達格列凈治療2型糖尿病的臨床研究

達格列穆因（dapagatinan）是由畢來美世凱和阿斯利康公司聯合開發的一種新型抗糖尿病藥物。12月12日，歐洲藥物管理局（ema）批準了該藥物。這是第一種批準上市的2-iii級抗糖尿病藥物，可作為治療糖尿病藥物的重要選擇。其化學名稱為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羥甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇,結構式見圖1。1sglt1降糖系統腎功能正常的成人每日大概經腎小球濾過180g的葡萄糖,幾乎全部的葡萄糖在腎小管被重吸收,該過程由鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLTs)實現。SGLT1主要介導胃腸道內葡萄糖的重吸收,同時可以負責腎臟內約10%的葡萄糖重吸收。SGLT2是一種低親和力、高容量的轉運載體,在腎小管近曲小管細胞刷狀緣近S1段特異表達,介導了90%濾過葡萄糖的重吸收。達格列凈選擇性和強效地抑制SGLT2,阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖在尿液中的排泄,從而降低血糖,這種降糖機制不依賴胰島素的作用。本品為口服長效制劑,推薦劑量為10mg·d-1。2單次口服達格列凈一項在健康志愿者與糖尿病受試者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的單劑量和多劑量臨床研究發現該藥促進尿糖排泄的作用呈現劑量依賴性。在健康志愿者中單次口服達格列凈2.5,10,20,50mg和安慰劑,給藥后24h內尿糖排泄量分別為7.45,24.4,28.5,32.2和0.03g。在糖尿病受試者中單次口服達格列凈2.5,10,20mg和安慰劑,給藥后24h內尿糖排泄量分別為37.9,68.4,76.7和9.4g,多劑量研究表明口服達格列凈2.5,10,20mg和安慰劑,d14的24h尿糖排泄量依次為41.6,71.4,73.0和6.8g。3糖尿病患者的尿糖排泄量在健康受試者中,達格列凈口服后快速吸收,達峰時間Tmax為1~2h,蛋白結合率為91%,口服生物利用度約為78%,血漿終末半衰期為12.9h。口服后,藥物主要在肝臟經尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉移酶1A9(UGT1A9)代謝為無活性的代謝物,較小部分經P450酶代謝,對P450酶沒有抑制或誘導作用。藥物原型和相關代謝物75%經尿排泄,21%經糞便排泄。本品與高脂食物同時服用與空腹服用相比,Tmax延長1倍,但是吸收程度沒有影響,因此可與食物同服。腎功能對達格列凈的藥動學有較大影響,合并輕度、中度或重度腎功能不全的糖尿病患者口服達格列凈20mg·d-1共7d,該藥的平均系統暴露較腎功能正常的糖尿病患者分別高32%,60%和87%。在腎功能正常、輕度不全、中度不全和重度不全的糖尿病患者中,藥物達穩態時24h的尿糖排泄量依次為85,52,18,11g。Kasichayanula等研究了肝功能不全對達格列凈的藥動學影響。輕、中度和嚴重肝功能不全的受試者單次口服達格列凈10mg,各組Cmax分別較肝功能正常者低12%、高12%和高40%,各組AUC分別較肝功能正常者的高3%,36%和67%。因此,中度和重度腎功能不全者不推薦使用達格列凈,重度肝功能不全患者需要減少使用劑量。4臨床療效4.1治療前后的糖化血紅蛋白和hba1c水平比較一項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究,對達格列凈在2型糖尿病受試者中的有效性和安全性進行了評估。279例既往血糖控制不佳的2型糖尿病受試者被隨機分為5組,分別服用達格列凈1,2.5,5,10mg和安慰劑,各組平均糖化血紅蛋白(HbA1c)在7.92%~8.18%之間。治療12周后,達格列凈各組的HbA1c分別較基線降低0.12%,0.11%,0.37%和0.44%,與安慰劑組比較有顯著性差異;達格列凈各組的空腹血糖(fastingplasmaglucose,FBG)分別較基線降低0.87,1.10,1.31和1.77mmol·L-1,體重分別較基線降低1.25,1.24,2.06和1.91kg,與安慰劑組比較均有顯著性差異。一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究,對不同低劑量的達格列凈在新診斷的2型糖尿病患者中的有效性和安全性進行了評估。282例既往未使用過口服降糖藥的2型糖尿病患者被隨機分為4組,分別服用達格列凈1,2.5,5mg和安慰劑,各組平均糖化血紅蛋白(HbA1c)在7.8%~8.1%之間。治療24周后,達格列凈各組的HbA1c水平分別較基線降低0.68%,0.72%和0.82%,與安慰劑組比較有顯著性差異;達格列凈各組的FBG和體重較基線明顯下降,與安慰劑組比較有顯著性差異。4.2聯合治療4.2.1型糖尿病患者血清hba1c的變化一項為期24周的臨床試驗評估了達格列凈和格列美脲聯合治療2型糖尿病的療效和安全性。選擇口服格列美脲血糖仍控制不佳(HbA1c7.0%~10.0%)的2型糖尿病患者597例,隨機分為4組,分別在格列美脲4mg·d-1基礎上加服達格列凈2.5,5,10mg·d-1和安慰劑。24周后,各組的HbA1c分別平均下降0.58%,0.63%,0.82%和0.13%,達格列凈各組與安慰劑組比較有顯著性差異。各組FBG降幅分別為0.93,1.18,1.58和0.11mmol·L-1,體重降幅分別為1.18,1.56,2.26和0.72kg。4.2.2亞組的hba1c一項為期24周多中心、隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗評估了達格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效。534例既往接受二甲雙胍(≥1500mg·d-1)治療但血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機分為4組,分別在二甲雙胍基礎上加服達格列凈2.5,5,10mg和安慰劑。24周后,各組的HbA1c分別平均下降0.67%,0.70%,0.84%和0.30%,達格列凈各組與安慰劑組比較有顯著性差異。達格列凈組低血糖癥狀發生率與安慰劑組相似。該研究的延長研究評估了達格列凈的長期療效與安全性。完成78周延長治療的受試者比例,安慰組為63.5%,低于達格列凈組(63.8%~79.8%)。治療102周后,達格列凈各組的HbA1c分別平均下降0.48%,0.58%,0.78%,安慰劑組的HbA1c增加0.02%。4.2.3治療前后hba1c的變化一項為期48周的臨床試驗評估了加用達格列凈對單用吡格列酮血糖控制不滿意的2型糖尿病患者的療效與安全性。420例既往未接受過治療或接受過二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物治療的2型糖尿病患者,經過10周單用吡格列酮的劑量優化階段,隨機分為3組,分別在繼續吡格列酮原有劑量(≥30mg·d-1)基礎上加服達格列凈5,10mg·d-1和安慰劑。治療24周時,各組HbA1c分別明顯下降0.82%,0.97%和0.42%。48周時,單用吡格列酮組體重增加3kg,達格列凈組體重增加0.7~1.4kg。4.2.4單次給藥后hba1c一項臨床試驗考察了達格列凈聯合高劑量胰島素時的療效和安全性。808例接受至少30U·d-1胰島素治療的2型糖尿病患者,其不合并口服降糖藥或最多合并2種口服降糖藥,按1∶1∶1∶1的比例隨機分為4組,各組平均HbA1c在8.46%~8.62%,分別加服達格列凈2.5,5,10mg·d-1和安慰劑。治療24周,經安慰劑校正后,達格列凈各組HbA1c分別顯著下降0.40%,0.49%和0.57%,胰島素日劑量減少7.60,6.28和6.82U,體重顯著下降1.35,1.42和2.04kg。達格列凈各組與安慰劑組HbA1c和體重在治療48周后仍保持差異。5不良反應的發生情況達格列凈具有良好的耐受性和安全性,10mg·d-1達格列凈治療相關的不良事件發生率與安慰劑相似,常見的不良反應有低血糖、多尿、背部疼痛、生殖器感染、尿路感染、血脂異常和血細胞比容增加等。低血糖風險總體較小,低血糖發生率與其他基礎降糖治療有關,達格列凈與磺脲類藥物或胰島素聯合治療時,低血糖發生率較安慰劑組高。因此,本品與胰島素或胰島素促泌劑聯合使用時,可能需要調整后者的劑量。6達格列凈的影響本品主要在肝臟經UGT1A9代謝,是P-糖蛋白的底物,研究證實達格列凈的藥動學特征并未被二甲雙胍、吡格列酮、西格列汀、格列美脲、伏格列波糖、辛伐他汀、纈沙坦、華法林、地高辛等改變,達格列凈對上述藥物的血藥濃度不產生具有臨床意義的影響。利福平可以降低達格列凈22%的體內暴露量,甲芬那酸可以增加51%的體內暴露量,但是對24h尿糖排泄無臨床意義的影響。7血糖