喘聯合治療方案的優秀藥理學根底1編輯ppt1GINA:吸入療法(吸入裝置+吸入型藥物)是治療哮喘的最有效方法提綱2ICS/LABA的協同機制3吸入裝置是確保吸入藥物發揮作用的根底2編輯ppt1GINA:吸入療法(吸入裝置+吸入型藥物)是治療哮喘的最有效方法提綱2ICS/LABA的協同機制3吸入裝置是確保吸入藥物發揮作用的根底3編輯ppt哮喘的用藥方法全身給藥口服注射吸入給藥定量吸入(MDI)干粉吸入(DPI)霧化吸入(Nebulizer)4編輯ppt哮喘藥物開展歷史：

吸入型ICS/LABA成為中重度哮喘治療的基石眾多證據和指南已經證明：吸入型ICS/LABA是目前中重度哮喘患者首選的控制藥物1970年：短效β2受體激動劑1972年：吸入性糖皮質激素1980s：長效β2受體激動劑2001年：固定劑量的聯合制劑(ICS+LABA)NationalAsthmaEducationandPreventionProgram.ExpertPanelReport3(EPR-3):GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma-SummaryReport2007.JAllergyClinImmunol.

2007;120(5Suppl):S94-S138.GINAupdated20215編輯ppt吸入療法的地位吸入治療是呼吸治療的主要手段吸入治療是哮喘治療的首選方法吸入糖皮質激素是哮喘的根本治療6編輯ppt吸入療法的優勢比較三種給藥方法的療效(每種藥物服用100個單位)靜脈口服吸入可供發揮效用的單位數1005010到達目標組織的單位數219到達其他組織的單位數98491有效藥物和作用于其他組織藥物的比例2/981/499/1使藥物最大限度到達目標組織(呼吸道)，直接發揮療效。保證藥物最小限度到達其它組織，將藥物引起的副作用降至最小。7編輯ppt吸入裝置：哮喘吸入療法的重要根底吸入裝置的種類壓力定量吸入器(pMDI)壓力定量吸入器(pMDI)+儲霧罐(Spacer)干粉吸入器(DPI)---都保(Turbuhaler)

準納器(Accuhaler)

吸樂(Handihaler)霧化器(Nebulizer)不同吸入裝置將藥物送入下呼吸道的效率不同

另外，患者的某種偏愛及吸入裝置的便利及簡易程度不但影響藥物的使用，同時也影響患者對治療和長期控制哮喘的信心GINA20218編輯ppt吸入型ICS/LABA+理想的吸入裝置

——實現吸入藥物需求理想的吸入裝置

吸入型ICS/LABA實現對吸入藥物的需求機械

空氣動力學物理

化學Borgstr?mL,

AskingL,

ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.

2005;59(12):1488-14959編輯ppt1GINA:吸入療法(吸入裝置+吸入型藥物)是治療哮喘的最有效方法提綱2ICS/LABA的協同機制3吸入裝置是確保吸入藥物發揮作用的根底10編輯pptICS炎癥細胞浸潤/激活黏膜腫脹細胞增生上皮受損基膜增厚呼吸道炎癥/重塑üüüüüICS的作用臨床病癥JohnsonM.Interactionsbetweencorticosteroidsandbeta2-agonistsinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.ProcAmThoracSoc.

2004;1(3):200-206.11編輯ppt選擇ICS的原那么理想的ICS良好的抗炎作用平安性(全身效應低)12編輯ppt常見ICS的化學結構所有糖皮質激素均含21個碳原子的根本甾核1C21位游離羥基布地奈德(BUD)16α、17α位親脂性乙酰基團1二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)BrattsandR,

Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.

2003;25SupplC:C28-C41.HochhausG,etal.Pharmacokineticandpharmacodynamicpropertiesimportantforinhaledcorticosteroids.AnnAllergyAsthmaImmunol.

2007;98(Suppl2):S7–S1513編輯ppt結構小不同，作用大不同

布地奈德獨特的分子結構奠定了其藥理學特性高氣道選擇性全身效應低長效抗炎16α/17α位親脂性乙酰基團C21位游離羥基高受體親和力1高氣道滯留率1肝臟首過效應*強1獨特的酯化作用，延長在氣道的滯留時間1*肝臟首過效應：指某些藥物在首次通過肝臟時，局部被代謝滅活而使進入體循環的藥量減少。21. BrattsandR,

Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.

2003;25SupplC:C28-C41.2. 楊世杰主編,藥理學.第2版.北京:人民衛生出版社,2021.14編輯ppt布地奈德獨特的酯化作用①一局部布地奈德與糖皮質激素〔GCS〕受體結合發揮抗炎作用②未與GCS受體作用的布地奈德發生酯化作用，生成酯化布地奈德③無活性的酯化布地奈德在細胞內形成“布地奈德〞池④酯化布地奈德在酯酶的作用下緩慢釋放出布地奈德，再與GCS受體結合，發揮抗炎作用BrattsandR,

Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.

2003;25SupplC:C28-C41.15編輯ppt布地奈德酯化作用帶來的臨床意義

---在氣道的抗炎時間顯著延長用藥12小時后TNF-α濃度(pg/mL)3503002502001501005000.9%鹽水p<0.05布地奈德

氟替卡松n=20n=23n=23切除腎上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松〔25nmol/kg〕氣管內滴注，6小時后在氣管內滴注脂多糖〔LPS〕，再過6小時后進行氣管和主支氣管灌洗，檢測灌注液TNF-α水平Miller-LarssonA,

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Runstr?mA,etal.Prolongedairwayactivityandimprovedselectivityofbudesonidepossiblyduetoesterification.AmJRespirCritCareMed.

2000;162(4Pt1):1455-1461.

59%,P<0.02

26%16編輯ppt什么是理想的ICS？理想的ICS良好的抗炎作用平安性(全身效應低)17編輯ppt布地奈德是目前FDA批準的

唯一孕期B類*吸入型糖皮質激素*孕期B類：動物實驗陰性，無人體資料。或動物試驗陽性，但大量的人體臨床應用數據陰性。瑞典醫學出生登記數據庫：瑞典99%孕婦〔1995-1998〕孕早期使用布地奈德N=2968普通孕婦人群胎齡出生體重身高死胎多胎兩組是否有差異？CFR-CodeofFederalRegulationsTitle21-FOODANDDRUGSCHAPTERI--FOODANDDRUGADMINISTRATIONDEPARTMENTOFHEALTHANDHUMANERVICESSUBCHAPTERC--DRUGS:GENERAL.:///scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57NorjavaaraE,

deVerdierMG.Normalpregnancyoutcomesinapopulation-basedstudyincluding2,968pregnantwomenexposedtobudesonide.JAllergyClinImmunol.

2003;111(4):736-742.18編輯ppt布地奈德是理想的ICS!理想的ICS良好的抗炎作用平安性(全身效應低)小結19編輯ppt急性發作LABA支氣管收縮支氣管高反響性增生炎癥介質釋放平滑肌功能障礙LABA的作用JohnsonM.Interactionsbetweencorticosteroidsandbeta2-agonistsinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.ProcAmThoracSoc.

2004;1(3):200-206.üüüü20編輯pptβ2受體沖動劑的開展史190019602000腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇沙美特羅福莫特羅特異性α/β激動劑β1和β2激動劑選擇性β2激動劑選擇性β2激動劑選擇性β2激動劑起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效作用時間短效短效短效長效長效選擇性速效長效DiamantZ,

BootJD,

VirchowJC.Summingup100yearsofasthma.RespirMed.

2007;101(3):378-388.

21編輯ppt常見β2受體沖動劑的藥理學特性沙丁胺醇：短側鏈福莫特羅：中等長側鏈沙美特羅：長側鏈高度親水性適中的親水和親脂性高度親脂性L?tvallJ.Pharmacologicalsimilaritiesanddifferencesbetweenbeta2-agonists.RespirMed.

2001;95

Suppl

B:S7-S1122編輯ppt適中的親水性和親脂性

使福莫特羅能夠快速起效、同時具有長效作用沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅受體親和力高高高起效速度快快慢支氣管舒張作用的持續時間短長長激動劑活性完全激動劑完全激動劑部分激動劑親脂性低中高長效速效量效L?tvallJ.Pharmacologicalsimilaritiesanddifferencesbetweenbeta2-agonists.RespirMed.

2001;95

Suppl

B:S7-S1123編輯ppt福莫特羅全身效應短暫吸入福莫特羅以后肺部效應和全身效應示意圖a：吸入性福莫特羅作用時間長〔12小時〕b：典型吸入性短效β2沖動劑一般作用時間為4-6小時c和d：兩個研究已經證明，福莫特羅在高劑量時全身效應時間短，與傳統的吸入性β2沖動劑相似，在治療劑量時，其全身效應一般很小以致無法測量1. PalmqvistM,

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LazerL,etal.Inhaleddry-powderformoterolandsalmeterolinasthmaticpatients:onsetofaction,durationofeffectandpotency.EurRespirJ.

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2000;56(5):363-370.24編輯ppt含福莫特羅治療

未增加哮喘相關或心臟相關的死亡事件薈萃分析：匯總64項為期3-12個月涉及福莫特羅的隨機、對照、平行組哮喘試驗數據事件/1000患者/年哮喘相關死亡事件

RR*:1.57;95%CI:0.31-15.1心臟相關死亡事件RR*:0.35;95%CI:0.12-1.02含福莫特羅治療組〔伴或不伴ICS，n=49906〕對照組〔不含LABA治療，n=18098〕NSNSSearsMR,

OttossonA,

RadnerF,

etal.Long-actingbeta-agonists:areviewofformoterolsafetydatafromasthmaclinicaltrials.EurRespirJ.

2021;33(1):21-32.25編輯ppt臨床病癥/急性發作LABA支氣管收縮支氣管高反響性增生炎癥介質釋放平滑肌功能障礙ICS炎癥細胞浸潤/激活黏膜腫脹細胞增生上皮受損基膜增厚呼吸道炎癥/重塑ICS+LABA雙效協同互補模式JohnsonM.Interactionsbetweencorticosteroidsandbeta2-agonistsinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.ProcAmThoracSoc.

2004;1(3):200-206üüüüüüüüü26編輯pptICS+LABA雙效協同作用的機制β2-受體沖動劑可以增強糖皮質激素的抗炎作用糖皮質激素可以增加β2-受體表達糖皮質激素可以預防因長期使用β2-受體沖動劑而產生的受體下調ICS/LABAICSLABA糖皮質激素受體抗炎作用√√支氣管擴張⊕⊕BarnesPJ.Scientificrationaleforinhaledcombinationtherapywithlong-actingbeta2-agonistsandcorticosteroids.EurRespirJ.

2002;19(1):182-191.27編輯ppt分別觀察布地奈德、福莫特羅以及布地奈德/福莫特羅的作用炎癥因子1.CCL5(募集嗜酸粒細胞)2.CXCL8(募集中性粒細胞)3.CXCL10(募集淋巴細胞)4.IL-6(募集單核巨噬細胞)重構因子1.VEGF(血管內皮生長因子)2.bFGF(成纖維細胞生長因子)ICS/LABA聯合使用的協同作用SkevakiCL,

ChristodoulouI,

SpyridakiIS,

etal.Budesonideandformoterolinhibitinflammatorymediatorproductionbybronchialepithelialcellsinfectedwithrhinovirus.ClinExpAllergy.

2021;39(11):1700-1710.28編輯ppt75%CXCL8release%CXCL10release0100125F8F7B9F7B8F7*********755025#######§######B8F8B9F8B80100125*********755025####§###**##%VEGFrelease0100125*********5025#########***####B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9募集中性粒細胞募集淋巴細胞血管內皮生長因子§§§§***§P<0.05§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§**P<0.01***P<0.001(vs.陽性對照)§§P<0.01§§§P<0.001§§§§P<0.0001(vs.福莫特羅單藥)#P<0.05##P<0.01###P<0.001####P<0.0001(vs.布地奈德單藥)布地奈德/福莫特羅聯合使用對CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有協同作用，更強地抑制這些炎癥因子的釋放ICS/LABA聯合使用

可更強地抑制炎性因子和氣道重構因子B8：布地奈德10-8MF7：福莫特羅10-7M布地奈德單藥福莫特羅單藥布地奈德/福莫特羅聯合SkevakiCL,

ChristodoulouI,

SpyridakiIS,

etal.Budesonideandformoterolinhibitinflammatorymediatorproductionbybronchialepithelialcellsinfectedwithrhinovirus.ClinExpAllergy.

2021;39(11):1700-1710.29編輯pptICS+LABA具有協同作用觀察因子布地奈德福莫特羅布地奈德/福莫特羅募集嗜酸性粒細胞募集中性粒細胞白介6募集淋巴細胞成纖維細胞生長因子血管內皮生長因子布地奈德/福莫特羅聯合使用可抑制所有觀察的炎性因子和氣道重構因子，兩藥聯合作用呈協同和劑量相關性。這些數據支持聯合使用布地奈德和福莫特羅治療哮喘和COPD，以及其在急性發作期間的強化作用。SkevakiCL,

ChristodoulouI,

SpyridakiIS,

etal.Budesonideandformoterolinhibitinflammatorymediatorproductionbybronchialepithelialcellsinfectedwithrhinovirus.ClinExpAllergy.

2021;39(11):1700-1710.30編輯pptICS+LABA=協同作用小結31編輯ppt1GINA:吸入療法(吸入裝置+吸入型藥物)是治療哮喘的最有效方法提綱2ICS/LABA的協同機制3吸入裝置是確保吸入藥物發揮作用的根底32編輯ppt吸入性藥物到達肺部才能發揮作用肺部沉積是吸入性藥物發揮作用的絕對要求1；對哮喘患者的成功管理依賴于足夠的藥物到達肺部21. PauwelsR,

NewmanS,

Borgstr?mL.Airwaydepositionandairwayeffectsofantiasthmadrugsdeliveredfrommetered-doseinhalers.EurRespirJ.

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1995;45(401):683-687.33編輯ppt肺部沉積率，

是評價到達肺部藥物量的重要指標肺部沉積肺部沉積率：是評估到達肺部的藥物量的重要指標1糖皮質激素吸入體內的過程21. Borgstr?mL,

AskingL,

ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.

2005;59(12):1488-1495.2. HochhausG,etal.Pharmacokineticandpharmacodynamicpropertiesimportantforinhaledcorticosteroids.AnnAllergy

Asthma

Immunol.

2007;98(Suppl2):S7–S15.34編輯ppt肺部沉積率越高，裝置越有效在所有因素相同的情況下，一種裝置能使更多的藥物劑量到達肺部，

說明這種裝置越有效1Borgstr?mL,

AskingL,

ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.

2005;59(12):1488-1495.35編輯ppt如何評估吸入藥物的肺部沉積率？體內研究〔invivo〕1體外研究〔invitro〕1多級液體沖擊系統multistageliquidimpingersystem放射性標記成像技術

藥代動力學方法體內vs.體外：臨床醫生不應把過多的精力放在體外研究結果的比較上，因為它們不能很好地預測體內發生了什么21.JacksonC,

LipworthB.Optimizinginhaleddrugdeliveryinpatientswithasthma.BrJGenPract.

1995;45(401):683-687.2.Borgstr?mL,

AskingL,

ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.

2005;59(12):1488-1495.36編輯ppt都保裝置的肺部沉積率如何？

都保vs.pMDI：肺部沉積顯著更高

pMDIpMDI+

Nebuhaler?都保肺部沉積:11.9%肺部沉積:26.1%P=0.0005哮喘患者(N=8)，吸入布地奈德99mTc示蹤、閃爍掃描法Thorsso