心脈隆注射液抗心律失常的機制研究

心力衰竭是許多心臟病患者發展的最終結果。這是臨床上常見的綜合征，發病率和死亡率非常高。心脈隆注射液是2006年最新上市的心力衰竭治療藥,由美洲大蠊干品經過浸漬、減壓濃縮、洗脫柱分離得到心脈隆浸膏,用適量的20%聚乙二醇生理氯化鈉溶液溶解后,通過粗濾、精濾、滅菌制得。產品生產采用指紋圖譜進行全程控制,工藝穩定,能夠滿足臨床用藥。其有效成分為多肽、核苷及復合氨基酸等。體內外研究表明,心脈隆注射液對心血管系統具有多方面作用,臨床應用于各種原因所致心力衰竭患者,現將其藥理作用和臨床療效綜述如下。1促進心肌細胞的鈣通道，增加心肌收縮能力1.1過血藥濃度對心肌收縮力的影響張華明等觀察了心脈隆注射液對正常及衰竭的貓在體心臟心肌收縮力的影響,結果證實,1%心脈隆注射液對正常及衰竭的在體心臟也有明顯強心作用,作用優于0.025%毒K和0.1%氨利酮;在1.06~7.48mg·kg-1劑量范圍內呈量效關系,隨劑量增加,心肌收縮力增加;重復用藥時,未出現快速耐受及心律失常,并且作用維持時間長。黃躍華等在麻醉犬結扎冠狀動脈左前降支造成心肌梗死的模型上,用心脈隆注射液0.5mg·kg-1·min-1靜推10min,顯示能增加心肌收縮力、增加心輸出量;對外周血管阻力、心肌耗氧量、心率無明顯影響。其對鹽酸普萘洛爾(心得安)和鹽酸維拉帕米(戊脈安)混合液所致急性心力衰竭模型具有相似作用。1.2心脈隆注射液治療ca2+的作用Ca2+是心肌興奮-收縮偶聯因子,在心肌舒縮調節中起關鍵作用。彭芳等研究發現心脈隆注射液能明顯增加正常SD大鼠心肌細胞內Ca2+含量,與對照組比較有顯著性差異;彭芳等觀察到0.75mg·mL-1心脈隆注射液也能升高缺氧及缺氧-復氧大鼠心肌細胞內Ca2+含量,作用與6μg·mL-1去乙酰毛花苷相當。提示心脈隆注射液的強心作用與升高細胞內游離Ca2+有關。細胞內游離Ca2+主要通過胞內Ca2+釋放和胞外Ca2+內流兩大途徑升高。Ca2+釋放雖然能使細胞內Ca2+濃度迅速達到峰值,但維持時間很短;而Ca2+內流則可使細胞內Ca2+濃度溫和、持續升高,心脈隆注射液臨床應用中體現的溫和、持久的強心作用與此相吻合。胞外Ca2+內流可通過電壓依賴性Ca2+通道、Ca2+-ATP酶及Na+-Ca2+交換來實現。彭芳等在研究中證實,0.75mg·mL-1心脈隆注射液對缺氧及缺氧-復氧大鼠心肌細胞內Ca2+含量的影響,與去乙酰毛花苷一樣不能被40mmol·mL-1維拉帕米所抑制,提示此劑量的心脈隆注射液主要不是通過Ca2+通道促進Ca2+內流來增加細胞內Ca2+含量。研究者推測,心脈隆注射液可能和去乙酰毛花苷一樣,通過抑制Na+-K+-ATP酶、影響Na+-Ca2+交換或者作用于Ca2+-ATP酶來實現其增強心肌收縮力的作用。2冠狀動脈擴張增加，冠狀動脈血流量增加，限制氧氣自由基誘導心肌損傷2.1對pa米所致心力衰竭模型的治療嚴豐祥等研究了心脈隆注射液對離體大鼠心臟冠脈流量的影響。采用維拉帕米所致心力衰竭模型,用藥10min后,給予5%心脈隆注射液0.2mL治療。與治療前比較,心脈隆注射液能顯著擴張冠脈、增加冠脈流量。對戊巴比妥所致衰竭心臟,心脈隆注射液亦具有輕度增加冠脈流量的作用。2.2氧自由基導物誘導的心肌損傷吳建新等觀察了心脈隆注射液對家兔和大鼠異丙腎上腺素(ISO)性缺血心肌的保護作用。研究表明,心脈隆注射液能顯著縮小ISO引起的實驗動物ECGJ-點位移,大鼠心肌損傷標志物磷酸肌酸激酶(CPK)和乳酸脫氫酶(LDH)水平顯著下降,還減少了缺血性心律失常的發生。氧自由基介導的脂質過氧化反應在心肌缺血再灌注損傷中起重要作用。研究者證實,實驗大鼠心肌組織內超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)的活性明顯增強、丙二醛(MDA)含量下降,由此推測,心脈隆注射液對缺血心肌的保護作用主要是通過增強內源性SOD和GSH-PX活性、促進氧自由基的清除來實現的。3對臟器的影響大劑量腎上腺素靜脈推注可造成家兔肺動脈壓顯著升高、肺毛細血管內壓升高、體動脈壓升高、肺毛細血管通透性增高,呈現急性肺水腫。吳建新等的研究證實,預防性給予心脈隆注射液可抑制腎上腺素造成的明顯肺動脈升壓反應,平均肺動脈壓(PAMP)升高達峰時間明顯延遲(1分20秒),升壓幅度明顯降低;體動脈平均壓明顯降低;肺組織形態學觀察未見明顯肺水腫。結果表明,心脈隆注射液可有效預防腎上腺素所致實驗性肺水腫。熊旭東等觀察了心脈隆注射液對野百合堿引起的SD大鼠肺動脈高壓的作用。野百合堿造模后,給予心脈隆注射液60mg·kg-1靜脈滴注,qd,共7d,以右心導管測定肺動脈壓,結果提示心脈隆治療組PAMP顯著低于模型組,同時心率減慢,與空白對照組基本一致。4有效成分注射液神經內分泌激活在心力衰竭發生發展中起重要作用。ET-1是目前已知體內活性最強的血管收縮因子,活性為血管緊張素的10倍。心力衰竭時ET-1生成增加、清除減少,可增加心臟負荷,刺激心肌細胞肥大和心室重塑,加重心功能不全。CGRP則是體內活性最強的血管舒張因子,具有很強的擴張血管作用,能抑制病理狀態下ET-1的釋放,并促進心房進一步釋放心房利鈉肽(ANP)。心脈隆注射液中的有效成分是從傳統蟲類中藥(蜚蠊)中提取的,含有多種心血管活性肽、核苷及黏糖酸等。李興文等研究表明,心脈隆注射液能增加血漿CGRP含量,抑制心衰患者ET的分泌和作用,糾正神經內分泌異常。5對慢性充血性心力衰竭患者的麻醉慢性充血性心力衰竭時,因心輸出量減少和體循環阻力增加致使腎血流量減少,激活了促血管收縮和潴鈉保水的神經內分泌激素(如RAS、血管加壓素、去甲腎上腺素等),最終導致機體水的總量增加。張華明等研究發現,心脈隆注射液使麻醉犬尿量增加;熊旭東等研究證實,心脈隆注射液對慢性充血性心力衰竭患者具有明顯“利水、消腫”之功效。心脈隆可通過擴張腎動脈、增加腎血流量、改善微循環等機制使尿量增加,從而減輕心力衰竭患者循環淤血、降低心臟前負荷、消除水腫、改善癥狀。6心脈隆注射液Bacl2可增高非起搏心肌細胞的自律性、降低膜電位并產生震蕩電位,從而引起心律失常。吳建新等的研究發現,心脈隆注射液對Bacl2引起的室性心律失常具有很好的預防和治療作用。預防性靜脈注入5%心脈隆注射液6mg·kg-1后,使25mg·kg-1Bacl2的致室性心律失常作用明顯降低。心脈隆注射液預防組室性心律失常發生率50%,無室顫發生,沒有動物死亡。對照組室性心律失常發生率100%,室顫發生率33.3%,動物死亡率67%。在Bacl2誘發室性心律失常后,分別于1,15,20min靜脈推注心脈隆注射液8mg·kg-1,竇性心律短時轉復率分別達到60%,30%,10%,而對照組為0。研究者還觀察到預防性給予心脈隆注射液,能顯著提高家兔致死的Bacl2劑量及存活時間。7對心力衰竭患者的療效陳汝興等觀察了心脈隆注射液對慢性充血性心力衰竭的臨床療效。60例慢性心力衰竭患者,其中冠心病40例、肺心病10例、風心病6例、心肌病4例,隨機分為兩組,心脈隆組以3支(300mg)靜脈滴注;對照組使用多巴酚丁胺20mg加尿素20mg靜滴;均bid,療程5d。結果表明,心脈隆治療心力衰竭的總有效率達86.67%,顯效率達40%,明顯優于對照組。心脈隆注射液對心力衰竭引起的各組癥狀均有一定程度的改善,并且作用迅速。能明顯減輕心力衰竭所致心率和呼吸頻率異常,對血壓無明顯影響。經心電圖、三大常規、肝腎功能等監測,臨床未見明顯毒副反應。熊旭東等采用心脈隆注射液5mg·kg-1靜脈滴注治療慢性心力衰竭患者,bid,5d為1個療程。對照組用多巴酚丁胺20mg靜滴,用法和療程與心脈隆注射液一致。200例患者隨機分組,原發病以冠心病(74例,占37%)和肺源性心臟病(79例,占39.5%)為主,包括少數心肌病、風濕性心臟病和高血壓性心臟病。經治療,心脈隆注射液組臨床總有效率89%,顯效率37%;多巴酚丁胺組臨床有效率73%,顯效率15%;兩組比較有顯著性差異。亞組分析顯示,心脈隆注射液對心功能Ⅱ級和Ⅲ級患者的有效率分別達到100%和91.23%,治療氣虛血淤型和心氣陰虛型患者有效率分別達到93.75%和88.46%,顯示出良好的療效。李興文等研究了心脈隆注射液對肺源性心臟病心力衰竭的作用。60例肺源性心臟病心力衰竭患者隨機分為心脈隆組和對照組(地高辛+酚妥拉明),采用SPECT進行核素心血池動態顯像,觀察右心室收縮參數如右心室射血分數(RVEF)、1/3射血分數(1/3EF),舒張功能參數如高峰充盈率(RVPFR)、1/3充盈分數(1/3FF)。結果表明,肺源性心臟病患者右心室收縮、舒張功能下降;心脈隆注射液治療后右心室收縮、舒張功能均有顯著改善,作用優于對照組。8內源性神經獸藥幾乎所有的心血管疾病發展到終末階段都會導致心力衰竭。流行病學資料顯示,心力衰竭的患病率高,死亡率高。據中國心血管健康研究調查,我國心力衰竭患病率為0.9%,估計全國有心力衰竭患者400萬,病死率年平均約為10%,5年存活率與惡性腫瘤相似,心力衰竭死亡占心血管病總死亡率的40%。有證據表明內源性神經體液系統激活在心肌重塑與心力衰竭進展中起著重要作用,現代心力衰竭的治療模式已由強心、利尿和改善血流動力學轉變為干預神經體液機制、改善患者預后、提高生存率及生活質量的模式。目前用于慢性心力衰竭治療的常規藥物是利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和β受體阻滯劑、洋地黃制劑。但這些藥物也有其弊端和不足,如利尿劑容易導致電解質紊亂以及低血壓和氮質血癥;β受體阻滯劑可引起心動過緩和傳導阻滯,對心臟有明顯的負