腦微出血危險因素及抗栓治療的探討中南大學湘雅醫院神經內科劉運海A：T2fastSE（T2快速自旋回波序列）

B:GRE-T2WI（T2加權梯度回波序列）

C：2D-T2WI（二維的T2加權成像）

D:3D-T2WI（三維的T2加權成像）

腦微出血ABCDCMBs影像學定義演變19941996T2*WI上顯示直徑<5mm的腦實質圓形低信號或信號缺失

通過T2*WI檢測到的小的、無癥狀的“出血性腔隙”1994presentGRE-T2*WI在非腦溝區（避免與小血管流空效應混淆）發現的低信號病灶，其直徑為2-5mm，周圍無水腫

Neuroradiology.1994,36:504-508

AJNRAmJNeuroradiol.1996,17:573–578.

Neurology.2006,66（2）165-171由于GRE-T2*WI檢測顯示的信號有放大作用，低信號病灶比實際病灶的直徑大，故磁共振上顯示的CMB病灶大小取決于MRI參數的設定

既往研究CMBs的影像學檢測設備及磁共振參數的設定不盡相同，目前對于微出血病灶的精確直徑并未統一。病灶大小最大可至10mm，最小可至2mm。圖像浮散效應：T2*WI顯示低信號；圓形或橢圓形病灶（非線形）；T2*WI存在圖像浮散效應；常規T1WI及T2WI圖像上無高信號表現；至少有一半數量的低信號分布于腦實質；排除鈣化或鐵沉積、海綿狀血管瘤、小血管流空影等其他原因；結合病史排除外傷所致彌漫性軸突損傷。CMBs診斷標準的專家共識TheLancetNeurology,2009,8:165-174.

CMBs高發部位解剖學空間分布特征提示CMBs源于腦微血管病變

顳枕區基底節區皮質-髓質交界區基底節區丘腦外、上、后方大腦中動脈-大腦后動脈交界區

大腦中動脈的穿通支動脈終末分布區危險因素CADASIL/Notch3基因突變APOE基因型高齡高血壓危險因素CMBs危險因素TheAge,Gene/EnvironmentSusceptibility-ReykjavikStudytheRotterdamScanStudySystematicreviewandmeta-analyses低膽固醇、低LDL、高/低HDL..AnalysisofRiskFactorsforMultifocalSignalLossLesionsAutopsyStudy荷蘭鹿特丹篩查研究納入3979例對象,探討CMBs的危險因素。CMBs危險因素theRotterdamScanStudyStroke2010,41:S103-S106心血管病危險因素腦血管疾病APOE基因型3979人行頭部MRI，609人（15.3%）發現有CMB病灶，214人多發病灶。隨著年齡的增加，CMBs發生率增加。CMBs危險因素各個年齡層次男女性別差異無統計學意義。APOEε4+vs.ε3/ε3：腦葉微出血發生率有顯著差異；但深部白質及幕下結構微出血發生率無明顯差異。APOEε2+與CMBs發生不相關。APOEε2/ε2與腦葉微出血相關。CMBs危險因素CMBs危險因素CMBs的發生與收縮壓、舒張壓、嚴重高血壓、吸煙相關。收縮壓與深部白質及幕下部位微出血相關，與腦葉微出血不相關；舒張壓反之。高血壓病、吸煙是深部白質及幕下部位微出血的危險因素。血清總膽固醇(TC)與高密度脂蛋白（HDL）與CMBs不相關。CMBs危險因素但韓國學者Lee等[1]分析172名行頭部GE-MRI發現多發信號缺失病灶（MSLLs）的CMBs患者的血脂水平，發現:病灶數目（個）01-23-10>10TC，LDL-c濃度與CMBs發生相關，且與MSLLs嚴重程度相關。嚴重MSLLs患者的TC、LDL-c濃度明顯低于無MSLLs，差異有統計學意義。表格中未列出：[1]CMBs危險因素但韓國學者Lee等[1]分析172名行頭部GE-MRI發現多發信號缺失病灶（MSLLs）的CMBs患者的血脂水平，發現:低TC，低LDL-c，HDL-c過高過低均使CMBs發生率增高（OR值見表）。此外，高齡、高血壓、吸煙、腦白質疏松亦為CMBs的危險因素。[1]CMBs危險因素發現只有研究APOEε2/3/4基因多態性的樣本量超過100例(包括10項研究,7351例患者)與ε3/3攜帶者相比，ε4等位基因攜帶者CMBs的發生率明顯增高，差別有統計學意義（OR1.22,95%CI1.05–1.41,p=0.01）見圖A上述差別在僅發生與腦葉的CMBs中差異更顯著。見圖B提出僅發生于腦葉的CMBs可能為腦淀粉樣血管病變的影像生物標記愛丁堡大學對關于CMBs相關基因研究的一項大規模薈萃分析結果發表在Neurology雜志上。（2011;77:158–167）CMBs危險因素CMBsinanylocationCMBs危險因素CMBs危險因素APOEε3/3與ε2等位基因攜帶者CMBs的發生率差別無統計學意義見圖A

OR1.1495%CI1.00-1.63P=0.05攜帶APOEε2+的CMBs患者，病灶部位是否僅位于腦葉差別無統計學意義。見圖B

CMBs僅位于腦葉：OR1.2095%CI0.92-1.57P=0.2CMBs非僅位于腦葉：

OR1.0395%CI0.73-1.46

P=0.9愛丁堡大學對關于CMBs相關基因研究的一項大規模薈萃分析結果發表在Neurology雜志上。（2011;77:158–167）CMBs危險因素CMBsinanylocationCMBs危險因素CMBs危險因素結合GE-MRI與尸檢研究CADASIL患者中CMBs發病情況對16例CADASIL確診患者行頭部MRI，發現11例(69%)存在CMBs（P<0.001）;82%的CMBs病灶位于T2WI呈高信號的部位之外；16例CADASIL確診患者中，7例行尸檢，6例（86%）腦標本電鏡下發現含鐵血黃素巨噬細胞，且大多數微出血部位在缺血壞死部位以外。

示含鐵血黃素巨噬細胞，浸潤血管壁周圍示周圍缺血區域，可見大量血管壁退行性改變示橫行纖維CMBs危險因素

提出在CADASIL患者腦缺血區域和微出血區域至少部分是相互獨立的

腦橋大腦腳部位微出血電鏡結果：CMBs危險因素雷克雅維克研究危險因素危險因素CMBs危險因素結語高血壓一系列研究表明：CMBs發生率與腔隙性腦梗死、腦白質疏松、腎微血管病變等疾病嚴重程度相關；CMBs可視為慢性高血壓患者腦內靶器官損傷的一種類型；有學者提出左心室質量指數程度是大腦中央灰質、幕下非皮質下白質CMBs的獨立危險因素。

高齡在既往無腦血管病史的老年人中，大于75歲高齡被認為是CMBs發生的獨立危險因素。APOEε4APOEε4與病灶僅位于腦葉的CMBs相關；僅發生于腦葉的CMBs可能是腦淀粉樣血管病的預警之一血脂CMBs的數量和血清低膽固醇水平、低密度脂蛋白水平過低，高密度脂蛋白水平過高或過低等因素顯著相關CADASILNotch3基因突變可能是CMBs的獨立危險因素之一CMBs抗栓治療-橫斷面研究—(基于人群的研究)鹿特丹研究-前瞻性研究—基于健康老年人的研究-橫斷面研究—基于醫院的病例-對照研究-前瞻性研究—基于缺血性卒中患者的研究-薈萃分析：華法林與腦微出血-薈萃分析：阿司匹林與腦微出血CMBs抗栓治療不同人群MBs的發生率◆代表總體■代表每一類患者圖形的大小代表患者數CMBs抗栓治療“健康”人群中的發生率為5%缺血性卒中患者中發生率為22.9%-43.6%自發腦出血患者中發生率為51.8%-82.5%混合性卒中患者發生率為41.2%-70.2%目前存在的問題MBs患者是否更容易出現ICH？MBs患者抗栓治療是否可增加ICH的風險？MBs患者如何選擇抗栓治療方案？

鹿特丹研究DepartmentsofEpidemiology(DrsVernooij,Haag,Hofman,Stricker,andBreteler)andRadiology(DrsVernooij,vanderLugt,andKrestin),ErasmusMCUniversityMedicalCenter,Rotterdam,theNetherlands.CMBs抗栓治療目的：探討抗栓藥物與MBs（特別是嚴格的腦葉MBs）的關系基于人群的橫斷面研究研究對象為1062例60歲以上無癡呆的老年人使用GRET2*MRI檢測MBsCMBs抗栓治療Copyrightrestrictionsmayapply.Vernooij,M.W.etal.ArchNeurol2009;66:714-720.鹿特丹研究的人群特征CMBs抗栓治療Vernooij,M.W.etal.ArchNeurol2009;66:714-720*作者解釋：盡管二者活性代謝產物都是水楊酸，可能由于阿司匹林與卡巴匹林生物利用度的不同造成了這一結果，

也可能是二者的系統性作用不同。.MBs位置的不同與抗栓藥物使用的關系相比于卡巴匹林鈣，嚴格的腦葉MBs更常見于阿司匹林使用者*。CMBs抗栓治療

*作者解釋：因該研究納入使用抗凝藥物的患者較少（影響結果）；也可能是由于本研究是基于人群的研究，對抗凝藥物所導致的癥狀性顱內出血患者本研究納入的可能性較小；也可能是由于微出血的發生更多依賴抗血小板活化藥物造成的微血管壁完整性破壞不能得到及時修復而不是因為血栓的穩定性。使用抗血小板藥或抗凝藥的患者和未使用抗栓藥患者MBs、腦梗塞、腦白質病變情況的比較MBs在使用抗血小板人群顯著高于未抗栓治療人群([OR],1.71;95%

CI,1.21-2.41)MBs在抗凝治療人群腦微出血與未抗栓治療人群相比無顯著差異*

([OR],1.49;95%CI,0.82-2.71).Vernooij,M.W.etal.ArchNeurol2009;66:714-720CMBs抗栓治療theRotterdamScanStudy：結論

抗血小板藥物的使用與MBs相關，與嚴格腦葉MBs關聯性更高。CMBs抗栓治療該研究的局限性：為橫斷面研究，不能證明MBs患者在使用抗血小板藥物時是否增加了癥狀性ICH的風險，因此需要前瞻性研究來明確兩者的關系。CMBs抗栓治療Stroke雜志2011年關于健康老年人MBs與未來卒中關系的研究FromtheDepartmentofNeurology(H.B.,R.S.,T.Y.,A.N.,H.O.,S.Y.),FacultyofMedicine,ShimaneUniversity;andShimaneUniversityHospital(S.K.),Izumo,Japan.CMBs抗栓治療目的：明確健康老年人MBs與未來卒中關系前瞻性研究研究對象：2101例平均年齡62.1歲的健康老年人平均隨訪時間3.6年（亞洲人群）

研究方法：納入時查GRET2*MRI收集MBs信息記錄MBs的位置終點事件：腦卒中CMBs抗栓治療MBs在健康老年人群中的發生率為4.4%，隨訪過程中有44例（2.1%）出現了卒中事件，包括22例CI，10例ICH，4例SAH和8例TIA。CMBs抗栓治療MRI上無癥狀性顱內病變的危險因素由表可知：年齡和高血壓病史是無癥狀顱內病變的獨立危險因素CMBs抗栓治療有MBs的患者與無MBs的患者比較，發生卒中的幾率更高（P＜0.0001）CMBs抗栓治療MBs對ICH和CI都有預測作用。MBs預測ICH的能力比預測CI的能力更強。CMBs抗栓治療結論MBs是健康老年人未來卒中的獨立危險因素；MBs預測ICH的能力比預測CI的能力更強。CMBs抗栓治療該研究的局限性：該研究未提供對健康老年人隨訪過程中的藥物治療的信息，尤其是可能增加MBs患者出血風險的抗栓藥物。CMBs抗栓治療MBs是抗血小板相關ICH的潛在危險因素StrokeResearchGroup,DepartmentofBrainRepairandRehabilitation,UCLInstituteofNeurologyandNationalHospitalforNeurologyandNeurosurgery,London,UKCMBs抗栓治療目的：探討MBs是否是抗血小板相關ICH的危險因素病例-對照研究16例抗血小板相關ICH患者33例非抗血小板相關ICH患者32例服用抗血小板藥物但無ICH的患者

（年齡、性別、高血壓病病史與抗血小板相關ICH患者相匹配）CMBs抗栓治療

無差異兩組ICH患者一般特征16例組為服用阿司匹林組32例組為未服用阿司匹林組MBs出現的頻率在抗血小板相關ICH患者中比非抗血小板相關ICH患者高。(13/16(81%)vs15/33(45%),p=0.03).CMBs抗栓治療服用阿司匹林患者一般特征16例為ICH患者33例為非ICH患者MBs出現的頻率在抗血小板相關腦出血患者中比抗血小板但無腦出血患者高。(13/16(81%)vs6/32(19%),p=0.004)CM