兒童哮喘表型和治療1整理課件目錄哮喘的定義和表型喘息/哮喘分型的重要性和依據基于表型的治療策略病毒誘發哮喘運動誘發哮喘2整理課件目錄哮喘的定義和表型喘息/哮喘分型的重要性和依據基于表型的治療策略病毒誘發哮喘運動誘發哮喘3整理課件哮喘的定義哮喘是一種復雜的慢性氣道炎癥性〔病理特點〕疾病，具有可逆性氣流受限〔病理生理特征〕和反復發作性〔臨床特征〕GlobalInitiativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2021〔update〕FajtM,PetrovA.Asthmaphenotypesinadultsandclinicalimplications.ExpertRevRespirMed.2021Dec;3(6):607-254整理課件哮喘表型哮喘的氣道炎癥、病理、病理生理及臨床上有多種表現形式，發病機制復雜多樣，具有明顯的異質性在試圖描述這些不同機制的過程中命名了哮喘表型“表型〞是指生物體的可觀察特征，是基因型和環境因素相互作用的結果哮喘表型是基因與環境因素相互作用下所表現的臨床特點5整理課件目錄哮喘的定義和表型喘息/哮喘分型的重要性和依據基于表型的治療策略病毒誘發哮喘運動誘發哮喘6整理課件哮喘表型已受到普遍關注年相關論文數SpycherBD,etal.ClinExpAllergy,2021;40:11307整理課件喘息/哮喘表型的重要性

有助于更好的認識哮喘異質性的本質如果不能清楚的區分哮喘的不同的表型，哮喘就達不到最優的臨床有效控制有助于制定個體化的治療方案，改善哮喘患者的預后HandoyoSteve;RosenwasserLannyJ.Asthmaphenotypes.Currentallergyandasthmareports2021;9(6):439-45GlobalInitiativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2021〔update〕8整理課件喘息/哮喘分型的主要依據

觸發因素長期預后特應性嚴重度SpycherBD,etal.ClinExpAllergy,2021;40:11309整理課件10指南推薦的喘息/哮喘分型依據上述分型依據，PRACTALL將喘息/哮喘分為以下類型：Transientwheeze早期暫時性喘息3歲前發生并停止發作，常與早產及父母吸煙有關。Persistentwheeze持續喘息3歲前起病，持續至6歲以后，常與病毒感染〔RSV或其它病毒〕有關。Late-onsetwheeze遲發性喘息〔哮喘〕3歲后開始喘息。〔接下〕AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.10整理課件AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.

>2歲患兒在發作間期是否完全緩解是是否感冒是否是最常見的加重因素？否運動是否是最常見的加重因素？否患兒是否有臨床相關的過敏性致敏？病毒誘發的哮喘*運動誘發的哮喘*過敏原誘發的哮喘原因未明的哮喘*#是是是否每種表型均應評價嚴重程度；表型之間常常有重疊*兒童很可能也存在過敏；#不同的病原學，包括刺激性暴露以及尚未證實的過敏原2歲以上兒童哮喘表型〔接上〕11整理課件目錄哮喘的定義和表型喘息/哮喘分型的重要性和依據基于表型的治療策略病毒誘發哮喘運動誘發哮喘12整理課件13治療原那么去除病因，防止觸發因素選擇適宜的控制藥物控制急性發作健康教育13整理課件0~2歲兒童的藥物控制治療如果在過去6個月中發生3次以上可逆性支氣管阻塞，應考慮哮喘的診斷間斷給予β2沖動劑是首選治療〔美國為霧化吸入制劑，歐洲為口服制劑〕，雖然尚存爭議霧化或吸入[定量吸入器〔MDI〕和儲霧罐]糖皮質激素可作為持續性哮喘的日常控制藥物，尤其是重癥或需要頻繁口服糖皮質激素治療的患者如有過敏證據那么可放寬使用ICS的標準，ICS可作為一線治療藥物對急性和頻繁復發的支氣管阻塞性發作，應考慮口服糖皮質激素〔如強地松1～2mg/kg〕3～5天已證實LTRA可減少2～5歲以及2歲兒童的哮喘發作次數應當采用LTRA做為病毒誘發哮喘的日常控制藥物〔長期或短期治療〕AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.14整理課件適時降階梯治療ICS(200ugBDP等效劑量)或LTRA*(根據年齡調整劑量)上調ICS劑量(400ugBDP等效劑量)或在LTRA基礎上加用ICS控制不佳***上調ICS劑量(800ugBDP等效劑量)或在ICS基礎上加用LTRA或加用LABA控制不佳***控制不佳**考慮其他治療選擇：茶堿或口服糖皮質激素循序漸進，控制病情適時降階梯治療>2歲兒童的藥物控制治療*如果患者同時有鼻炎，LTRA尤其有效；**核查依從性、防止過敏原、再次對診斷進行評估***核查依從性、考慮專家會診；ICS:吸入性糖皮質激素；BDP:二丙酸倍氯米松；LTRA:白三烯受體拮抗劑；LABA:長效β2沖動劑15整理課件Phenotype-BasedApproaches基于哮喘表型的治療是最正確解決方案!Personalizingchildhoodasthmamanagement:16整理課件吸入型糖皮質激素在哮喘中治療持續哮喘的一線藥可明顯減少頻度與嚴重度如病人控制不佳，應作為起始維持治療〔200ugBDP或等價藥〕特應性和肺功能差者ICS反響較好如低劑量1-2個月仍控制不佳，應首先尋找原因，如需要可加大劑量或加LTRA或LABA年長兒ICS的作用隨用藥停止而消失新證據不支持學齡前兒童ICS停藥后可改變疾病進程AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.17整理課件白三烯受體拮抗劑在哮喘中的治療持續哮喘的一線藥運動性哮喘的首選用藥證據支持其作為輕度哮喘兒童的初始控制用藥年幼〔<10歲〕及高水平尿白三烯者預示反響較好無法或不愿用ICS者用藥LTRA與ICS的聯合治療有效用于病毒誘發性喘息，可減少2-5歲年幼兒惡化頻度年幼到6月齡的兒童有效AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.18整理課件目錄哮喘的定義和表型喘息/哮喘分型的重要性和依據基于表型的治療策略病毒誘發哮喘運動誘發哮喘19整理課件呼吸道病毒感染與兒童哮喘臨床和流行病學觀察資料顯示，多達85%的兒童哮喘急性加重病例與病毒感染有關(Johnstonetal.BMJ1995)未檢測到病毒病毒檢測陽性檢測到的病毒中2/3為鼻病毒(ReviewedinContoli,Johnston,PapietalClinExpAllergy2005)20整理課件與兒童病毒誘發哮喘有關的病毒普通感冒最常見的呼吸道病毒感染由RV、冠狀病毒、RSV、其他病毒引起由以下病毒引起的下呼吸道病毒感染流感病毒A\B\CPIV腺病毒麻疹病毒水痘帶狀皰疹病毒宿主年齡不同，報告的病毒流行病學和病毒誘發的哮喘加重譜有所不同PeterWetal.JAllergyClinImmunol;2004:114(2):239-24721整理課件PeterWetal.JAllergyClinImmunol;2004:114(2):239-247不同年齡喘息患者的病毒檢測陽性率RSV流感病毒A或B鼻病毒其他病毒96%88%70%68%50%年齡<6個月6-12個月1-2歲3-9歲10-18歲患者例數2425303420≥2種病毒46%28%17%0%0%病毒檢測陽性的患者比例%22整理課件呼吸道病毒感染與哮喘Jae-WonOh.AllergologyInternational.2006;55:369-37223整理課件呼吸道病毒的致病機制JohnS.Tregoning,JurgenSchwarze，2021，23〔1〕：74-9824整理課件吸入激素對兒童間歇性病毒性喘息的療效

〔Cochranereview〕25整理課件研究目的和入選標準鑒定間斷性或每日給予激素治療對兒童間歇性病毒性喘息是否有療效〔發作頻率，嚴重度，持續時間等〕入選標準：-RCT研究-17歲以下-間歇性病毒性喘息-輕微的或無下呼吸道病癥TheCochraneLibrary2021,Issue126整理課件研究設計5個隨機、撫慰劑對照研究，3個為高劑量研究〔學齡前〕，2個為低劑量研究〔學齡前、7-9歲〕入組對象：輕度間歇性病毒性喘息，大多數兒童不需要或很少使用口服激素，很少住院治療方案：-高劑量緩解：1.6-2.25mgperday-低劑量維持：400microgramsperdayTheCochraneLibrary2021,Issue127整理課件研究終點主要終點指標-發作時是否需口服激素次要終點指標-嚴重度-發作頻率-持續時間-父母偏愛的治療方案TheCochraneLibrary2021,Issue128整理課件研究結果低劑量ICS維持治療沒有證據顯示每日低劑量ICS維持治療能減少喘息發作時口服激素使用和住院次數病癥嚴重程度未得到改善；但在7-9歲的兒童中，激素治療6個月以后，肺功能有改善，但這種改善并沒有表達在可記錄的臨床表現中喘息發作時，撫慰機組和激素組在PEF的減少上沒有差異TheCochraneLibrary2021,Issue129整理課件研究結果高劑量ICS間歇治療高劑量ICS間歇治療對5歲以下間歇性病毒性喘息有一定的臨床獲益，口服激素的使用減少33%急診訪視和住院次數沒有受影響喘息發作時父母更偏向于高劑量ICS治療TheCochraneLibrary2021,Issue130整理課件結論高劑量ICS對兒童輕度間歇性病毒性喘息有一定的效果沒有證據支持低劑量ICS維持治療用于兒童輕度間歇性病毒性喘息的預防和管理TheCochraneLibrary2021,Issue131整理課件孟魯司特在預防2-5歲兒童哮喘中的作用

〔PREVIAstudy〕32整理課件研究目的觀察孟魯司特對2-5歲間歇性哮喘患兒病毒誘發哮喘急性發作的預防作用BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322.33整理課件撫慰劑導入期撫慰劑孟魯司特鈉4mg〔或根據年齡給予5mg〕aI期

II期周48訪問次數7836123456241680–2–3篩選a在研究過程中，如果病人年齡到達6歲，治療方案調整為服用5毫克咀嚼片。BisgaardHetal.AmJRespirCritCareMed.2005;171:315–322.幻燈片34研究設計34整理課件研究結果發作次數/年P≤0.001BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322.與撫慰劑相比，孟魯司特顯著降低急性發作的發生率達32%(p0.001)35整理課件研究結果孟魯司特顯著減少總激素的使用療程達31.6%〔p=0.024〕；吸入激素的使用減少達39.8%〔p=0.027〕激素使用療程/年BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322.p=0.024p=0.02736整理課件結論對于2-5歲間歇性哮喘患兒，經孟魯司特治療12個月后：顯著減少哮喘急性發作率32%(P0.001)和吸入糖皮質激素的療程40%(P=0.027)減少了需要口服類固醇療程的次數、增加了無哮喘天數的百分比不影響哮喘急性發作的平均持續時間或嚴重程度藥物相關不良反響發生率〔??5％〕與撫慰劑(4.1%)相當。BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322.37整理課件孟魯司特對嬰幼兒哮喘肺功能和FeNO的作用38整理課件研究目的及對象隨機、雙盲、撫慰劑對照研究觀察孟魯司特對嬰幼兒哮喘的療效入組對象：-24名10-26月的嬰幼兒哮喘患者-反復發作的喘息-過敏試驗陽性-FeNO>15ppb-哮喘家族史Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29439整理課件研究設計篩選期治療期訪問次數12個月Week0Week4Visit1Visit2撫慰劑孟魯司特4mg，每日一次Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29440整理課件研究結果---肺功能經過4周治療，孟魯司特組FEV0.5有顯著改善〔p=0.038〕。Visit1Visit2P值孟魯司特189.0±37.8214.4±44.90.038安慰劑161.0±44.0166.6±36.00.26Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29441整理課件研究結果---FeNOVisit1Visit2P值孟魯司特29.8±10.019.0±8.50.01安慰劑33.4±9.434.5±8.30.25經過4周治療，孟魯司特組FeNO有顯著改善〔p=0.01〕組間相比也有顯著差異〔p=0.04〕Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29442整理課件結論雖然大多數針對嬰幼兒反復喘息的抗哮喘治療未顯示或只顯示很小的抗炎效果，但是該研究顯示，孟魯司特對特定亞組的嬰幼兒喘息是有抗炎效果的，如：-反復發作的喘息-有哮喘家族史-FeNO水平升高-過敏試驗陽性Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29443整理課件目錄哮喘的定義和表型喘息/哮喘分型的重要性和依據基于表型的治療策略病毒誘發哮喘運動誘發哮喘44整理課件運動——常見誘因多達80％的哮喘患兒患有運動誘發性哮喘WoolcockAJ.Asthma.In:Murry,JF,Nadel,JA,eds.TextboolofRespiratoryexercise-inducedbronchoconstrictionin6-to14-year-oldchildrenwithasthma

運動誘發的支氣管收縮的流行病學：普通人群的發生率是5.6-30%(12-15%)哮喘患者70-90%會存在運動誘發的支氣管收縮過敏的人群中有40%會發生運動誘發的支氣管收縮沒有哮喘和過敏的普通人群發生率是3-10%45整理課件運動誘發哮喘的臨床特點刺激物或冷空氣吸入后咳嗽，喘息，胸痛或胸悶，運動后氣急，病癥與季節以及周圍的溫濕度有關運動時持續性改變耐力下降或受限溫濕的環境如游泳可以改善以往有過敏如吸入過敏或藥物過敏，患過風疹等46整理課件運動后肺功能的改變運動誘發的哮喘(EIA):運動后尤其是在干冷空氣的條件下導致的氣道阻力短暫髙的現象EIB與肺功能的根底值、氣道反響性和哮喘的急性發次數不相關47整理課件氣道水分喪失粘膜脫水[Na+],[Cl-],[Ca2+],[K+]增加滲透性增加各種介質釋放氣道平滑肌收縮運動誘發支氣管收縮(EIB)AndersonSD,JACI2000發病機制48整理課件運動誘發支氣管收縮氣道的免疫病理學改變氣道上皮細胞損傷氣道嗜酸細胞增加CysLTs表達增高PGE2產生減少DavisMSetal.MedSciSportsExerc2003;35:608-16BeforeDryAirChallengeAfterDryAirChallenge49整理課件運動誘發哮喘患者的嗜酸細胞嗜酸細胞與運動誘發哮喘的嚴重程度相關(YoshikawaTetal.ERJ1998;12:879-84)50整理課件嗜酸細胞在EIA發病中的重要作用P=.01NonatopicasthmaTEC(/ml)EIB0100200300400PositiveNegativeTEC：嗜酸細胞總數LeeSY,HongSJetal.Chest2005submitted51整理課件哮喘和EIB患兒的難題

對治療藥物反響各異

綜合考慮!ICS安全性現場給藥激發因素(病毒)LTRALABA年齡療效控制病癥減輕炎癥反響52整理課件非藥物治療--積極參加體能活動53整理課件非藥物治療--積極參加體能活動54整理課件治療--非藥物治療55整理課件PRACTALL共識報告

運動誘發兒童哮喘的治療摘自Sinhaetal.56整理課件藥物治療57整理課件運動誘發支氣管收縮患者的CysLTs釋放增加CarraroSetal.JACI2005;115:764-70HallstrandTSetal.JACI2005;116:586-93誘導痰液中呼出冷凝物58整理課件運動誘發支氣管收縮時的半胱胺酰白三烯

運動誘發的支氣管收縮患者誘導痰液和呼出冷凝物中CysLTs增加運動誘發的支氣管收縮患者氣道中CysLTs的釋放增加運動誘發的支氣管收縮患者尿中LTE4增加白三烯受體拮抗劑可以抑制EIBHallstrandTS,JACI2005;116:586CarraroS,JACI2005;115:764)HallstrandTS,AJRCCM2003;167:A354,FreedANJApplPhysiol1999;87:1724KikawaY,JACI1992;89:1111,ReissTF,Thorax1997;52:1030LeffJA,NEJM1998;339:14759整理課件*One5mgchewabletabletoncedailyintheeveningAdapted