廣東省定制式矯治器產品注冊技術審查指導原則本指導原則旨在指導注冊申請人對定制式矯治器注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導原則是對定制式矯治器的通用規定，申請人應根據產品的具體特性擬定其中內容，若不合用，需具體敘述理由及提供對應的科學根據，并根據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文獻，不作強制執行，若有能夠證明產品安全有效的其它辦法，也能夠采用，但應提供具體的研究資料和驗證資料，在遵照有關法規的前提下使用本指導原則。本指導原則是根據現行法規、原則及現在認知水平下結合廣東省矯治器類產品生產實際狀況制訂，當法規、原則進行調節和認知水平發生變化時，本指導原則有關內容也將同時進行調節。一、合用范疇本指導原則的合用范疇為無托槽構造的活動矯治器，是根據臨床矯治方案設計由牙膠片或牙科膜片等適宜的熱塑性高分子材料制成可自行摘戴的一系列矯治裝置。參考8月31日公布的《醫療器械分類目錄》（國家食品藥品監督管理總局公示第104號），新的分類編碼為17-07-07，管理類別為Ⅱ類。本指導原則不合用于由帶環、托槽和弓絲等構成的固定矯治器，由固位裝置、作用力部分和基托等構成的活動矯治器，也不合用于由未獲得醫療器械注冊證的牙膠片或牙科膜片制成的矯治器及含有原則尺寸的非定制式矯治保持器、運動牙套和止鼾器等。二、技術審查要點（一）產品名稱產品命名應符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）和國標、行業原則中的通用名稱規定，如：定制式矯治器、定制式無托槽矯治器。（二）產品的構造和構成產品由經食品藥品監督管理部門同意注冊的牙科膜片/牙膠片壓制而成，不包含附件及有關軟件。產品示意圖見下圖。圖1定制式矯治器（三）產品工作原理生產公司根據臨床機構提供的矯治方案和/或患者的口腔模型，在模型上進行牙位重建，生產符合臨床矯治方案的矯治裝置，采用持續的輕柔外力調節牙齒位置使其恢復對的咬合關系。（四）注冊單元劃分的原則按照《醫療器械注冊管理方法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）第七十四條規定，醫療器械產品的注冊或者備案單元原則上以技術原理、構造構成、性能指標和合用范疇為劃分根據。（五）產品合用的有關原則表SEQ表格\*ARABIC1有關產品原則原則編號原則名稱GB/T191-包裝儲運圖示標志GB/T9937.1- 口腔詞匯第1部分：基本和臨床術語GB/T9938-牙科學牙位和口腔區域的標示法GB/T16886.1-醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與實驗GB/T16886.3-醫療器械生物學評價第3部份：遺傳毒性、致癌性和生殖性實驗GB/T16886.5-醫療器械生物學評價第5部份：體外細胞毒性實驗GB/T16886.10-醫療器械生物學評價第10部分：刺激與皮膚致敏實驗

GB/T16886.11-醫療器械生物學評價第11部分：全身毒性實驗GB/T16886.12-醫療器械生物學評價第12部分：樣品制備與參考材料

GB/T16886.18-醫療器械生物學評價第18部分：材料化學表征GB/T16886.19-醫療器械生物學評價第19部分：材料物理化學、形態學和表面特性表征YY/T0127.9-口腔醫療器械生物學評價第2單元實驗辦法細胞毒性實驗瓊脂擴散法YY/T0127.10-口腔材料生物學評價第2單元：口腔材料生物實驗辦法鼠傷寒沙門氏桿菌回復突變實驗（Ames實驗）YY/T0127.13-口腔醫療器械生物學評價第2單元：實驗辦法口腔粘膜刺激實驗YY/T0127.14-口腔醫療器械生物學評價第2單元：實驗辦法急性經口全身毒性實驗YY/T0127.15-口腔醫療器械生物學評價第2單元：實驗辦法亞急性和亞慢性全身毒性實驗：經口途徑YY/T0127.17-口腔醫療器械生物學評價第17部分：小鼠淋巴瘤細胞（TK）基因突變實驗YY/T0268-牙科學口腔醫療器械生物學評價第1單元：評價與實驗YY/T0316-醫療器械風險管理對醫療器械的應用YY/T0466.1-醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用規定YY0270.1-牙科學基托聚合物第1部分：義齒基托聚合物YY/T0270.2-牙科學基托聚合物第2部分：正畸基托聚合物YY/T0313-醫用高分子產品包裝和制造商提供信息的規定GB/T14233.1-醫用輸液、輸血、注射器具檢查辦法第1部分：化學分析辦法GB/T14233.2-醫用輸液、輸血、注射器具檢查辦法第2部分：生物實驗辦法YY/T0313-醫用高分子產品包裝和制造商提供信息的規定WS506-口腔器械消毒滅菌技術操作規范WS310.2-醫院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術操作規范YY/T0681.1-無菌醫療器械包裝實驗辦法第1部分：加速老化實驗指南上述原則涉及了注冊產品中經常涉及到的原則。注冊申請人能夠根據產品的特點引用某些行業外的原則和/或國外的原則。對產品合用及引用原則的審查能夠分兩步來進行。首先對引用原則的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產品技術規定時與產品有關的國家、行業原則與否進行了引用，以及引用與否精確。能夠通過對研究資料中的產品性能研究與否引用了有關原則，以及所引用的原則與否適宜來進行審查。另首先對引用原則的采納狀況進行審查。即所引用的原則中的條款規定，與否在注冊產品技術規定中進行了實質性的條款引用。這種引用普通采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的能夠直接引用原則及條文號，比較簡樸的也能夠直接引述具體規定。如有新版強制性國標、行業原則公布實施，產品性能指標等規定應執行最新版本的國標、行業原則。（六）產品的合用范疇重要用于恒牙期牙列錯畸形的矯治。（七）產品的研究規定根據所申報的產品，提供合用的研究資料。1.產品性能研究1.1應當提供產品性能研究資料以及產品技術規定的研究闡明，涉及功效性、安全性指標以及與質量控制有關的其它指標的擬定根據，所采用的原則或辦法、采用的因素及理論基礎。1.2應描述所采用的國標、行業原則中不合用條款及理由。1.3如有新增功效、附件及實驗辦法，應提供性能指標制訂的有關根據。2.生物相容性評價研究生物相容性評價研究資料應當涉及：生物相容性評價的根據和辦法，產品所用材料的描述及與人體接觸的性質，實施或豁免生物學實驗的理由和論證，對于現有數據或實驗成果的評價。研究資料可參考《醫療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監械〔〕345號）出具，在缺少有關數據時，應進行必要的生物相容性實驗。參考GB/T16886.1《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與實驗》及YY/T0268《牙科學口腔醫療器械生物學評價第1單元：評價與實驗》，產品接觸時間應考慮潛在的累計作用，按接觸的總時間進行評價，考慮以下項目：細胞毒性、遲發型超敏反映、刺激或皮內反映、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性項目。3.生物安全性研究本產品普通不含動物源或生物活性物質，本條不合用。4.滅菌/消毒工藝研究定制式矯治器普通為非無菌產品，由申請人制訂終端顧客消毒工藝（辦法和參數）。建議參考WS506-《口腔器械消毒滅菌技術操作規范》、WS310.2-《醫院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術操作規范》，采用其它滅菌辦法的應提供辦法合理性論證和工藝確認的過程控制報告并提供所推薦消毒辦法擬定的根據。5.產品包裝產品包裝驗證可根據有關原則進行，提交產品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應最少考慮下列因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。6.產品使用期產品使用期是指產品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學、生物學性質的期限。使用期的研究應貫穿于產品研究與開發的全過程，在產品上市后還應繼續進行使用期的研究。使用期涉及產品使用期和包裝使用期。產品使用期驗證可采用加速老化或實時老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產品在規定儲存條件下實際穩定性規定的辦法，應遵照極限實驗等原則，加速老化研究實驗的具體規定可參考YY/T0681.1。在進行加速老化實驗研究時應注意：產品選擇的環境條件的老化機制應與宣稱的貯存、運輸環境條件下產品老化的機制相匹配。對于包裝的使用期驗證，申請人可根據有關合用的國內、國際原則和驗證方案進行，提交產品的包裝驗證報告。對于包裝的使用期驗證，建議申請人提交最后成品初包裝的初始完整性和維持完整性的檢測成果。7.臨床前動物實驗本條款不合用。8.軟件研究本指導原則討論的定制式矯治器不包含軟件，可聲明此部分不合用。9.其它資料證明產品安全性、有效性的其它研究資料，由申請人根據申報產品狀況選擇提交資料。（八）產品的重要風險定制式矯治器應按照YY/T0316-《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》進行風險分析。公司在進行風險分析時，最少應考慮下表中的重要危害，公司還應根據本身產品特點擬定其它危害。針對產品的各項風險，公司應采用應對方法，確保風險降到可接受的程度，并明確告之剩余風險。1.與產品有關的安全性特性鑒定可參考YY/T0316-的附錄C。2.危害、可預見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T0316-附錄E。3.風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產和生產后監視有關辦法可參考YY/T0316-附錄F、G、J。4.風險可接受準則，減少風險的方法及采用方法后風險的可接受程度，與否有新的風險產生。表2矯治器產品的重要危害舉例危害分類危害形成的因素可能的后果生物學危害生物相容性不符合規定原材料或加工過程影響，產品不含有良好的生物相容性患者口腔黏膜、牙齦受刺激破潰充血等牙齦刺激、出現紅腫生物污染包裝破損或產品未進行有效的清潔消毒引發患者不適或其它副作用信息危害使用闡明書不規范不完整的產品使用闡明書對產品性能特性不恰本地描述不恰當的使用規范對產品注意事項的限制未充足公示產品過于復雜的操作闡明警告不明確或敘述不清產生無效治療、對人體產生副作用或引發其它傷害設計輸出不完整產生的危害設計方案等不恰當產品的設計方案不恰當產品性能的規定不全方面未提及產品的貨架使用期或不規范產品包裝無法有效保護產品產生無效治療或發生副作用人為因素產生的危害操作危害由缺少技術的/未經培訓的人員使用對操作者和患者均產生不必要的危害使用錯誤產品的異常使用、不適合的摘戴。不恪守產品的使用規則，違反常規操作產生無效治療或發生副作用失效產生的危害功效退化材料老化引發產品機械性能退化，使用過程中產品破裂、降解、腐蝕而造成功效退化造成割傷、部分殘片吞噬產生無效治療、引發其它傷害或副作用環境危害儲存或運行偏離預訂的環境條件儲運條件（如溫度、濕度、酸堿度）不符合規定造成產品變色、降解等產品使用性能無法得到確保或者無法確保正常使用意外的機械破壞儲運、使用過程中發生意外的機械性破壞產品使用性能無法得到確?；蛘邿o法確保正常使用（九）產品技術規定應涉及的重要性能指標本條款給出需要考慮的產品基本技術性能指標，給出了推薦規定，注冊申請人可參考對應的國標、行業原則，根據本身產品的技術特點制訂對應的指標，但不得低于有關強制性國標、行業原則的有關規定。根據中華人民共和國原則化法有關規定，激勵公司采用推薦性原則。申請人如果有其它科學根據證明醫療器械安全有效的，也可采用其它的辦法。申請人能夠在醫療器械產品技術規定中直接采用推薦性原則，也能夠通過其它辦法證明產品符合安全有效的規定。如果申請人在產品技術規定中引用了推薦性原則的性能指標和檢查辦法，即申請人把推薦性原則作為本注冊人承諾的技術規定，則其上市的醫療器械應符合產品技術規定及引用的推薦性原則的規定。產品技術規定中的性能指標是指可進行客觀鑒定的成品的功效性、安全性指標以及質量控制有關的其它指標。產品技術規定及實驗辦法均應通過驗證。如有不合用條款（涉及國標、行業原則規定），申請人在研究資料的產品性能研究中應闡明理由。矯治器產品技術規定應涉及但不限于下列內容：1、物理性能：外表光滑（不得含有裂紋、鼓泡、鋒棱、毛刺、孔隙等缺點）、密度、吸水值、溶解值、彈性變量、夾持力、顏色、色穩定性、設計、厚度、氣味、熱穩定性、耐磨耗性能、密合性、牢固性2、化學性能：酸堿度、重金屬含量、還原物質、殘存甲基丙烯酸甲酯單體（含甲基丙烯酸類聚合物）、不揮發物3、原材料應為含有醫療器械注冊證的齒科膜片或牙膠片4、微生物指標（如合用）5、其它性能規定：對于使用新材料、新技術、新設計或含有新作用機理、新功效的產品所含有的其它性能及廠家聲稱的其它性能規定，應在技術規定中明確。注1：吸水值、溶解值和彈性變量實驗辦法參考YY/T0270進行，可提供與矯治器成型工藝一致的符合實驗條件的試樣進行檢查。注2：如成品有微生物指標規定，應考慮與其產品生產規模、品種、檢查規定相適應的生產區、倉儲區、檢查場合及設施和專業技術人員、管理人員、操作人員、質量檢查機構或專職檢查人員等。（十）同一注冊單元內注冊檢查典型產品擬定原則同一注冊單元中典型產品是指能夠代表本注冊單元內其它產品安全性和有效性的產品，其材料最多、或構造最復雜、或功效最齊全、或風險最高。典型產品的擬定能夠通過比較同一注冊單元內全部產品的技術構造、性能指標和預期用途等對應資料，闡明能夠代表本注冊單元內其它產品的安全性和有效性。必要時，應考慮同一注冊單元中各產品之間的差別性，進行有關差別性檢測。（十一）產品生產制造有關規定生產公司應含有醫工交互能力，建立健全與矯治器生產相適應的質量管理體系，并確保其有效運行。明確產品生產加工工藝，注明核心工藝和特殊過程，并闡明其過程控制點。明確生產過程中多個加工助劑的使用狀況及對雜質的控制狀況。生產過程中采用的計算機軟件（掃描軟件、設計軟件等）對產品質量有影響的，應當進行驗證和確認。若申報產品有多個研制、生產場地，應概述每個研制、生產場地的概況。該產品普通有兩種工藝，一種是經復模工藝等通過機器壓鑄而成，另一種是通過CAD/CAM(計算機輔助設計/計算機輔助制造)辦法制成。復模工藝：硅橡膠印?；蜓朗嗄Ｐ?消毒-復模-壓膜（吸塑等）-打磨拋光等成型加工解決-成品檢查-消毒包裝出貨。硅橡膠印?；蜓朗嗄Ｐ停ㄏ窘鉀Q）↓原始牙模數字模型↓計算機輔助診療與設計↓模擬矯治方案↓生成牙齒數字模型↓打印模型排版↓加工成型↓成品檢查↓消毒包裝出貨圖2CAD/CAM生產工藝流程（十二）產品的臨床評價細化規定申請人應按《醫療器械注冊管理方法》、《醫療器械臨床評價技術指導原則》選擇合理的臨床評價方式，提交臨床評價資料。注：定制式矯治器不屬于國家食品藥品監督管理總局有關公布的免于進行臨床實驗的第二類醫療器械目錄產品。1.通過同品種醫療器械臨床實驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價注冊申請人應從基本原理、構造構成、生產工藝、制造材料、性能規定、安全性評價（如生物相容性、生物安全性等）、產品符合的國家/行業原則、合用范疇、使用辦法、禁忌證、防備方法和警告、交付狀態等方面進行對比。與已上市同品種產品的對比，重點在于明確差別部分，存在差別時，應對差別與否影響產品安全、有效性進行分析，并提交支持性資料，如分析結論是無不利影響，可繼續進行同品種比對的途徑。針對差別的資料應通過申報產品本身的數據進行驗證和確認，數據的收集應選擇適宜的數據來源及收集辦法。臨床數據分析評價應按照公認的臨床證據水平評價原則，建立數據集，進行統計學分析，形成數據評價并完畢報告。分析評價途徑圖、文獻收集辦法、評價方式、數據集建立方式均對于評價報告的質量有重要影響。文獻的收集應力求全方面、有針對性；評價方式可結合產品技術和臨床應用特點選用足夠的、適宜的方式；數據集的建立應基于收集到的有效的文獻的基礎上進行合理的劃分，其它規定可參考《醫療器械臨床評價技術指導原則》。2.臨床實驗基本規定在中國境內開展臨床實驗應符合《醫療器械注冊管理方法》、《醫療器械臨床實驗質量管理規范》及本指導原則的規定。提交的臨床評價資料應最少涉及倫理委員會意見、臨床實驗方案和臨床實驗報告。臨床實驗應在國家食品藥品監督管理局認定公布的臨床實驗基地進行。自1月1日起，醫療器械臨床實驗申辦者應當按照《醫療器械臨床實驗機構條件和備案管理方法》選用已經在備案系統備案的醫療器械臨床實驗機構開展臨床實驗。同時應注意下列規定，供參考：（1）受試對象根據矯治器預期使用的目的人群，在臨床研究方案中描述受試者口腔狀況，擬定研究的總體。綜合考慮對總體人群的代表性、臨床實驗的倫理學規定、受試者安全性等因素，制訂受試者的選擇原則，即入選和排除原則。入選原則重要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應證、病例的分型、病例的程度和階段、受試者年紀范疇等因素。排除原則旨在盡量規范受試者的同質性，將可能影響實驗成果的混雜因素予以排除，以達成評定定制式矯治器效應的目的。全部受試者應知情并同意并訂立臨床實驗知情同意書，受試者有關資料應保密。受試對象信息應包含但不限于下列描述：口腔衛生狀況、牙周組織狀況、齒槽的豐滿度、牙列的中線狀況、牙齦及口腔黏膜狀況、牙齒排列狀況、咬合關系、錯狀況（牙列間隙、牙列擁擠、反、深覆等）、牙齒的健康狀況、使用附件、輔助材料及鄰面去釉狀況。臨床實驗受試者的入選原則應當考慮申報產品預期申請的合用范疇。入組過程中，應在遵照隨機原則的基礎上，盡量兼顧組內及組間均衡性。參考納入原則：患者知情同意（未成年人應經監護人同意）的恒牙期且含有較好的治療依從性的有規定使用無托槽矯治器正畸治療需求和愿望的受試者：口腔衛生良好、牙周組織健康；牙齦健康無紅腫出血、無探診出血及牙槽骨吸取、無根尖周病變；輕、中度牙列間隙、上下牙列擁擠程度為輕、中度等。對不符合納入原則的入選者應予剔除，如全身有嚴重的心腦血管疾病、肝、腎臟疾病、血液疾病、內分泌疾病、肺臟疾病、神經科疾病如腫瘤、糖尿病、免疫性疾病、慢性肝炎或艾滋病等；有有關過敏史、過敏體質或對塑料過敏者；妊娠、哺乳期婦女；使用全身激素或其它免疫調節劑者；進行性牙周炎、重度牙周炎及患牙槽區黏膜病變者；嚴重的顳下頜關節病；咬合功效異常如夜磨牙、緊咬牙；大量牙齒缺失或大量牙體組織損耗；精神科疾病或對正畸治療擁有不切實際的規定者；入選前三個月曾經參加其它材料臨床實驗者；受試者不能依從隨訪或影響研究的科學性、完整性；臨床機構評價的其它不適合入組者。（2）臨床實驗設計類型定制式矯治器的有效性不僅取決于產品本身屬性，還與受試者的治療依從性、矯治方案設計、生產加工工藝及臨床操作水平等諸多因素有關，因此，定制式矯治器產品的臨床實驗應滿足合理的矯治設計和規范的臨床操作的規定。定制式矯治器產品的臨床實驗建議盡量采用隨機對照實驗，不建議采用歷史對照?？稍O立境內已上市的產品作為對照組，對照產品應盡量選擇現在臨床正廣泛使用的、對對應適應證的療效已被證明并得到公認的等價產品。對照產品的材料、設計、適應證與實驗產品含有可比性，應提供對照產品的選擇根據。盡量采用隨機對照實驗，并明確比較類型（優效檢查、等效或非劣效檢查等）。如屬于非劣效性檢查、等效性檢查或優效性檢查的比較類型，應事先規定含有臨床意義的界值并采用盲法以避免主觀影響因素，如對受試者設盲及對第三方評價者設盲，如果可行，還可對研究者設盲。如采用不完整設盲或者不設盲實驗設計，申請人需要對采用的理由進行敘述，詳述控制偏倚的具體方法。不推薦采用單組目的值作對照的設計。單組目的值設計規定，對于產品的有效性或安全性終點指標，必須有明確的、公認的原則存在，這一原則的出處普通是監管部門的指導原則、現行的國家或行業原則等。對于該類產品，現在無上述文獻可供參考。（3）評價指標應明確臨床實驗的有效性評價指標及安全性評價指標。由于定制式矯治器產品的特殊性，如果采用單一觀察指標可能局限性以作為重要評價指標時，可采用復合指標作為重要評價指標。復合指標可將客觀察量指標和主觀評價指標進行結合，形成綜合評價指標。臨床上采用的量表也為復合指標的一種形式。需在實驗方案中具體闡明復合指標中各構成指標的定義、測定辦法、計算公式、鑒定原則、權重等。當采用量表作為復合指標時，盡量采用專業領域普遍承認的量表并考慮對復合指標中有臨床意義的單個指標進行單獨分析。有效性評價指標設定舉例：X線頭影測量分析、咬合關系、牙弓特性、牙列中線狀況、頜骨前后向位置、頜骨水平向位置關系、頜骨垂直向位置關系、頦部突度、牙列排列整潔程度、鄰牙邊沿嵴高度差值、頰舌向傾斜度差值、矢狀向咬合關系差值、咬合接觸緊密度、鄰面接觸緊密度及牙根成角測量參數、矯治所用時間、矯治效果滿意度、復診頻率、精細調節等。安全評價指標設定舉例：不良反映、不良事件及并發癥、牙科檢查、生命體征等。根據矯治器產品特性，產品對口腔黏膜組織及全身的過敏狀況為必須評價指標。對于新型材料，還應根據其宣稱的適應證和性能等增加對應的評價項目。（4）評價原則評價原則需采用國際公認的評價原則，如果無公認的原則，需采用臨床常規療效評價原則。如：Angle抱負正常、美國正畸專家認證委員會（American

board

of

orthodontics，ABO）建立的客觀評分系統（objective

grading

system，OGS）、同行評定等級（peer

assessment

rating，PAR）指數、ICON指數、Andrews口頜面協調6要素。（5）樣本量預計樣本量普通以臨床實驗的重要評價指標進行估算也可根據對照用產品的對應指標的循證醫學有關資料做出檢查假設并計算樣本量。需在臨床實驗方案中闡明樣本量估算的有關要素及其擬定根據、樣本量的具體計算辦法。擬定樣本量的有關要素普通涉及臨床實驗的設計類型和比較類型（優效性檢查、等效性檢查、非劣效性檢查）、重要評價指標的類型和定義、重要評價指標有臨床實際意義的界值（界值的擬定應有根據）、重要評價指標的有關參數（如預期有效率、均值、原則差等）、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤率以及預期的受試者脫落和方案違反的比例等。重要評價指標的有關參數根據已有臨床數據和小樣本可行性實驗（如有）的成果來估算，需要在臨床實驗方案中明確這些預計值的擬定根據。申請人可根據產品特性和實驗設計的具體情形采用不同的取值，需充足論證其合理性。（6）臨床實施過程①實驗人員培訓臨床實驗開始前應對實驗人員進行培訓，熟悉產品性能、使用辦法，統一實驗辦法和規定。②正畸治療符合入選原則的受試者,訂立知情同意書并按常規制訂個體治療方案和計劃，實施正畸治療。③矯治前評定矯治前評定應包含：受試者的全身狀況，可能影響實驗成果的任何疾病狀況，受試者口腔狀況、X線檢查狀況。④臨床操作環節應具體統計臨床的操作環節。實驗過程中，還應統計各組患者的就診次數和操作時間，統計在臨床研究期間任何可能影響實驗成果的藥品治療及服用/使用劑量。⑤終止實驗原則申辦者（臨床實驗的發起、管理和提供財務支持的機構或者組織）、臨床實驗機構、研究者（臨床實驗機構中負責實施臨床實驗的人）、受試者違反臨床實驗方案，應終止實驗；重度不良反映不不大于5%，且該反映不能排除矯治器因素時，應終止實驗；終止實驗應告知受試者、實施者、倫理委員會和有關部門。⑥臨床觀察時間根據矯治器產品特點擬定適宜的臨床觀察及隨訪時間。建議臨床實驗觀察時間點為正畸治療開始后2周、3個月、6個月、1年、2年等對對應觀察項目進行觀察統計。⑦矯治后評定根據臨床評價原則中有關的項目對定制式矯治器進行評價，并統計評價的成果。若選擇主觀評價指標作為重要評價指標，建議成立獨立的評價小組，由不參加臨床實驗的第三者/第三方進行指標評價，需在實驗方案中明確第三者/第三方評價的評價規范。（7）統計分析應根據實驗設計類型、比較類型、資料性質和統計分析目的，合理選擇統計分析辦法，明確交代統計分析數據集定義及統計分析軟件。選用恰當的統計辦法、選擇恰當的病例例數。統計分析內容應最少涉及以下四部分：①臨床實驗完畢狀況描述：涉及臨床實驗概況（篩選人數、入組人數、完畢人數、失訪/退出/剔除人數等）；②基線描述：應對全分析集的基線人口統計學指標及其它有關病史指標等進行統計描述；如果基線變量存在組間差別，需要分析基線的不均衡可能對成果造成的影響；③療效/效果評價：應同時包含全分析集（FullAnalysisSet，FAS）、符合方案集（PerProtocolSet，PPS）。療效分析時，除點預計外，還應給出點預計的95%的置信區間預計，不能僅將p值作為重要評價指標的評價根據。同時還應對產品的次要療效指標和有關產品性能特性進行統計分析，以滿足臨床實驗目的的規定。④安全性評價時，應對全部入選的受試者進行分析（SS分析集），不能遺漏全部發生的任何不良事件，對全部發生的不良事件應評價其與否與所研究產品有關。應涉及全部入組且接受過一次治療并進行過安全性評價的受試者。（8）臨床實驗報告臨床實驗報告應與臨床實驗方案保持一致，具體內容涉及實驗矯治器名稱、生產廠家、承當臨床實驗的醫療機構、實驗人員狀況、受試者狀況、對照設立狀況、實驗辦法、過程、評價辦法、成果、結論以及成果分析、存在問題及改善意見等。臨床實驗報告中需明確全部病例與否全部完畢隨訪，完畢隨訪病例與否均納入統計，失訪病例需明確失訪因素。臨床實驗報告中需提交參加療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據并妥善保存。為了確保受試者的安全性和數據的完整性，建議有條件的采用基于互聯網的中央隨機系統或中央注冊登記系統，以備監管部門臨床核查全部參加實驗病例。臨床實驗報告中需報告全部不良反映和不良事件發生的時間、發生的因素、成果及與實驗用產品的關系，對于所采用的方法需予以明確。臨床實驗報告應由研究單位根據統計分析報告，出具明確的臨床實驗結論，對產品與否滿足使用規定及合用范疇進行確認。（9）有關輔助支持性臨床資料的提供如合用，建議申請人在申請注冊時提交申報產品在其它國家上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻以及到現在的銷量、埋怨、投訴及不良事件的統計、因素分析、解決方式及解決成果等，作為輔助支持性的臨床資料