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奧美拉唑的合成進展

氨基乙二醇是第一個磺酸二醇基,其化學特征是5-甲基二醇。其化學穩定性好,對組胺、五肽胃泌素、乙酰膽堿、食物及刺激迷走神經等引起的胃酸分泌均有強而持久的抑制作用。在治療消化道潰瘍方面,比H2受體拮抗劑如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好,具有迅速緩解疼痛、療程短、病變愈合率高的優點。該藥無嚴重的副作用,耐受性良好,適用于治療胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎、卓-艾氏綜合癥,是目前已發現的胃酸抑制劑中療效最強者之一。奧美拉唑是由瑞典ASTRA公司研究開發的,于1988年上市,到1992年已有65個國家批準使用。1998年銷售額為40.47億美元,按單一藥品銷售額計列第一位,國家“九五”計劃曾將該藥列為二類新藥開發項目。目前國內的生產廠家有:常州四藥制藥有限公司、海南三葉藥業有限公司、康恩貝金華生物制藥廠和華義精細化工(華東醫藥集團)等。1合成方法奧美拉唑最早的合成專利報道于1979年。奧美拉唑結構分為苯并咪唑和吡啶兩部分,雖然其合成包括了許多步驟,但合成方法大致可分為兩大類。1.1金屬鹽和烷氧基吡啶鹽縮合直接制備工藝該類合成方法是由甲基亞磺酰基甲氧基苯并咪唑堿金屬鹽和烷氧基吡啶鎓鹽縮合直接制備。反應溫度一般在0℃~120℃,取決于所用堿金屬離子M和組分X,溶劑的沸點是最佳操作溫度,收率72%。1.2間氯過氧化苯甲酸的合成先合成硫醚(Ⅱ),再將硫醚氧化制備成Ⅰ,有4條合成路線:(1)由5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-甲硫醚堿金屬鹽和2-氯-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶制備Ⅱ,再氧化得Ⅰ。(2)由甲氧基鄰苯二胺和[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸制備Ⅱ,收率為75%;或由甲氧基鄰苯二胺和[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸酯制備Ⅱ,收率90%以上,再氧化得Ⅰ。(3)由2-氯-5-甲氧基苯并咪唑和4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇醚化得Ⅱ,再氧化得Ⅰ。(4)由2-巰基-5-甲氧基-苯并咪唑(Ⅲ)和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(Ⅳ)的鹽酸鹽制備Ⅱ,反應不用質子受體。反應溫度一般在0℃~150℃,溫度取決于所用溶劑的沸點,反應時間在0.5h~12h,收率85%,Ⅱ再氧化得Ⅰ。此該類合成方法最后一步都是將Ⅱ氧化成Ⅰ。常用的氧化劑列入表1。其中間氯過氧化苯甲酸最為常用。但序號3選用的氧化劑較佳,不僅反應條件簡單、快捷、收率高,且對環境無污染,反應后產物也不帶毒性;序號5選用的氧化劑雖使反應操作簡單,反應要求也不高,但過量的雙氧水易使亞砜進一步氧化,使用溶劑二氯甲烷對環境有害,另外,催化劑V2O5使產品帶有毒性。2重要水體的合成2.1氧基-2-苯基乙酰苯胺以對甲氧基苯胺為原料,經乙酰化、硝化反應得4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺,收率85%;再水解得4-甲氧基-2-硝基苯胺(Ⅴ),收率90.5%,m.p.122℃~124℃。Ⅴ經還原、環合可得Ⅲ。(1)反應物的收率及制備難點第一步還原有兩種方法:一為用氯化亞錫還原,但操作復雜、輔料貴、“三廢”多、單耗大,收率只有42%~62%;二為用RaneyNi催化氫化,雖然收率較高(84%),“三廢”較少,但需345kPa~551kPa的氫氣,生產場所必須防爆防火,后處理需高真空減壓蒸餾,生產上有一定困難。第二步環合文獻用二硫化碳和氫氧化鉀在85%乙醇溶液中回流完成,反應溫度高,溶媒體積大,產品純化需柱層析,收率也較低(72%),批量生產存在較大困難,特別是由于中間體4-甲氧基-1,2-苯二胺(Ⅵ)極易氧化,室溫存放變色很快。分步反應對終產物的質量和收率帶來較大影響。(2)聚乙二醇催化劑Ⅴ用鐵粉還原得到Ⅵ;不經分離,加入乙氧基荒酸鉀直接縮合閉環制備Ⅲ,兩步總收率為94%;或以水為溶媒,Ⅴ中加入硫化堿,用聚乙二醇作催化劑,30℃條件下與二硫化碳環合合成Ⅲ,實質上是以聚乙二醇為催化劑的相轉移反應。兩步反應一鍋燴,中間體Ⅵ不必分離,不僅在生產中避免了高真空蒸餾和Ⅵ的氧化損失,提高了產品質量和收率,且原料價廉易得,生產成本低,易工業化。2.2以2,3,5,6-三甲基吡啶為原料的n-衍生物(1)以2-甲基乙酰乙酸乙酯為原料和液氨在80℃條件下,高壓反應14h得3-氨基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯,收率99%;再和2-甲基丙二酸二乙酯環合,制得4-羥基-3,5,6-三甲基-2(1H)-吡啶酮,收率76%;然后和磷酰氯在高壓下150℃反應4h得到2,4-二氯-3,5,6-三甲基吡啶,收率95%;選擇性氫解得到4-氯-2,3,5-三甲基吡啶(Ⅶ)。Ⅶ氧化成相應的N-氧化物,再與醋酐,甲醇鈉,亞磺酰氯反應制得Ⅳ。或者Ⅶ先與甲醇鈉反應得到4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶;再氧化成相應的N-氧化物;然后與醋酐,亞磺酰氯反應制得Ⅳ。(2)以2,3,5-三甲基吡啶(TMP)為原料,氧化得到相應的N-氧化物;再選擇性硝化成4-硝基衍生物;硝基被甲氧基取代成4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物;然后與醋酐,亞磺酰氯反應制得Ⅳ。Ⅳ的合成方法一所用的基本原料為2-甲基乙酰乙酸乙酯和2-甲基丙二酸二乙酯,目前國內尚無廠家生產,同時工藝路線較長,總收率低,成本高。合成方法二所用的基本原料為TMP,它可以從煤焦油或巖頁油中分離精制得到,或用合成的方法制備,該原料市場上有售,且以TMP為起始原料制備Ⅳ,工藝成熟,總收率較高(約為40%)。因此方法二較佳。3以3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基甲基]-硫代甲酸酯為原料的路線第一類合成方法中化合物甲基亞磺酰基甲氧基苯并咪唑堿金屬鹽的制備要求在低溫下進行,因而使用丁基鋰作原料,該物質非常昂貴,且遇到水或氧就分解,操作條件苛刻,反應收率低。第二類合成方法路線(1)與第一類合成方法相類似。路線(2)用[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸制備Ⅱ時,需在酸性條件操作,而Ⅱ中的亞胺基具有酸性,次胺基具有堿性,在酸性條件下Ⅱ不穩定,致使產品質量不好;用[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸酯制備Ⅱ時,只需在中性條件下進行,收率在90%以上。路線(2)該反應的優點是反應時間短,Ⅱ的產率較高,反應條件溫和。但[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸(或硫代甲酸酯)制備困難,工藝路線較長,后處理麻煩,收率也低。路線(3)合成Ⅱ已有專利文獻報導,但相對來說其合成等價物不易得到。路線(4)中Ⅲ和Ⅳ的鹽酸鹽反應屬于SN2反應,巰基是可極化性高、堿性弱的反應基團,親核性較強。且Ⅲ的制備條件溫和,Ⅳ的制備工藝成熟,因此,路線(4)具有合成路線短,收率高的優點。4中間體2-甲基-2-苯基乙酰苯胺的合成綜上所述,合成奧美拉唑的方法目前以第二類合成方法中的路線(4)為最佳。即以對甲氧基

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