新型口服抗凝藥治療VTE:

管理和監測阜外醫院血栓中心吳艷10/13/2023學習文檔VTE的防治現狀新型抗凝藥治療VTE的循證醫學證據新型抗凝藥治療VTE的臨床應用10/13/2023學習文檔VTE是人類健康嚴重的威脅VTE包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三的最常見的心血管疾病。RogerVL,etal.Circulation.2011;123(4):e18-e209.CohenAT,etal.ThrombHaemost.2007;98:756-764.NaessIA,etal.JThrombHaemost.2007;5(4):692-699.VTE：靜脈血栓栓塞癥在西方國家，每16秒就有1個人發生VTE每37秒就有1人因VTE死亡，每年死亡人數超過843,000PE是猝死的主要原因之一，約占院內死亡的10%10/13/2023學習文檔國內流行病學數據：

VTE高危人群發病率與歐美發病率相當孫葵葵,等.中華醫學雜志2004;84:637-641.李小鷹,等.中華醫學雜志2009;89(2):137-138.余楠生,等.中國骨科2005;1:44-48.10/13/2023學習文檔PE是VTE急性死亡的主要原因肺栓塞(PE)遷移栓子深靜脈血栓(DVT)VictorF,etal.NEnglJMed2008;358:1037-1052.FrederickA。etal.ArchInternMed.2008February25;168(4):425–430近50%的近端DVT進展為PE，79%的PE患者合并下肢DVT研究背景：意大利肺栓塞注冊研究，在意大利的47家醫院中納入1787例網絡登記的急性肺栓塞患者，觀察肺栓塞的人口統計學信息及臨床特點等。30天內觀察到的全因死亡率，PE是最常見的院內早期死亡原因事件率(%)10/13/2023學習文檔VTE的診斷率有待提高1.William

C.

Graham,SportsMedicine,Publishedonline:5

November

20132.PaulD.Stein，TheAmericanJournalofMedicine(2010)123,426-4313.SamuelZ.Goldhaber，ThrombHaemost2007;98:756–764約61%的DVT在臨床上是無癥狀的，易被漏診132%的DVT患者發生無癥狀PE2VTE相關的死亡中：僅有7%是在生前診斷的，59%經證實是生前未診出的PE3VTE：靜脈血栓栓塞癥DVT：深靜脈血栓形成PE：肺栓塞10/13/2023學習文檔VTE的防治現狀新型抗凝藥治療VTE的循證醫學證據新型抗凝藥在VTE中的應用和監測10/13/2023學習文檔眾多指南一致推薦：

抗凝是VTE的基本治療KearonC,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e419S-94S.DeniseDupras,MD,ICSI（臨床系統改進協會）最新VTE診治指南抗凝是VTE的基本治療2014ESC最新PE診治指南2012ACCP第九版指南2012中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2版）中華醫學會外科學分會血管外科學組，中華普通外科雜志2012年7月，27（7）抗凝是VTE的基本治療2014ESCPE指南

對于中低危PE，推薦胃腸外抗凝治療和VKA聯合，或者使用新型抗凝藥。ACCP9：

對于急性DVT或PE，推薦初始治療使用胃腸外抗凝藥治療(級別1B)或使用利伐沙班。2012中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2版）推薦：急性期DVT，建議使用維生素K拮抗劑聯合低分子肝素或普通肝素；也可以選用直接（或間接）Xa因子抑制劑。10/13/2023學習文檔

內源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIⅩaⅩaIIaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237蛋白C/蛋白S×××抑制肝臟合成II、VII、IX、X、蛋白C蛋白S華法林多靶點，間接抑制凝血因子通過VK間接抑制多個凝血因子的生成起效慢治療窗窄存在眾多食物和藥

物之間的相互作用代謝的基因多態性××10/13/2023學習文檔新型口服抗凝藥（NOACs）

單靶點、直接抑制DeCaterinaR,etal.JAmCollCardiol.2012;59(16):1413-25.利伐沙班阿哌沙班依度沙班達比加群XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原10/13/2023學習文檔新型口服抗凝藥物治療VTEⅢ期臨床研究達比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究名稱RECOVERRECOVERIIEINSTEINDVTEINSTEINPEAMPLIFYHOKUSAIVTE入選人數254425683449483353958230給藥方案肝素橋接單藥單藥肝素橋接長期治療用藥方案一日兩次一日一次一日兩次一日一次(一次服用兩片）EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;369(9):799-808.TheHokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013Aug31.[Epubaheadofprint]SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009Dec10;361(24):2342-52.FiessingerJN,etal.JAMA.2005;293(6):681-9.10/13/2023學習文檔NOACs療效不劣于傳統治療SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009;361(24):2342-52.SchulmanS,etal.PresentedatAmericanSocietyofHematologyConference;2011.Abstract205.SchulmanS,etal.NEnglJMed2013;368:709-18.EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.EINSTEIN-PEInvestigators.NEnglJMed2012;366:1287-97.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;368(8):699-708.AgnelliG,etal.NEnglJMed2013;369:799-808.Hokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(15):1406-15達比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究主要療效終點(vs

VKA)研究主要療效終點(vsLMWH/VKA)研究主要療效終點(vsLMWH/VKA)研究主要療效終點(vs

VKA)III期RE-COVER非劣效P<0.001EINSTEINDVT非劣效P<0.001AMPLIFY非劣效P<0.001HOKUSAI-VTE非劣效P<0.001RE-COVERⅡ非劣效P<0.0001EINSTEINPE非劣效P=0.003EINSTEINDVT/PE匯總分析非劣效P<0.000110/13/2023學習文檔NOACs大出血風險與VKA相當或降低SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009;361(24):2342-52.SchulmanS,etal.PresentedatAmericanSocietyofHematologyConference;2011.Abstract205.SchulmanS,etal.NEnglJMed2013;368:709-18.EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.EINSTEIN-PEInvestigators.NEnglJMed2012;366:1287-97.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;368(8):699-708.AgnelliG,etal.NEnglJMed2013;369:799-808.Hokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(15):1406-15達比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究大出血(vs

VKA)研究大出血(vsLMWH/VKA)研究大出血(vsLMWH/VKA)研究大出血(vs

VKA)III期RE-COVER相當HR=0.82(0.45,1.48)EINSTEINDVT相當HR=0.65(0.33,1.30)AMPLIFY顯著降低HR=0.31(0.17,0.55)HOKUSAI-VTE相當HR=0.84(0.59,1.21)RE-COVERⅡ相當HR=0.69(0.36,1.32)EINSTEINPE顯著降低HR=0.49(0.31,0.79)EINSTEINDVT/PE匯總分析顯著降低HR=0.54(0.37,0.79)NOACs:新型口服抗凝藥10/13/2023學習文檔NOACs顱內出血發生率低于標準治療研究用藥患者人數顱內出血（例）標準治療組(n/%)NOACs(n/%)RECOVER達比加群25393/0.120/0EINSTEINDVT/PE利伐沙班828213/0.165/0.06AMPLIFY阿哌沙班53956/0.113/0.06HOKUSAI-VTE依度沙班823018/0.225/0.06SchulmanS,etal.NEnglJMed.2009;361(24):2342-52.PrinsMH,etal.ThrombJ2013Sep20;11(1):21.AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;368(8):699-708.Hokusai-VTEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(15):1406-1510/13/2023學習文檔VTE的防治現狀新型口服抗凝藥治療VTE的循證醫學證據新型口服抗凝藥治療VTE的臨床實踐10/13/2023學習文檔臨床實踐中管理策略：

以指南為基石，高度個體化常規劑量時程劑量調整實驗室監測出血風險評分和處理10/13/2023學習文檔KonstantinidesSV,etal.2014ESCGuidelinesonthediagnosisandmanagementofacutepulmonaryembolism.EurHeartJ.2014Aug29.pii:ehu283.[Epubaheadofprint]推薦類別證據級別抗凝治療——新型口服抗凝藥物推薦利伐沙班（15mg每天兩次，持續治療3周后改為20mg每天一次）替代胃腸外抗凝聯合維生素K拮抗劑ⅠB推薦阿哌沙班（10mg每天兩次，持續治療7天后改為5mg每天兩次)替代胃腸外抗凝聯合維生素K拮抗劑ⅠB推薦達比加群（150mg一天兩次，年齡大于80歲或使用維拉帕米的患者劑量為110mg，一天兩次）替代維生素K拮抗劑，需聯合胃腸外抗凝ⅠB推薦依度沙班代替維生素K拮抗劑，聯合胃腸外抗凝治療ⅠB嚴重腎功能不全者不推薦使用新型口服抗凝藥物ⅢANOACs治療VTE的劑量方案10/13/2023學習文檔利伐沙班治療VTE10/13/2023學習文檔抗凝療程

需權衡獲益與風險KearonC,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e419S-94S.VTE復發風險的下降出血風險的增加評估VTE復發風險需考慮個體患者的復發危險因素評估出血風險需考慮個體患者的出血危險因素?明顯超過VTE需持續抗凝治療，直到：VTE復發風險的下降<出血的增加，或患者意愿選擇停止治療(可能受經濟負擔影響)，即便VTE復發風險的下降仍>出血的增加10/13/2023學習文檔影響VTE復發風險的因素：

可逆的繼發性因素和癌癥是影響復發風險的主要因素KearonC,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e419S-94S.主要因素次要因素其他因素*使評估的復發風險降低的因素可逆的繼發性因素(手術因素遠低于非手術因素)遠端DVT(復發風險是近端DVT或PE的1/2)停止抗凝后1個月D-二聚體陰性(RR~0.4)亞洲種族(RR~0.8)使評估的復發風險增加的因素活動性癌癥(復發風險高，年發生率15%)再發VTE或繼發事件的VTE(復發風險較首發VTE增加50%)抗磷脂抗體陽性(RR~2)遺傳性易栓癥(RR~1.5)男性(RR~1.6)近端靜脈殘留血栓(RR~1.5)指南在推薦抗凝療程時，根據這些主要因素對VTE患者進行分類這些次要因素對復發風險的影響，足以修訂指南部分關于抗凝療程的推薦*這些因素主要是在無繼發性因素的VTE患者中進行評估10/13/2023學習文檔不同人群抗凝療程的推薦疾病出血風險推薦推薦級別繼發于手術因素的下肢近端DVT繼發于手術/非手術因素的下肢遠端DVT無論出血風險治療3個月1B繼發于非手術因素的下肢近端DVT低至中出血風險治療3個月2B高出血風險1B首發無誘因的下肢近端DVT低至中出血風險持續治療2B高出血風險治療3個月1B首發無誘因的下肢遠端DVT低至中出血風險治療3個月2B高出血風險1B再發無誘因的VTE低出血風險持續治療1B中出血風險2B高出血風險治療3個月2B合并活動性癌癥的下肢DVT非高出血風險持續治療1B高出血風險2BKearonC,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e419S-94S.10/13/2023學習文檔對于總體人群，

急性VTE的最佳抗凝療程至少為3個月KearonCetal.CHEST2012;141(2)(Suppl):e419S–e494S終點患者數(研究數)，隨訪時間4或6周vs3或6個月RR(95%CI)4或6周vs3或6個月RR(95%CI)結論死亡2098(5項)，1-2年0.97(0.68-1.38)無顯著差異復發性VTE2185(5項)，1-2年1.83(1.39-2.42)3或6個月抗凝顯著降低VTE復發風險大出血2185(5項)，1-2年0.54(0.22-1.32)無顯著差異0終點患者數(研究數)，隨訪時間6或12個月vs3個月RR(95%CI)結論死亡1131(5項)，1-3年1.3(0.81-2.08)無顯著差異復發性VTE2061(6項)，1-3年0.89(0.69-1.14)無顯著差異大出血2061(6項)，1-3年2.49(1.2-5.16)6或12個月抗凝顯著增加大出血風險010/13/2023學習文檔高敏D二聚體的監測對預測VTE復發和抗凝時程具有重要意義！D-dimer對復發性VTE的預測作用D-dimer陰性患者3個月復發率為0Gre′goireLeGal,etal.ArchInternMed.2006;166:176-18010/13/2023學習文檔PROLONG研究初期和延長期結果:

中斷抗凝后1個月D二聚體陽性，繼續抗凝顯著獲益PalaretiG,etal.NEnglJMed.2006;355(17):1780-9.CosmiB,etal.JThrombThrombolysis.2009;28(4):381-8.隨訪18個月：中斷治療1個月后D-二聚體陽性者繼續抗凝，與未抗凝相比顯著降低VTE復發風險，與D-二聚體陰性者相比無顯著性差異隨訪30個月結果與初期18個月隨訪結果相似多中心、前瞻性研究，首發無誘因VTE患者經VKA治療3個月后，中斷治療1個月后進行D-二聚體檢測，如結果陽性，隨機分為繼續VKA治療或中止治療；如結果陰性，中止治療。初期隨訪18個月，延長期繼續隨訪1年。研究終點為VTE復發和大出血事件復合終點10/13/2023學習文檔D-二聚體評價利伐沙班抗凝療效利伐沙班抗凝D-二聚體的變化

利伐沙班利伐沙班10/13/2023學習文檔阜外醫院血栓中心臨床實踐不僅僅關注VTE治療本身，還要關注VTE復發的風險?？鼓委煾叨葌€體化。常規使用出血風險評分系統。使用D二聚體監測指導抗凝時程、停藥時機。10/13/2023學習文檔NOACs治療PE一般無需劑量調整NOACs無需調整劑量年齡、性別及體重對NOACs藥效無明顯影響輕度肝腎功能損害對NOACs藥效無明顯影響10/13/2023學習文檔10/13/2023學習文檔NOACs實驗室監測指導10/13/2023學習文檔NOACs實驗室監測指導總體而言：1.不需要常規監測利伐沙班的抗凝活性。2.目前關于利伐沙班血漿中的濃度和血栓以及出血的關系數據很少。3.利伐沙班血漿濃度和服藥時間密切相關。可能需要檢測的情況：1.緊急手術，大出血，劑量過量，評價服藥的依從性，服用利伐沙班仍血栓，評價其他因素對利伐沙班的影響：如CYP3A4的抑制劑或者誘導劑，肝腎功能不全，高齡和極端體重狀態。10/13/2023學習文檔NOACs實驗室監測指導實驗室檢查：抗Xa因子活性化學顯色試劑盒檢測：對檢測血漿中利伐沙班的濃度特異性和敏感性高，但需要結合服藥時間。PT:當使用neoplatin試劑盒監測時，和利伐沙班濃度相關。正常值是。INR不用于評價用利伐沙班的抗凝療效。APTT可以劑量依賴性的增高，但鑒于敏感性不高，不建議作為評價利伐沙班藥理學作用的指標。PT或者APTT正常，并不能排除出血風險。不建議通過APTT或者PT來調節利伐沙班的劑量10/13/2023學習文檔抗凝治療中的出血風險評估模型ACCP9抗凝治療出血危險分層院外患者出血風險評分(OBRI)出血風險預測簡化版評分(SBRP或Kuijer評分)歐洲多中心深靜脈血栓栓塞癥注冊登記研究評分(RIETE)10/13/2023學習文檔ACCP9抗凝治療出血危險分層KearonC,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e419S-94S.出血危險因素年齡>65歲年齡>75歲既往出血癌癥轉移性癌癥腎衰竭肝衰竭血小板減少癥既往卒中糖尿病貧血抗血小板治療抗凝控制差合并癥且功能降低近期手術經常摔倒酗酒危險分層低危中危高危危險因素數量0個1個≥2個ACCP9指南：通常我們不會評估個體患者的出血風險對于每一項推薦的影響，是因為(1)我們認為大多數推薦可能并不會因為出血風險的不同而改變；(2)目前評估不同出血風險患者預后的數據很少；(3)缺少被有效驗證的VTE患者出血風險分層的工具。然而，僅對于很少數受出血風險影響極大的推薦(例如延長抗凝)，我們會基于該風險進行分層推薦。10/13/2023學習文檔院外患者出血風險評分(OBRI)：

僅能較好地識別低危及中危出血風險的VTE患者EikelboomJW．EvidBasedMed.2006;ll:120．WellsPS，eta1．ArchInternMed.2003;163:917-920．翟振國,等.中華醫學雜志.2014;94(1):74-76.出血危險因素評分年齡≥65歲1分卒中史1分胃腸道出血史1分合并≥1種嚴重合并癥(近期出現心肌梗死，紅細胞壓積<30%，血清肌酐>1.5mg/dl，或糖尿病病史)1分危險分層低危中危高危評分合計0分1-2分3-4分OBRI評分已經過多個國家的前瞻性研究驗證，具有普遍適用性。但該評分最初建立的研究人群50％為房顫抗凝治療患者，故對于VTE患者而言缺乏一定的特異性。此項評分后期在VTE人群中進行了驗證，最終證明OBRI評分能夠較好地識別低危及中危出血風險的VTE患者。10/13/2023學習文檔出血風險預測簡化版評分(SBRP或Kuijer評分)：

臨床易操作，但對一些高出血風險患者缺乏考慮危險因素及評分：年齡≥60歲分女性分活動期腫瘤分DahriK，etal．ThrombHaemost.2007;98:980-987.翟振國,等.中華醫學雜志.2014;94(1):74-76.SBRP評分是目前已知最早預測VTE患者抗凝治療出血風險的模型，只涉及3項簡單的變量，臨床易操作。但該評分的建立是基于參與RCT研究的患者，故受臨床試驗入組條件影響明顯，一些出血風險高的患者并未納入其中，從而影響了該預測模型的準確性。危險分層低危中危高危總分0分1-3分≥3分10/13/2023學習文檔歐洲多中心靜脈血栓栓塞癥注冊登記研究評分(RIETE)：穩定性較高，但同樣存在選擇人群偏倚EikelboomJW．EvidBasedMed.2006;ll:120．WellsPS，eta1．ArchInternMed.2003;163:917-920．翟振國,等.中華醫學雜志.2014;94(1):74-76.出血危險因素評分近期大出血病史2分肌酐>1.2mg/L1.5分貧血1.5分腫瘤1分年齡>75歲1分臨床癥狀明顯的肺栓塞1分危險分層低危中危高危評分合計0分1-4分>4分RIETIE評分是從大樣本注冊登記研究的VTE患者中獲得的數據，故模型的穩定性要高于另兩個評分。但由于該注冊登記研究對于無法完成3個月隨訪的患者進行了排除，其中包括身體狀況相對不佳，依從性差的患者，因此該評分也存在人群選擇偏倚。同時該模型也并未考慮到INR監測情況對于出血的影響。10/13/2023學習文檔HAS-BLED評分系統HAS-BLED評分是房顫指南中普遍推薦的評分方法，但在VTE中沒有驗證過。10/13/2023學習文檔抗凝治療中出血的處理檢查血流動力學，檢查凝血狀況，評估抗凝的作用大出血*停止抗凝局部按壓評估手術補液、輸血血流動力學支持新鮮冰凍血漿（FFP）凝血酶原復合物（PCC）重組VIIa因子小出血推遲下次給藥時間局部按壓