慢性乙型肝炎的抗病毒治療慢性乙肝的治療目標

EASL指南20091：通過持續和最大限度抑制HBV復制，減輕肝組織病變，減少和防止疾病進展至肝硬化，失代償性肝硬化，終末期肝病，HCC，改善生活質量和提高生存率。國內指南20052：持久抑制及消除HBV，改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變；減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細胞癌的發生。從而改善生活質量和延長生命。

1.EASLClinicalPracticeGuidline:ManagementofCHBJHepatology2009,50:227-2422.中華醫學會肝病分會、感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南2005抗病毒治療的重要性和必要性血清HBVDNA水平與肝組織病變的相關性基線HBVDNA水平,

log10copies/mLlog10HBVDNA中位數的降低

組織學活動指數（HAI）在未經抗病毒治療患者中，HAI與HBVDNA的相關性(r=0.78;P=0.0001)在經過抗病毒治療的患者中，HAI與HBVDNA改變的相關性(r=0.96;P<3x10-6)Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.對26個前瞻性研究的回顧024681012024681012–2–101234512345HAI評分的中位改善隨訪13年HCC累計發生率1(N=3,653)隨訪11年肝硬化累計發生率

2(N=3,582)基線

HBVDNA(copies/mL)1對1991-1992年臺灣3653例HBsAg陽性的人群進行平均13年隨訪研究.Chen,etal.JAMA2006;295:65-73.2對1991-1992年臺灣3582例沒有治療的HBV患者進行平均11年隨訪研究.Iloeje,etal.Gastroenterology

2006;

130:

678-686.高病毒載量與肝硬化及HCC風險增加相關慢性乙型肝炎的治療終點HBeAg(+)慢性乙型肝炎的治療終點

理想的治療終點：HBsAg轉陰和血清轉換；

滿意的治療終點：HBeAg血清轉換；

基本的治療終點：HBVDNA檢測不出(實時PCR檢測法：

1015IU/ml或用最敏感的PCR檢測法：檢測下限值)HBeAg(-)慢性乙型肝炎的治療終點

理想的治療終點：HBsAg轉陰和血清轉換；

基本的治療終點：HBVDNA檢測不出(實時PCR檢測法：

1015IU/ml或用最敏感的PCR檢測法：檢測下限值)

EASLClinicalPracticeGuidline:ManagementofCHBJHepatology2009,50:227-242通過長期抗乙肝病毒治療以期達到不同的治療終點HBVDNA轉陰ALT,AST復常HBeAg

轉陰AntiHBe

出現HBsAg轉陰或血清轉換HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者組織學改善小結首先應通過持久、最大限度抑制HBV復制，才能達到治療目標。長期抑制HBV復制，才能達到滿意的或/和理想的治療終點。國內、外已批準上市的抗HBV藥物國內、外批準用于慢性乙肝的抗HBV藥物

干擾素

■普通干擾素（conventionalinterferon-）

■聚乙二醇化干擾素(peg-interferon-)

核苷（酸）類似物（nuc1eos(t)ideanalogs）

■拉米夫定(lamivudine,LVD)

■

阿德福韋酯(adefovirdipivoxil,ADV)

■

恩替卡韋(entecavir,ETV)

■

替比夫定(telbivudine,LdT)

■

替諾福韋(tenofovir,TDF)美國、歐盟已批準

■恩曲他濱(emtricitabine,FTC)美國已批準

■克拉夫定(clevudine)僅韓國批準慢性乙肝抗病毒治療藥物的發展IFN被批準CHB

治療119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核準上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2009國產恩替卡韋α干擾素與核苷(酸)類似物治療

慢性乙肝優缺點的比較核苷（酸）類似物抑制病毒作用強而快不良反應少而輕微可口服給藥適應證較廣，可用于肝功能失代償期患者療效不夠持久，停藥后易復發HBeAg血清學轉換率低,療程相對不固定,須長期維持治療長期應用可產生病毒耐藥突變，使病毒反彈及病情惡化停藥后可出現病情惡化

干擾素有免疫調節和抗病毒作用HBeAg血清學轉換率較高療效相對持久無耐藥變異有限療程抑制病毒作用較弱、較慢不良反應較多、較明顯需要注射給藥適應證較窄，不適用于肝功能失代償期患者抗病毒藥物治療慢性乙肝的療效抗病毒藥對HBeAg(+)慢性乙肝治療1年的療效HBeAg

血清轉換HBVDNA檢測不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008非頭對頭研究；檢測下限值不同，ETV為300cps/m1，TDF為400cps/m1。核苷(酸)類似物治療1年HBVDNA較

基線下降平均水平*

*非頭對頭研究-7-6-5-4-3-2-10Log10DecreaseHBVDNAat1Year-3.5-4.8-5.5-6.2-6.5-6.9-5.1ETV[6]LdT[4]TDF[5]ADV[1]

10mg1.Hepsera[packageinsert].2.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.3.YooBC,etal.AASLD2005.Abstract186.4.Tyzeka[packageinsert].5.HeathcoteE,etal.AASLD2007.AbstractLB6.6.Baraclude[packageinsert].ADV[2]

30mgL-FMAU[3]LAM[4]HBVDNA檢測不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008抗病毒藥對HBeAg(-)慢性乙肝治療1年的療效NormalizationofALTandHistologicImprovementAfter1YearofTreatmentHBeAgPositiveOutcome,%LAMADVETVLdTTDFNormalizationofALT41-7548687769Histologicimprovement49-5653726574HBeAgNegativeOutcome,%LAMADVETVLdTTDFNormalizationofALT60-7972787477Histologicimprovement60-6664706772LaiCL,etal.NEnglJMed.1998;339:61-68.DienstagJL,etal.NEnglJMed.1999;341:1256-1263.

LauGK,etal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001-1010.LaiCL,etal.NEnglJMed.2007;357:2576-2588.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.

MarcellinP,etal.2008;359:2442-2455.*SignificantvariationinthebaselineHBVDNAandALTbetweentrials.恩替卡韋治療慢性乙肝的療效

恩替卡韋治療慢性乙肝

48周時的病毒學療效

恩替卡韋(n=354)拉米夫定(n=355)恩替卡韋(n=325)拉米夫定(n=313)恩替卡韋(n=141)拉米夫定(n=145)67HBVDNA檢測不出(<300cps/mL)患者比例％

369072191

P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+CHB初治eAg-CHB拉米夫定失效eAg+CHBTTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020對初治慢性乙肝療效好，對拉米夫定耐藥者療效明顯降低。

恩替卡韋對初治慢性乙肝患者

治療3年的病毒學療效(日本研究)

日本047/053/060研究3年治療隊列S.Mochidaet.等J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262HBVDNA<400copies/mL

的患者比例0周24周48周96周144周0/6833/6643/6347/6040/460%50%68%78%87%ETV-053-060研究中有治療基線、1年和3年有可評價活檢結果的患者共19例Knodell壞死性炎癥評分4-67-90-310-14日本ETV-047/053/060：Knodell評分在治療基線、1年和3年的分布情況

患者數目Knodell纖維化評分4310

恩替卡韋3年治療初治慢性乙肝患者

肝組織學改變(日本研究)

S.Mochidaet.等J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262100%有組織學炎性壞死的改善

63%有纖維化的改善PCR檢測HBVDNA的平均改變(log10copies/mL)29ETV0.5mg:33333333333333ADV10mg:3232323232治療期(周)*主要療效終點:P<0.0001

–4.42*–

6.23*–

5.08–7.28ETVN=33ADVN=32恩替卡韋較阿德福韋酯有強效、快速抑制HBV小結恩替卡韋具有強效和快速抑制HBV作用；恩替卡韋較阿德福韋酯具有更強，更快的抑制HBV療效且無交叉耐藥。對阿德福韋酯療效欠佳或耐藥者，可換用或聯用恩替卡韋。恩替卡韋治療慢性乙肝的耐藥

恩替卡韋在體外(細胞培養)的強效抗病毒作用野生株HBV(ETVEC50=4nM)拉米夫定耐藥HBV(ETVEC50=29nM)LevineS,etal.AntimicrobAgentsChemother2002;46(8):2525SeiferM,etal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:3200-3208YamanakaG,etal.AntimicrobAgentsChemother.1999;43:190-1930.0010.010.11.0101001000ETVLVDADVLdTTFVEC50(

M)USprescribinginformationforEpivir-HBV?,Hepsera?andBaraclude?

FungSK,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):590A(Abstract1001)

LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693

TenneyDJ,etal.

AntimicrobAgentsChemother2004;48:3498–3507恩替卡韋具有高耐藥基因屏障204±

180236+/or181236+/or181恩替卡韋治療拉米夫定耐藥患者拉米夫定阿德福韋治療拉米夫定耐藥患者阿德福韋184or202or250204+

180野生株阿德福韋耐藥株恩替卡韋耐藥株拉米夫定耐藥株204+18010%20%30%40%50%60%70%80%90%100%24%38%49%67%70%0%4%22%3%11%18%29%0%LAMADVETVLdTTDF

1.2%

1.2%0.2%0%1年2年3年4年5年0%恩替卡韋耐藥發生率極低0.5%EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.恩替卡韋治療慢性乙肝6年的耐藥率用基因測序法檢測以下患者：

--對HBVDNA持續陽性(≥300拷貝/m1）患者

--出現病毒突破(viralbreakthrough)--停藥時HBVDNA陽性恩替卡韋治療慢性乙肝6年累積基因型耐藥率初治患者拉米夫定耐藥患者治療1年<1%6%治療2年<1%15%治療3年1.2%36%治療4年1.2%47%治療5年1.2%51%治療6年1.2%57%拉米夫定耐藥患者治療6年后,出現基因型耐藥和病毒突破者為50%

TenneyDJ,JHepatology2009,50:S10(abstract20)美國和歐洲肝病學會指南對HBeAg(+)慢性乙肝患者初治的推薦意見

AASLD2009[1]USAlgorithm2008[2]EASL2009[3]HBVDNA,IU/mL>20,000>20,000≥2,000ALT,xULN*>2>1>1Diseasestage/gradeModerate/severenecroinflammationand/orsignificantfibrosis

First-linetherapyETV,TDFpegIFNETV,TDF,pegIFNETV,TDF,pegIFN1.LokA,etal.Hepatology.2009;50(30).2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-1341.3.EASLHBVGuidelines.JHepatology.2009;50:227-242.CriteriaforHBVDNA,ALTanddiseasestage/grademustallbemetIfnot,guidelinesrecommendmonitoringandconsiderationoftreatmentbasedonindividual’sage,healthstatus,an