米非司酮的臨床應用進展

米非司酮是20世紀80年代初期首先由法國Roussel－U2claf公司研究而出的，遂用公司編號編為RU384286，商品名米非司酮(Mifepristone簡稱Ru486)

，化學名為11β2142二甲胺基苯基217β2羥基217α2（12丙炔基）24，92雌二烯232酮作用機理孕酮和米非司酮都是甾體，后者是炔諾酮衍生物，其與PR結合力強于孕酮（約為孕酮3-5倍），從而阻斷了孕酮與孕酮受體的結合和孕酮活性的呈現，成為受體水平競爭性孕酮對抗劑。對糖皮質激素受體也有很強的親和力，具有抗孕酮和抗激素的作用

近十幾年來隨著對米非司酮的深入研究和探討，其臨床用途越來越廣泛，主要有以下幾個方面一．米非司酮用于終止妊娠二．米非司酮用于中孕引產三．米非司酮用于終止晚期妊娠四．米非司酮用于高危人流術前宮頸準五．米非司酮用于保守治療宮外孕六．米非司酮治療子宮內膜異位癥七．米非司酮治療子宮肌瘤八．米非司酮用于治療乳腺癌、絨毛膜九．米非司酮用于治療子宮內膜癌十．米非司酮在子宮頸癌治療中的地位十一．米非司酮在卵巢癌治療中的作用十二．米非司酮與避孕一．米非司酮用于終止妊娠

據世界衛生組織統計，世界上每年有5000萬以上的婦女行終止妊娠手術。在每年50萬孕產婦死亡中，有20萬死于流產并發癥。因此“催經止孕”即抗早孕，一直是計劃生育領域的重要課題。起初人們把注意力集中在前列腺素PG及其衍生物的研究上，但單用PG抗早孕的臨床效果不能令人滿意，完全流產率僅80-85%。

人們發現，在部分發生早期流產的婦女中，有一部分人是由于體內孕酮水平較低而引起的。故可以注射或口服孕酮類激素，以達到保胎的目的。70年代Milgrom首先描述了通常鼨鼠子宮的孕酮受體。同時設想，正常早孕婦女，用藥物對抗體內孕酮，必然導致流產。經過多年探索，發現某些化合物具有較強的競爭孕酮受體的作用。而本身又并無孕酮的作用，這樣使體內孕酮受體首先與該化合物結合，從而抑制了體內孕酮受體與孕酮的結合。而孕酮必須與孕酮受體結合后才能進入細胞內發揮作用。否則將被排除在細胞外。當受精卵著床后，由于缺乏孕酮支持而自然流產，這樣可達到抗早孕的目的。80年代，法國Rossel公司合成了米非司酮(Mifepristone簡稱Ru486)。它是世界上第一個合成的強效抗孕激素藥物，作用于受體水平，通過與孕激素競爭受體而達到抗孕激素的藥理作用，多年來Ru486已成為計劃生育領域科研熱點。尤其是合并PG藥物抗早孕的成功，可稱之為人類終止早孕方法的一次革命。國內90年代Ⅲ期臨床通過，95年獲衛生部正式生產批文。國內有三個廠家獲準生產米非司酮。

(一).抗早孕機理1.北京WangJD研究表明，高濃度的孕酮受體位于蛻膜小動脈的內皮細胞和其周圍環繞的平滑肌細胞、蛻膜細胞內，用Ru486后，上述細胞的孕酮受體免疫染色明顯變淺，而正常的絨毛細胞胞漿中缺乏特異的孕酮受體結合點。2.Ru486可使鼨鼠子宮組織對PG的分解力下降，使PG的代謝產物生成明顯減少。前列腺素脫氫酶(PGDH)在PG代謝中是最重要的第一步酶，此酶在某種程度上受到孕激素的控制。而孕激素的活性必須通過與孕酮受體結合才能發揮作用。放射免疫研究表明，用Ru486后蛻膜組織中的PGDH活性明顯下降。免疫組化研究結果也同樣顯示，用Ru486后，在蛻膜間質細胞，腺體細胞，小動脈內皮細胞及其周圍環繞的平滑肌細胞，蛻膜化細胞的胞漿中，PGDH的免疫染色變淺。而PGEM的染色也明顯變淺、相反PGE染色卻明顯加深。提示PG分解減少，內源性PG水平高，外源性PG也減少，子宮對外源性PG敏感性提高。

3.

NO對調節胚胎發育、維持子宮的靜息狀態和血管的擴張狀態有重要作用。米非司酮使用前后，血清NO濃度有明顯差異(P<0.05)；子宮動脈血流的阻力指數(RI)、收縮期血流峰值與舒張期血流最小值的比值S/D較服藥前明顯增高，P<0.05。

因此米非司酮可導致血清NO下降，使早孕子宮局部血流阻力增大，導致絨毛和蛻膜缺血繼而變性壞死。

4、米非司酮抗早孕的作用機制，進年來的研究已涉及到諸多方面，如細胞外基質（ECM），細胞因子及基因調控等。細胞外基質（ECM）中，Ⅳ型膠原、纖維粘連蛋白（FN）及層粘連蛋白（LN）是目前研究的重點。ECM在細胞連接、增殖、移動、分化方面起重要作用。一旦破壞這些因素，早期胚胎著床及其后的細胞分化必會受到影響。基質金屬蛋白酶（MMPs）是一種非溶酶體酶的蛋白水解酶，是ECM水解的關鍵酶。孕激素能抑制大多數MMPs的合成和表達。已有研究發現米非司酮可通過競爭結合孕激素受體，間接促進MMPs的表達，使ECM水解加強，從而影響早孕期生理過程。正常妊娠時特有的免疫作用及細胞因子為囊胚的成功植入起很大作用。近年研究表明，米非司酮亦可能通過影響免疫細胞及細胞因子來抗早孕。米非司酮可能抑制TGF-β活性，刺激TNF－α的分泌。轉化生長因子（TGF-β）可使滋養細胞分化為無浸潤性的合體滋養細胞，抑制著床部位的免疫反應，成為阻止母體產生排斥反應的重要機理，有利于妊娠的維持。而腫瘤壞死因子（TNF－α）與TGF-β作用相反。越來越多的學者認為米非司酮通過誘導并促進早孕蛻膜細胞凋亡來實現使蛻膜變性壞死的過程。(二)米非司酮的作用方式1.抗孕酮對蛻膜的支持作用米非司酮與子宮內膜或蛻膜的孕酮受體結合，阻滯孕酮的活性，導致蛻膜間質的毛細血管內皮損害、擴張、破裂。間質出血，蛻膜細胞變性壞死，繼而引起滋養葉細胞變性，絨毛間質水腫，HCG水平下降，胚胎變性剝脫，黃體溶解，進一步加重蛻膜變性壞死。蛻膜組織損傷→HCG↓→出血、蛻膜及胎物剝脫絨毛組織損傷→流產2.抗孕酮對子宮肌的抑制作用孕酮活性下降，蛻膜壞死，PGHD活性下降，PG分解下降使內源性前列腺素增加，子宮敏感性增加。外源性PG分解代謝水平降低，子宮肌的間隙連接和子宮肌細胞的偶合活動增加，有利于子宮肌層的同步收縮。競爭結合孕酮受體→孕酮活性↓→內生前列腺素↑外源性前列腺素分解↓→導致宮縮→流產3.米非司酮抗孕酮對宮頸膠原分解的抑制作用由于孕激素活性下降，內源性前列腺素水平升高，宮頸膠原纖維腫脹、卷曲、斷裂、含量減少，基質成分增多，膠原纖維有明顯的理化性質改變，發生降解及溶解，明顯的中性粒細胞，巨噬細胞侵潤，類似急性炎癥現象，也類似于足月臨產宮頸擴張時及PG作用后宮頸組織學變化。孕激素水平↓→內源性前列腺素水平↑→促使宮頸膠原分解↑合成↓→宮頸張力↓→宮頸擴張→流產4.米非司酮在作用于蛻膜的同時，也能達到下丘腦和垂體水平，導致LH水平下降，從而也能繼發黃體溶解，導致流產。達到下丘腦和垂體水平→LH，FSH水平↓→黃體溶解→流產5.米非司酮對卵巢的作用

間接抑制卵泡生長直接抑制卵泡膜顆粒細胞中17羥化酶活性，從而抑制卵泡發育6.血清NO水平下降，使子宮血流阻力增大，導致絨毛和蛻膜缺血繼而變性壞死→流產完全流產率達90%以上，但仍有5-10%的不全流產率和失敗率。（適應癥已從停經49天延長至63天）。失敗原因可能與個體對藥物敏感性不同或存在靶水平的抗孕激素量不足；或存在時間短，不能有效拮抗孕激素有關。或米非司酮主要引起蛻膜致密層壞死，對海綿層沒有影響，而后者使胚胎繼續生長，從而使終止早孕失敗，米非司酮導致出血，但不一定證明妊娠終止。

以下均有下降子宮腔液內PGF2a.內膜激素受體血漿胎盤蛋白

受體分泌活性結合蛋白孕酮依賴的酶白血病抑制因子7.對生化指標的影響總結四個特點：孕期越短，完全流產率越高。2.米非司酮與PG配伍抗早孕效果優于單獨使用米非司酮(80-85%)。單用PG(米索)僅11%流產3.多次小劑量給藥優于單次大劑量。4.聯合給藥提高效果：如丙睪+米非司酮+PG三藥聯合使用完全流產率提高，胚胎排出后出血天數減少(三)藥物流產后陰道出血時間長的原因研究進展1.胎盤殘留和(或)感染相關因素(1)米非司酮及前列腺素的劑量及用法劑量200mg、400mg、600mg時，出血時間分別為11.5、14.0、16.1天，有人認為大劑量米非司酮有類孕激素作用，使蛻膜不能在短時間內剝離干凈(2)個體及種族差異

Bygdemen等認為口服吸收代謝的個體差異，體內孕激素受體的含量，蛻膜及絨毛組織產生變性程度不同，LH下降及黃體溶解快慢，內源性前列腺素釋放的差異及子宮對前列腺素敏感程度等原因，可導致流產時間長短不一。

Vageto認為孕酮受體的基因變異(如575位甘氨酸轉變為半胱氨酸),可能引起米非司酮的結合失活，也有人(Stergold)認為血清粘蛋白的水平增加，使游離米非司酮數量減少。

WHO多中心研究顯示華裔婦女出血時間長，有人認為出血時間和亞裔人種有關。

(3)宮縮乏力:個體差異導致內源性前列腺素釋放不同和外源性前列腺素不足，且由其他原因引起的妊娠物排出不全也影響子宮收縮，這是最直接原因。(4)胚囊大小平均出血天數為17.45±9.38天長＋寬＋厚平均內徑≤13mm

5-20天>14mm

明顯增長P＜0.01胚囊大則絨毛蛻膜組織增加，孕酮及HCG分泌相對升高，米非司酮相對少，易致殘留→出血時間長(5)子宮位置:后位子宮清宮率＞前位及平位，

P＜0.001(6)生育史與體重楊云華等報道藥流不全發生率與孕次，體重等成正比(P<0.01),

初孕完全流產率高于有孕產史的婦女，這可能與子宮內膜受過創傷，易致胎盤粘連有關。體重＞56kg者不全流產率高P<0.001

但有相反報道，認為流產效果與剖宮產史，人流史及人流次數無相關性。2.子宮內膜修復不全邱曉燕等報道，在胚囊排出后第一周刮宮，65%含蛻膜組織，35%還含底蛻膜組織，且其中55%呈分泌或分泌增生共存現象。說明蛻膜排出緩慢，同時子宮修復存在障礙。在完全流產后出血中，存在功能失調性子宮出血，包括黃體(妊娠退化不全與持續無排卵、雌激素水平過低兩種情況，一般治療無效時，予以激素補充治療有效。3.米非司酮對血凝----纖溶系統的影響賀昌海等人報道用四種不同方案，孕婦血凝—纖溶系統九種參數(PT,KPTT,VⅡ,VⅢ,CVWF,ATⅢ,CATⅢ,AG以及pg抗原水平)。結果：低劑量多次用藥對血凝—纖溶系統的影響比大劑量一次用藥明顯，綜合效應是抑制凝血活性的傾向。陳貴安等觀察米非司酮與內美通對離體培養人子宮內膜細胞PA與PAI-I的影響，認為在離體時對人子宮內膜間質細胞分泌組織型纖溶酶激活因子(tPA)及腺體細胞分泌尿激酶型纖溶酶激活因子均有刺激作用，并抑制二種細胞分泌纖溶酶原激活因子的抑制因子(PAI-I)。其作用與孕酮相反。

Lookwood也證明這一點:影響蛻膜剝脫及血管再生內膜修復而致出血時間過長

綜上所述，要防止藥物流產后陰道出血時間長。應選擇合適對象，合理用藥方案，嚴密觀察過程，并采用綜合增強宮縮，預防感染及止血藥。

二．非司酮用于中孕引產中斷中期妊娠，國內常用雷凡奴爾羊膜注射引產，但對12~16周妊娠效果較差常須鉗夾術輔助，并發癥大大增加。米非司酮配伍PG大大提高引產率。米非司酮可以用于終止12~18周妊娠，與PG配伍，可大大提高引產成功率，并減少PG藥物用量和減少引流產時間。

分組例數引產成功率胎盤滯留率產后出血Ru4863090.0%18.50%62.96±22.16ml雷羊3076.7%25.92%88.26±39.04ml福建婦幼保健院報道中孕10~16周30例對照研究Ru486成功率明顯高于對照組，胎盤滯留率明顯低于對照組，產后出血量也明顯低于對照組，無副反應及并發癥發生

Thong隨機比較398例12~18周婦女分組Dilapan+ONO-802Ru486+ONO-802ONO-802ONO-802

用量3mg1mg3mg完全流產率85%95%72%引流產時間15.6h6.6h15.7h由此可見，米非司酮與PG配伍進行中期引產，可大大提高引產成功率，并減少PG藥物用量和減少引流產時間。

推薦用藥方法:(1)息隱50mg/次，每日二次，共服二天，總量200mg,第三天開始陰道后穹窿放置卡孕栓1mg,每2小時1次，至妊娠物排出，最高劑量5mg,成功率100%。(2)息隱50mg/次，每日二次,第三天服米索每次600mg,每3小時1次，最高劑量1800mg,成功率88%三。米非司酮用于終止晚期妊娠米非司酮可促使晚期妊娠子宮宮頸成熟，軟化和擴張，誘發宮縮，增加子宮對PG的敏感性。因此有助于足月妊娠或近足月妊娠經陰道自然分娩。Cabrol等報道，對胎死宮內者每日應用米非司酮600mg,連用2天，63%在72小時內反動宮縮，而對照組僅為17%.Trydman

等報道，對足月妊娠婦女用米非司酮引產，每日200mg，連用2天，米非司酮組自然分娩率為54%,對照組為18%，米非司酮組顯著高于對照組，且用宮縮劑少，產程較短，兩組剖宮產率和胎兒結局無顯著差異。文獻報道米非司酮可通過胎兒---胎盤屏障，故用于足月妊娠引產時須慎重。四．米非司酮用于高危人流術前宮頸準備米非司酮對宮頸有明顯的軟化及擴張作用。且與PG相比無明顯嚴重的胃腸道反應及強烈的宮縮痛。因此可考慮在高危人流術前使用，如子宮位置異常，胚胎著床異常，疤痕子宮合并妊娠，畸形子宮，多次刮宮及稽留流產等。五．米非司酮用于保守治療宮外孕米非司酮用于保守治療宮外孕(保守性藥物治療)機理與終止宮內妊娠一致，同時在宮外孕中因孕卵著床位置異常，蛻膜絨毛發育也受到限制，再服米非司酮則更容易流產，米非司酮對絨毛和滋養細胞的直接作用，使絨毛退變而流產，報道在早期應用可引起流產而不破裂出血。但有人認為治療宮外孕時劑量要增加，因為受體少而不敏感。有人還認為間質部峽部的妊娠不能輕易用米非司酮，因其停經天數多，絨毛發育較好，且此部位肌肉收縮力強而易引起破裂。

六．米非司酮治療子宮內膜異位癥子宮內膜異位癥的藥物治療的基礎抑制卵巢功能，誘導子宮內膜萎縮，目前常采用的藥物有丹那唑和GnRH-α,但由于副作用較大而限制其廣泛應用。根據米非司酮對卵巢和子宮內膜的作用，推測長期使用米非司酮治療子宮內膜異位癥的可行性，1991年Pottel首次報道6例用其它藥物治療失敗而仍有癥狀的內異患者，米非司酮100mg/日，連用3個月，結果顯示卵巢周期性排卵受到抑制，盆腔疼痛緩解，但內異癥的病灶縮小不明顯，且24小時平均血漿皮質醇及促腎上腺素水平升高。1996年Katta等為了避免米非司酮的這種副作用，對有癥狀的內異癥9例采用了低劑量，長療程的治療方案。方法為50mg/日連用6個月，結果60%以上患者在治療第一個月盆腔疼痛緩解，治療前后腹腔鏡證實美國生殖學會評分顯著下降，E2平均水平維持在卵泡中期水平，而24小時血漿皮質醇水平無顯著變化，雙能量Ｘ線吸收劑量顯示治療前后骨密度無變化，血生化及血脂無明顯變化，只有一例GPT短暫升高，停止治療后恢復正常，提示低劑量長療程應用是安全可耐受的方案之一。

有人采用5mg/日×6個月治療4例，都有閉經、腹痛明顯減輕，無不良反應。有人采用10mg/日×6個月。都取得了令人鼓舞的效果。最大優點是避免子宮全切和雙附件切除，特別適用于晚期生育年齡婦女。

七．米非司酮治療子宮肌瘤子宮肌瘤是婦女常見腫瘤之一，30歲以上婦女有20%患肌瘤，每年約60萬名婦女作子宮切除術,每年化費超過50億美元。發病機制尚不清楚，有證據表明它是卵巢激素依賴性腫瘤。傳統觀念認為E是刺激腫瘤發生與生長的主要原因，Rein等1995年綜述了P在子宮肌瘤發生中的生物化學，組織學及臨床證據，證實P也是腫瘤發生的啟動因子，在肌瘤組織中發現E、P激素受體，并測得其含量高于周圍肌肉組織(肌肉)，孕激素受體的mRNA呈過渡表達，當E或／和P增多時會引起腫瘤增長現象，肌瘤在黃體期有絲分裂數比增生期多，當GnRH和孕激素合用時，GnRH的治療作用消失，這就是米非司酮治療子宮肌瘤的重要依據。

上二醫仁濟醫院婦產科：在細胞增殖中起重要作用得表皮生長因子受體(EGF-R)。除E，P外，用米非司酮后子宮肌瘤平滑肌肉內PR含量明顯下降。ER含量有下降，但差異無顯著性。而EGF-R水平也明顯下降。相關分析：肌瘤的縮小程度與肌瘤細胞的EGF-R呈負相關。

八．米非司酮用于治療乳腺癌、絨毛膜癌

Schnei等研究發現米非司酮可誘導PR(+)的乳腺癌細胞向終末期分化。因此其抗癌作用以PR(+)為前提，導致細胞凋亡即程序性傷亡。同時發現其對乳腺癌細胞生長的抑制作用與三苯氧胺的抑瘤作用有協同性。兩者聯合應用的協同作用大于米非司酮或三苯氧胺任何一種的抑瘤作用。三苯氧胺10mg+米非司酮10mg抗孕激素。

九．米非司酮用于治療子宮內膜癌P常用于早期，復發或已轉移的子宮內膜癌的治療。Arango等研究了Ru486,ZK98299(結構與Ru486相似的抗孕激素制劑)及Ｐ單獨培養時，對Ishikawa子宮內膜癌細胞的生長有抑制作用。抑制率分別為21%,16%和14%。而E2可降低三種制劑對癌細胞生長的抑制效應；在將P與Ru486,P與ZK98299分組聯合培養，發現P與抗孕激素制劑對癌細胞的生長抑制有協同作用，抑制率分別為41%,30%。提示米非司酮在治療子宮內膜癌中潛在的價值。

Ru486與三苯氧胺抗癌作用相似，二者合用抗癌作用明顯增強。超微結構觀察，細胞為變性壞死表現。增強機制可能為，三苯氧胺使血清Ｅ2水平降低，而米非司酮增加血清E2含量。

Schneder等認為米非司酮使E2增高可能不是刺激垂體—卵巢軸，而是通過刺激垂體—腎上腺軸。使腎上腺產生雄激素增多，在外周芳香化為雌二醇。而三苯氧胺有拮抗雌激素作用使血清E2水平下降。因此聯合應用可能降低米非司酮所引起的血清E2的升高從而減少E2對內膜生長的刺激作用。

十．米非司酮在子宮頸癌治療中的地位大量的研究證實，人類乳頭狀瘤病毒(HPV)感染與子宮頸癌密切相關。在宮頸的良性病變中HPV基因組的非整合附加體的形式存在。而在80%的宮頸癌中存在有HPV基因組與宿主細胞基因組的整合，E2基因是發生整合的重要位點。未發生整合的E2基因產物在正常的轉錄過程中起調節作用。基因整合后的E2基因轉錄調節功能被阻斷。結果E6和E7癌性蛋白過渡表達這些癌性蛋白分別使腫瘤抑制基因P53和PRb失活。最終引起細胞生長失控。發生癌變。米非司酮可以阻斷HPV基因組的整合與轉錄，使RU486在宮頸癌的治療中，尤其在阻斷宿主細胞與HPV基因組發生整合的早期宮頸癌變的治療中，起重要作用。

Murphy等報道，10例月經正常的肌瘤患者，50mg/日×3個月。B超測三維經線，體積縮小50%,相當于GnRH-a治療6個月。所有病人均閉經，但三個月后出現抗糖皮質激素副作用。治療后肌瘤組織和子宮肌層內PR水平明顯降低，但ER不改變，提示肌瘤縮小是通過米非司酮的直接抗孕激素效應實現的。Murphy等有進一步用50,25,5mg三種不同劑量的量效關系研究，發現25mg使肌瘤體積縮小68.4%。略少于或等于50mg，而無不良反應。5mg的治療效果最差(體積縮小29.2%).北京醫科大學楊幼林等報道，對15例月經過多的肌瘤患者用10mg/日×3個月方案，結果肌瘤體積縮小42%,所有病人閉經，血色素上升3g/dl。

十一．米非司酮在卵巢癌治療中的作用

Rose等首次探討了米非司酮對人類卵巢上皮癌(OEC)細胞系細胞生長，PR表達激細胞周期動力學變化的影響。發現與乳腺癌，子宮內膜癌一樣，其對體外培養的OEC細胞也具有抗增殖效應，其對OEC細胞的生長抑制作用隨Ru486濃度增加和作用時間的延長而增強。所有效應的OEC細胞系均有PR表達。Ru486對OEC細胞周期動力學的影響體現其抗增值效應，Ru486可將細胞阻斷在細胞周期的靜止期／合成前期(G0/G1)，由此減少了合成期(S期)細胞的數目。在卵巢癌的治療中可望起到積極作用。

綜上所述，Ru486作為一種抗孕激素制劑，對PR(+)的腫瘤細胞有生長抑制作用。目前對子宮肌瘤﹑乳腺癌﹑卵巢癌﹑子宮內膜癌等婦科腫瘤作用的研究正處于初步階段。隨著研究的不斷深入，米非司酮在治療婦科腫瘤方面的作用必將呈現美好前景。另外，有人報道Ru486可以治療腦膜瘤，可以通過血腦屏障，腦腫瘤上也有雌孕激素受體存在。

十二．米非司酮與避孕(一)米非司酮用于避孕機制1.

米非司酮對卵巢功能的影響米非司酮通過與下丘腦垂體前葉及子宮內膜的孕激素受體競爭結合而使內源性孕激素不能發揮生理作用,從而影響卵巢功能。

卵泡期應用:根據米非司酮劑量及給藥時間和月經周期而作用各異。卵泡早期(月經1-6天)應用對卵泡生長，排卵及周期長短影響很小；卵泡中期(月經7-10天)或卵泡晚期(月經11-14天),每日用25-50mg可抑制卵泡發育，使E2下降，月經中期E2峰值不再出現。但若停止治療，卵巢中或是同一卵泡又恢復生長或是新的卵泡形成，所產生的E2峰值可誘發LH峰值到來，發生排卵，卵泡期延長而周期延長。但小劑量(1mg/日),則卵泡期不受影響或略有延長。

黃體期應用：與藥物劑量及給藥時間有關，黃體早期(月經15-19天)應用，黃體功能很少影響，月經能如期來潮。黃體中期(月經20-24天)或黃體娩期(月經2５-2８天)應用，可引起黃體溶解，使黃體生成素和孕激素水平下降，月經來潮。有時黃體溶解不全。在服藥48小時內出血一次，而到月經來潮時間可再出血。

整個月經期連續應用:在整個月經期連續應用時，對卵巢卵泡活性及排卵的抑制作用是劑量依賴性的。每日≥2mg可抑制排卵，但卵巢卵泡仍具有活性，可分泌雌激素。每天50mg，連用3個月時，可導致無排卵，無月經，雌激素水平維持在月經中期水平；每天100mg，連用3個月時，除排卵抑制外,還表現抗糖皮質激素作用，血漿皮質醇水平升高。

Spitz認為米非司酮抑制排卵可通過兩個方面的作用：首先干擾優勢卵泡的生長，即所謂“抗促卵泡”效應或“卵泡靜止”效應。其次為抑制LH峰。

Wolf報道米非司酮可抑制垂體釋放GnRH。對排卵的研究在進行之中，其作用機制是位于下丘腦――垂體性腺軸水平，還是對卵巢的直接作用，或是雙方都起作用尚待進一步闡明。

2.米非司酮對子宮內膜發育的影響

Novot實驗證實短暫的“內膜接受窗”存在，并將子宮內膜適宜于孕卵植入的時間稱為“植入窗”。提示內膜與間質同步發育，對胚胎的成功植入十分重要，對黃體早期使用米非司酮有新的突破。

Li等對正常婦女LH（++）6天口服不同劑量的米非司酮5-10mg,發現子宮內膜存在腺體萎縮和分泌期不能成熟現象。因此黃體早期米非司酮能延遲內膜發育，使之不能接受卵泡植入，并引起上皮細胞凋亡。由此提示另一種避孕途徑——子宮內膜避孕。

Batista對11例周期正常婦女，給予米非司酮1mg/天，1個月后可見內膜成熟緩慢而性激素無任何變化

Cadepend指出能否考慮使用低劑量米非司酮的阻止植入窗的形成，達到選擇性內膜避孕的目的，而不改變排卵的發生和周期激素的變化與周期類型。1mg的劑量仍有部分會出現LH峰推遲。因此更低劑量(0.5mg)可能防止植入甚至受精而不影響排卵及E2,P的分泌此法已在狒狒身上證實。對婦女必須確定不會抑制排卵或延遲排卵，但可影響子宮內膜的最低劑量。此量肯定小于1mg/日。

Gemzell-Danielsson等對正常婦女用單劑量2.5或5mg，從周期2-3天開始，每周一次，連續3個周期，可以不抑制排卵，只抑制子宮內膜成熟和分泌期活性。因此，用于選擇性的內膜避孕的研究正在進行，非常有潛力。

3.對受精的影響卵子受精過程中，精子須要獲能，發生頂體反應后穿透透明帶，與卵子結合完成受精過程。離體實驗證明，孕激素可加速鈣離子內流，促使頂體反應發生，增加受精機會，米非司酮拮抗孕激素作用，抑制鈣離子內流，阻止受精發生。離體實驗還發現米非司酮有抑制人類精子穿透倉鼠卵母細胞透明帶作用，但是否能作為男性避孕藥，仍為一個問題。

(二)作為避孕的臨床使用方式

1.緊急避孕:研究始于1989年1993年開始臨床應用。在無保護性交后72小時服藥600mg，可以較好的起到緊急避孕的作用。WHO于1995年完成了對200mg、50mg、10mg或更低劑量的研究。米非司酮低于5mg不阻礙卵泡成熟；米非司酮的劑量和給藥時間不同可引起優勢卵泡消失或／和使一些處于新生長期的卵泡停留在初始階段周期第六天和第十天給米非司酮10mg和100mg，可抑制垂體促性腺激素的分泌，起到緊急避孕的作用。在LH（+）2天給藥200mg，可使子宮內膜成熟至少延遲6天。盡管此時血中孕酮水平仍處于正常水平。

1998年繼續對10mg米非司酮的方案研究，米非司酮作為事后避孕藥可在月經任何周期時間使用，機制為：排卵前用藥可抑制卵泡生長發育，阻止或延遲排卵；排卵后用藥可干擾卵子受精，抑制內膜發育成熟影響著床；受精后用藥可誘發流產發生。結論：不同劑量組的有效性相同，而在性交后3天內服藥，效果最佳，米非司酮作為緊急事后避孕藥物可在月經任何周期時使用。國內應用小劑量10mg、25mg或50mg，避孕有效率在80~90%。結果顯示安全有效簡便。目前探討米非司酮的最佳有效劑量和給藥時間的大規模臨床研究正在進行之中。

2.用于避孕(1)長期微量口服避孕藥:卵泡期連續使用低劑量米非司酮可抑制垂體在排卵前分泌的1小時高峰因而有希望