細胞因子

趨化因子及其受體家族研究進展

細胞因子(Cytokine,CK)細胞因子是由細胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質(zhì)的統(tǒng)稱。細胞因子介導多種免疫細胞間的相互作用有多種其他名稱：單核因子、淋巴因子、集落刺激因子等

在免疫系統(tǒng)中，各種免疫細胞均能合成和分泌小分子的多肽類因子,它們調(diào)節(jié)機體的免疫調(diào)節(jié)功能,參與免疫細胞的增殖、分化等功能,這些因子統(tǒng)稱為細胞因子。

細胞因子除存在于免疫系統(tǒng)外，在機體的各個系統(tǒng)也廣泛存在,發(fā)揮極為重要的生理調(diào)節(jié)作用。與免疫有關(guān)的細胞因子主要包括淋巴細胞產(chǎn)生的淋巴因子、單核巨噬細胞產(chǎn)生的單核因子、白細胞介素(interleukin,IL)、干擾素(interferon,IFN)、集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、趨化因子(chemokine)、轉(zhuǎn)化生長因子

（transforminggrowthfactor

,TGF

）等,它們在免疫系統(tǒng)中起著非常重要的調(diào)控作用,在異常情況下也會導致免疫病理反應。細胞因子的共同特性是低分子量（15~30kD）的蛋白或糖蛋白；天然的細胞因子由抗原、絲裂原或其他刺激物活化的細胞分泌，且多以單體形式存在，以非特異性方式發(fā)揮作用，以較高的親和力與其受體結(jié)合；細胞因子的分泌是一個短時自限過程，可以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌的方式發(fā)揮作用一種細胞可產(chǎn)生多種細胞因子，不同類型的細胞也可產(chǎn)生一種或幾種相同的細胞因子；一種細胞因子可對多種靶細胞發(fā)揮作用，產(chǎn)生多種不同的生物學效應，稱多效性；幾種不同的細胞因子也可同一種靶細胞發(fā)生作用，產(chǎn)生相同或相似的生物學效應，稱重疊性；一種細胞因子可以抑制另一種細胞因子的某些生物學作用，表現(xiàn)為拮抗效應；也可以增強另一細胞因子的某些生物學作用表現(xiàn)為協(xié)同效應。細胞因子的功能分類白細胞介素(interleukin,IL)干擾素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)生長因子(Growthfactor,GF)趨化因子(chemokineCK)（一）白細胞介素(Interleukin,IL)

1產(chǎn)生細胞：淋巴細胞、單核吞噬細胞等

2作用介導白細胞間相互作用、調(diào)節(jié)細胞的生長分化、參與免疫應答和介導炎癥反應。3種類：IL-1--IL-30IL-1發(fā)熱,促進T、B細胞增殖分化IL-2T細胞生長因子，增強NK細胞和LAK細胞的殺傷活性IL-3刺激骨髓多能干細胞的增殖分化IL-4：促進B細胞增殖分化，誘導B細胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgE或IgG類抗體抑制Th1細胞IL-5:促進B細胞增殖分化，誘導B細胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgA類抗體刺激T細胞增殖分化IL-6：促進T、B細胞增殖分化IL-7：誘導胸腺細胞分化、前T和前B增殖IL-10：抑制性細胞因子，抑制TH1細胞合成分泌細胞因子IL-13:抑制單核巨噬細胞合成分泌炎性細胞因子（IL-1、6、8和TNF-

）

（二）干擾素（Interferon,IFN）抵抗病毒的感染,干擾病毒復制的細胞因子，包括

IFN

、、

I型干擾素

IFN

和來源：白細胞、成纖維細胞、病毒感染的組織細胞等功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長

免疫調(diào)節(jié)(較弱）應用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARSII型干擾素干擾素γ（IFN)來源：活化的T細胞和NK細胞產(chǎn)生功能：免疫調(diào)節(jié)提高單核巨噬細胞、樹突狀細胞的抗原提呈能力增強Tc細胞和NK細胞的殺傷活性抑制TH2細胞形成，下調(diào)體液免疫應答趨化作用抗病毒和抗腫瘤作用（次要）

（三）腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)：可以直接誘導腫瘤細胞凋亡的細胞因子。分類：TNF

：活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生亦稱惡液質(zhì)素TNF：活化的T細胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD，結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具有相同的結(jié)合受體和生物學活性TNF的生物學活性1殺瘤、抑瘤作用（1）直接殺傷或抑制腫瘤細胞（2）激活NK細胞和巨噬細胞，間接發(fā)揮作用（3）損傷血管內(nèi)皮細胞，促進血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應，導致腫瘤出血壞死

2免疫調(diào)節(jié)作用（1）刺激靶細胞合成分泌細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增強T、B細胞對抗原和有絲分裂原的增殖反應（3）增強Tc細胞對靶細胞的殺傷活性3促進炎癥反應（1）誘導血管內(nèi)皮細胞表達細胞間粘附分子－1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、IL-8等炎癥分子和趨化因子（3）增強中性粒細胞和單核吞噬細胞的吞噬功能4抗病毒作用（1）類似于IFN的作用（2）直接殺傷病毒感染細胞

5致熱作用內(nèi)熱性熱源質(zhì)

(1)直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞（2）刺激巨噬細胞釋放IL-16引發(fā)惡液質(zhì)由TNF

引起，能夠促進蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血分類粒細胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬細胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M－CSF)粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)紅細胞生成素（erythropoietin,EPO)干細胞生成因子（stemcellfactor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF)（四）集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF):集落刺激因子的作用(五）生長因子(Growthfactor)具有促進不同類型細胞生長效應的細胞因子分類：轉(zhuǎn)化生長因子（transforminggrowthfactor-,TGF)表皮生長因子（epidermalgrowthfactor,EGF)血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor,FGF)神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor,NGF)血小板衍生的生長因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF)肝細胞生長因子（hepaticgrowthfactor,HGF)生物學活性：（1）對造血干細胞、上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞、T細胞和B細胞具有生長抑制作用，但對腫瘤細胞的生長無抑制作用（2）抑制IL-2誘導的T、B細胞活化。（3）抑制巨噬細胞、NK細胞、LAK細胞和Tc細胞的殺傷活性轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）為同源二聚體，MW＝25kD產(chǎn)生細胞：正常細胞和腫瘤細胞4）促進間質(zhì)細胞增殖，對成纖維細胞、成骨細胞和平滑肌細胞等促分裂作用（5）對單核細胞和成纖維細胞具有趨化作用，促進傷口愈合。（6）促進細胞外基質(zhì)如膠原蛋白和纖粘連蛋白的生成，在細胞形態(tài)維持和增殖、分化過程中起重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細胞修復

(六）趨化因子(Chemokine):

一組具有趨化作用的細胞因子,能吸引免疫細胞到免疫應答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應。趨化因子是在多種刺激物如生長因子、干擾素、細菌產(chǎn)物、病毒感染等因素的刺激下，成纖維細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞等分泌的一類小分子物質(zhì)，它們大多具有促細胞分裂和趨化活性，可誘導多種免疫細胞到炎癥部位，因此，趨化因子在機體的防御和炎癥反應等方面起著重要的調(diào)節(jié)作用。新近研究表明，趨化因子在多種腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。目前，發(fā)現(xiàn)近50種趨化因子，成為最大的細胞因子亞家族。腫瘤細胞趨化因子表達譜差異的生物學意義越來越多的研究證實多數(shù)腫瘤可分泌多種異常高水平的趨化因子。根據(jù)趨化因子表達譜的差異，決定了腫瘤浸潤白細胞的種類與浸潤程度。某些腫瘤可利用與宿主的特異性趨化因子受體結(jié)合機制得以篩選進而獲得生長優(yōu)勢。并與一些表型如：激素/生長因子不依賴性靶器官特異性（肝，肺，骨，淋巴）轉(zhuǎn)移機制有關(guān)，如通過排泌IL-8和GCP-2等趨化因子可募集嗜中性白細胞并上調(diào)蛋白酶活性，從而降解細胞外基質(zhì)，促進腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移等。腫瘤細胞自身可合成多種生物活性物質(zhì)，如異位激素、生長因子及多種趨化因子，并不受宿主調(diào)控，其細胞因子信號傳導通路異常的機制尚不清楚!雖然證實腫瘤細胞所分泌的趨化因子在氨基酸組成和蛋白結(jié)構(gòu)上與正常細胞的產(chǎn)物完全相同，但可以確定是與正常機體組織反應所誘導的機制不同。腫瘤細胞趨化因子分泌的時相調(diào)控機制與相關(guān)信號通路有待進一步闡明，腫瘤源性趨化因子轉(zhuǎn)錄后水平的蛋白質(zhì)修飾、糖基化差異有可能是導致異常生物學活性與作用途徑的機制。趨化因子概念：趨化因子（chemokines,chemoattractantcytokines，CK）是一組能使細胞發(fā)生趨化運動的小分子細胞因子。趨化運動是指細胞向高濃度刺激物方向的定向運動。它們多為小于100個氨基酸的小分子多肽.C5a和細菌代謝產(chǎn)物細胞因子（IL-8)1999年，國際命名委員會根據(jù)CK的結(jié)構(gòu)特征命名。絕大多數(shù)CK有4個保守的半胱氨酸（Cys），根據(jù)前兩個Cys的相對位置不同可主要分為4個趨化因子亞家族:CXC（

）、CC（

）

、C（

）

和CX3C（

）

趨化因子。分別用CXCLn、CCLn、XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、C和CX3C家族的不同成員，L為Ligand，迄今發(fā)現(xiàn)的CK有CXCL1-16，CCL1-28，XCL1-2和CX3CL1。CK受體的命名規(guī)則與此相似，用R即Receptor代替L。目前發(fā)現(xiàn)的CK受體有CCR1-11，CXCR1-6，XCR1和CX3CR1。

CC趨化因子的名稱、染色體定位及受體趨化因子的結(jié)構(gòu)、定位及組成1、來自同一個祖先基因

,CKs分子量小，在8-12KD之間；2、蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)上具有同源性，不同成員在氨基酸水平上有21％～90％的同源性，CXC與CC成員之間：20%-30%；同一亞族不同成員間同源性為25％～90％；

趨化因子的共同結(jié)構(gòu)特點4、CKs有2個

螺旋，3個

折疊；3、多數(shù)CKs含有4個保守的Cys的保守基序(motif)，組成特征性的兩個二硫鍵

；第一個Cys前的N端肽段較短，約4～12氨基酸，第4個Cys后C端肽段較長，為18～24氨基酸；CXCL12/SDF-1的空間構(gòu)型圖（NMR）5、不同CKs具有相似的空間結(jié)構(gòu)；6、其相應的受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，這類受體有7個跨膜區(qū)(sevenpredicatedtransmembranedomains,STR)，在胞漿內(nèi)與三個亞單位所組成的G-蛋白(heterotrimericGprotein)相偶聯(lián)。

二、趨化因子受體趨化因子受體屬于7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體超家族（GPCRs，G