緩蝕劑的研究與應用

緩沖劑是指以適當的濃度和形狀存在于環境（介質）中的化學品或復合材料，防止或緩解腐敗。它的開發和應用在工業水處理、石油天然氣開采和精煉、機械、化工、交通、航空和航空等部門發揮著重要作用。然而，由于許多緩慢劑的不成熟，如污染、毒性高、療效低、藥物和環境條件下的副作用，這不僅極大地限制了抗癲癇藥物的廣泛應用，而且其緩沖劑的特性也不能充分考慮。此外，基本上，使用是連續的，藥物可以通過完整性和腐蝕系統的相互接觸而發揮作用，造成大量不必要的浪費。如果在一定的技術條件下將其轉化為一個微囊，可以有效地克服上述不足，并具有許多傳統藥物的缺點：1）防止劑在腐敗環境中失去活力，提高有效利用率，延長劑的使用壽命，提高藥物的穩定性。3）減少劑的復合性能。4）有效覆蓋化學品的副作用，使使用更安全。5）液體藥品可以通過特定的載體硬化，儲存和運輸，并可應用于各種防腐涂層和塑料的耐候性抗劑。6）具有緩解或控釋性。1微膠囊的制備微膠囊技術是近30年來發展起來的新工藝.通稱微型包囊術(microencapsulation),簡稱微囊化,系利用天然或合成的高分子材料(統稱為囊材)作為囊膜壁殼(membranewall),將固態藥劑或液態藥劑(統稱為囊心物)包裹而成藥庫型微型膠囊,簡稱微囊(microcapsule),也可使藥劑溶解或分散在高分子材料基質中,形成基質型(matrixtype)微小球狀實體的固體骨架物稱微球(microsphere).1954年,Green和Shleicher首先將此技術用于制造壓敏式無炭復寫紙.此后,微膠囊技術逐漸發展到眾多領域.德國的Kranz,HelmutW將微膠囊技術應用于含有活性氧的漂白劑和洗滌劑.Yoshimoto,Masahiro等成功研究出了一種可以用于農業化學品、化妝品的微膠囊制備工藝.美國的Mosier,Benjamin通過乳膠體的凝聚作用制備微膠囊取得成功.醫學領域的工作者們對高分子微膠囊的藥物釋放體系、制備微膠囊的高分子材料和微膠囊的制備方法進行了初步的探討.緩蝕劑微膠囊由于有許多傳統藥劑無法比擬的優點和良好的應用前景,開始受到重視.Tamai,Yasuo等發現將易揮發的除銹劑制成微膠囊可以在相對高溫環境中延長發揮效率的時間.有研究發現可將含有防銹劑的微膠囊制成具有抑制腐蝕、硬度好和有自修復能力的金屬涂層.緩蝕劑膠囊也可以用于電鍍涂層.Ransome,JohnG研究發現緩蝕劑和顏料用聚甲基丙烯酸酯密封制成膠囊后,由于Zn微粒或ZnCrO4微粒可以很好的分散在聚甲基丙烯酸酯中,由此制得的電鍍涂層具有導電性,并提高其抗腐蝕性能.Cabasso,Israel成功研制了一種離子交換微膠囊.它一旦暴露在潤濕環境或水溶液中,水迅速擴散到微膠囊中,建立Donnan交換機制,可以從微膠囊中交換出有效緩蝕成分.但相關的研究,國內剛起步.2微膠囊生產技術2.1微膠囊的合成微膠囊制備過程可以分為三類:1.基于凝固相的分離制備微膠囊.通過在一個不能混合的連續相中乳化或分散核心物質(如緩蝕劑)來制備微膠囊.在這個連續相中,涂層聚合物(壁)是可溶的,這樣,聚合物可以從連續相中用物理方法分離出來,沉淀在核心微粒周圍.當兩種不能配伍的聚合物溶解在某種常見溶劑中時,聚合物自發的分為兩相,每一相包含一種原聚合物.當一種不溶于這種溶劑的囊心物質分散在這個系統中時,兩相中的某一相優先被分散的囊心物吸收,于是這個相吞噬囊心物形成embrayo微膠囊,微膠囊壁可以通過添加非溶劑或化學交叉耦合使之凝固.2.基于界面反應制備微膠囊.同樣,通過在一個不能混合的連續相中乳化或分散核心物質(如緩蝕劑)來制備微膠囊.界面聚合反應將發生在核心微粒的表面上.界面聚合反應非常適用于制備微膠囊,快速Shotten-Baumann縮聚反應是微膠囊技術的基礎.界面聚合過程的第一步是形成乳膠體.然后是兩相中兩個聚合單體的生成.如果乳膠體是油溶性的就可以實現不溶于水的密封作用,同樣,水溶性的密封作用可以在油溶性乳膠體中實現.這個技術不能用來密封固體,但可以用來密封分散在液體中的固體.應注意到此過程是通過抑制劑與乳膠體反應來形成膠囊壁,有抑制劑溶解的局限性問題.3.水相分離.包括復雜的凝聚作用.界面的凝聚作用和內環境中界面聚合凝聚作用都廣泛地用于親油物質的微膠囊的合成過程,這個過程的最終產物為緩蝕劑微膠囊的水分散物.在相分離過程中,配位體(絡合物)的凝聚作用發生在水介質中,用于密封水溶性或非水溶性液體.被密封的非水溶性物質通常分散在水溶性的聚合體溶液,如凝膠中,再加入絡合物聚合體的水溶液,如阿拉伯膠,pH值和溫度調整到可以形成液態凝聚物,這個凝聚物吸收核心物質形成初期的微膠囊.再一次調整溫度,使初期微膠囊可以交叉聯結形成最終產物.干燥后形成自由流動的粉末,膠囊尺寸在5到1000μm之間,膠囊中活性成分的含量可以達到80%～95%.2.2生產技術微膠囊的制備可歸納為物理化學法、物理機械法和化學法三大類:2.2.1復凝聚法是相分離法中較為常用的一種,可分三步:在高分子囊材溶液中將藥物溶解或分散成混懸液或乳狀液;降低溫度、調節pH或加入脫水劑、非溶劑等凝聚劑,以降低高分子材料的溶解度,使高分子材料從溶液中析出,形成新的凝聚液球或凝聚相中的高分子沉積在囊心物上,并鋪展成膜形成微囊;固化.以明膠為例,將藥物分散在明膠溶液中,然后加入凝聚劑,由于明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結合,使明膠的溶解度降低,分子間形成氫鍵,最后從溶液中析出而凝聚形成凝聚囊.是使用兩種帶相反電荷的高分子材料,互相交聯形成復合囊材,溶解度降低,可將囊心物包裹在內,析出.以明膠與阿拉伯膠為例,將明膠溶液pH值自等電點以上調至等電點以下使之帶正電(pH4.0～4.5),而阿拉伯膠仍帶負電,由于電荷互相吸引交聯形成正、負離子的絡合物,溶解度降低而凝聚成囊.復凝聚法是經典的微囊化方法,操作簡單,適合于難溶性藥物的微囊化.是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑),引起相分離,而將藥物包裹成囊的方法.藥物可以是固態或液態,但必須在溶劑和非溶劑中均不溶解,也不起反應.疏水囊材用有機溶劑溶解后可與囊材混合,親水性藥物不溶于有機溶劑,可混懸或乳化在囊材溶液中,然后加入爭奪有機溶劑的非溶劑,使材料降低溶解度而從溶液中分離,過濾,除去有機溶液即得微囊.本法不加凝聚劑,通過控制溫度成囊,根據不同的囊材可先在高溫下溶解,后降溫成囊,或先制成W/O型乳狀液,再升溫使其固化.是從乳狀液中除去分散相揮發性溶劑以制備微囊的方法.液中干燥法的干燥工藝包括兩個基本過程:溶劑萃取過程(兩液相之間)和溶劑蒸發過程(液相和氣相之間).2.2.2囊心物微囊制備用于固態或液態藥物的微囊化,粒徑5μm～600μm.先將囊心物分散在囊材的溶液中,再用噴霧法將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形,進行干燥固化.如囊心物不溶于囊材溶液,可得到微囊,如能溶解,可得到微球.將囊心物分散于熔融的囊材中,再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法.利用垂直強氣流使囊心物懸浮在包衣室中,囊材溶液通過噴嘴噴射于囊心物表面,使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干,囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊.利用圓筒的高速旋轉產生離心力,由導流壩不斷溢出囊材溶液形成液態膜,囊心物(液態或固態)高速穿過囊材的液態膜形成微囊,再經過不同的方法固化得到微囊.2.2.3化學法是利用溶液中的單或槽反應形成微囊的方法。它的特點是沒有凝聚劑。通常先制備w-o型乳濁液，然后利用反應反應來硬化反應在分散相(水相)與連續相(有機相)的界面上發生單體的縮聚反應.將明膠在乳化狀態下,經λ射線照射發生交聯,再處理制得粉末狀微囊.3生產技術的總結3.1活性成分控制釋放有關控釋科學與技術,最早的專利說明發表于1949年,是基于殺蟲劑在強吸收劑如硅膠、云母、活性炭作用下的解吸作用.現在絕大多數控釋系統采用如在速度可控制的介質中擴散,障礙物質的被侵蝕或降解,化學反應的逆向進行等技術.控釋原理的一個中心問題是以最簡單的方法將活性劑和它的載體混合在一起,滿足最適合環境的釋放曲線.在絕大多數情況下,最想得到的釋放曲線是活性劑的平均輸送速度與化學動力學相似,滿足零級定律.控釋技術可以分為以下兩種類型.1.聚合物(膜)密封技術.速度控制膜完全包圍成一個腔體,內部包容可能會散消失或溶解的活性成分.膜可以是多孔的也可以是非多孔的.懸浮的活性物質可以在腔體中保持持久的活性,直到剩余部分通過膜被取走,根據費克擴散定律這個系統可以得到穩定的擴散速度.2.基體法,在這一方法中,沒有膜存在,活性物質分散在載體(通常為一種聚合物)中.基體法根據試劑釋放機制可以分為兩類:Ⅰ擴散控制釋放.活性成分通常在載體中有一定的活動能力.它的釋放取決于適宜的外部環境.釋放的特點由其在基體中的擴散,基體的侵蝕或兩者的綜合作用所控制.Ⅱ環境試劑的內移而觸發.試劑可能由物理作用或化學作用在基體中擴散.在這種情況下,試劑最初不能動,因為物理擴散只能引起非常小的擴散速度.它的釋放可以由某些環境試劑的滲入而觸發,如水的滲入.這種情況將導致化學反應來釋放這種試劑.釋放速度由滲入的環境試劑或它產生的反應或某些合成物控制.準確的釋放速度公式取決于系統的各個細節,基體保持物理完整.3.2成巖藥物釋放動力學1.通過膜的作用來控制釋放的系統,其擴散速度遵循費克擴散定律:dM/dT=(A/h)×D×(Cs-K×Ce)(1)式中A和h是尺寸因素,A是膜的表面積,h是擴散厚度,D是聚合物中抑制劑的擴散系數,Cs是抑制劑在膜中的飽和溶解度,K是抑制劑在聚合物和環繞裝置的過濾介質之間的分散系數,Ce是釋放到環境中的抑制劑的含量.溶解度和分散系數可以通過熱力學方法得到,抑制劑分子的運動(由擴散常數表示)是一個由尺寸、形狀、抑制劑極性和擴散介質的形態所決定的動力學參數.因此,如果抑制劑被一層惰性膜包圍,且在膠囊中含量保持恒定,釋放過程就符合零級動力學過程,即釋放速度為常數.如果是球形膠囊,方程(1)就可以推導為:dMt/dt=4Лr0riD(Cs-CeK)/(r0-ri)(2)2.基體膠囊系統在非侵蝕基體膠囊中,抑制劑分散或溶解在控制速度的聚合物基體中.抑制劑首先從膠囊的表面層釋放,抑制劑擴散到表面的深度隨時間增加,這樣,系統就降低了釋放速度.釋放動力學遵循兩種模式,將取決于抑制劑的釋放是由溶解還是擴散決定.對于一個抑制劑溶解于半徑為r0的球形膠囊中的系統而言,費克定律描述釋放速度的公式由方程(3)和方程(4)給出:d(Mt/M0)/dt=6{Dt/r0r0Л}1/2-3Dt/r0r0(3)d(Mt/M0)/dt=1-(6/(Л×Л))exp{-Л×ЛDt/r0r0}(4)方程(3)是描述初期的可能狀態,在Mt/M0<0.5時才適用.方程(4)是描述后期的可能狀態,在Mt/M0>0.5時才適用.如果抑制劑在球形膠囊中是分散而不是溶解,釋放動力學將發生變化,釋放速度由方程(5)給出:d(Mt/M0)/dt=3CsD/(C0r0r0)×(1-(Mt/M0)1/3)/(1-(1-(Mt/M0)1/3)))(5)它適用于全過程.球形基體膠囊抑制劑完全分散的時間t∞可以表示為:t∞=r0r0c0/6Dcs(6)如果抑制劑作為單一貯藏物包裹在球形可降解膜里,就像在某一微膠囊里,釋放的機制可能是屏障膜的侵蝕或破裂引起的,各種傳輸模型,包括最需要的連續釋放模型均可以通過將合適壁厚的微膠囊混合起來得以實現.與抑制劑溶解或截留的物理結合方式相反,化學結合使抑制劑通過一個特定的可辨別的化學鏈與聚合物結合在一起,當環境互相作用時,活性物質被釋放出來,如通過水、空氣、光、溫度、壓力或微生物的作用斷開化學鏈.一般機制是:聚合物+抑制劑聚合的抑制劑化學反應中抑制劑的釋放速度取決于聚合物的成分和環境介質,當水參與環境促進抑制劑的釋放時,水解的速度取決于聚合體抑制劑中鍵的強度和性質.如一個酐連接的比酯或酰胺連接的更易水解.鏈的水解速度也取決于所包圍的化學集團,疏水集團會抑制快速水解,非交鍵的聚合物比交鍵聚合物更易水解,無定形或無規立構的聚合物比立體規則或晶狀聚合物更易水解.對于不溶的球形膠囊表面的多相反應抑制劑的釋放速率由下面方程給出:dMt/dt=kh*4*Л*rc0(7)kh為水解反應的反應速度常數,c0為聚合體抑制劑中鏈的含量.4其他新型緩蝕劑由于緩蝕劑微膠囊可以調整緩蝕劑的釋放時間,減少人工操作費用,延長藥劑的使用期限;可以合理調整使用量;并可以降低或消除其給環境造成的副作用;可以使緩蝕劑的貯存穩定性大大提高,可以與許多添加劑復配,從而擴大緩蝕劑的應用范圍等等.這樣,它可以應用到許多工業領域.而且,許多按標準認為不合格的緩蝕劑品種,如果采用微囊化這一新技術,可制成符合標準的新型緩蝕劑.實際上,我們通