生物醫學科研方法

公共衛生學院

宋琦如教授幾點建議新的起點,未知的未來，珍視機會;完成從具備基本技能的本科生向掌握基本科研方法的碩士研究生轉變，學會獨立思考,獨立行動;提高協調能力，珍視關系，處理好與同學、準同事及導師的關系;學會計劃自己的學習（用錢、按時畢業）;提高外語水平、知識水平、科研及工作能力和整體素質；幾點要求紀律課本與聽講了解科研的基本內涵，掌握科研的基本技能；不要指望通過本門課的學習就能成為科研專家。考試緒論

（科研工作的入門）

為什么考研究生？

必須做課題，發表文章，獲得學位。應該掌握科研的內涵、原則以及基本技能。想進一步深造，成為有所專長的專家學者。想提高學歷，以便有更好的就業機會。基本概念科學：指探討自然現象及其之間關系的知識體系?？茖W研究：指任何旨在增進已有的科學知識，并使之能在實際中應用的、系統的、創造性的工作。其本質和基本任務就是探索未知、創造新知識或新技術。醫學科研：旨在增進已有的醫學科學知識，探索醫學中的未知，創造醫學新知識、新技術。即研究人體正常生理、病理、健康與疾病的科學。醫學科研的任務1.揭示人體生命本質及疾病發生、發展的現象和機制。2.認識人與環境的相互關系。3.認識健康與疾病相互轉化的客觀規律。4.用理性的方法去整理感性的材料，從而為防治疾病、提高健康水平提供技術、方法和手段。醫學模式的轉變與醫學科研的發展早期的神靈醫學;古代的經驗醫學;生物醫學模式;現代醫學模式:即生物－心理－社會。在這種模式下，醫學研究向著深度和廣度發展；出現多學科交叉、宏觀與微觀相結合的態勢。現代醫學科研趨勢：社會學、人類學以及管理學知識、方法的運用。第一節醫學科研概述一、醫學科研課題：1、概念：是為了探索、解決一個醫學科學技術問題而提出設想及其依據，提出目標、實施方案與措施的一個最基本的研究單元。2、基本要素具有探索解決醫學科技問題的明確而具體的目標提出科學假設或設想及依據為達到目標而提出的設計方案和技術路線完成目標所必須的資源條件（人、財、物和信息）醫學科研的特征探索和創新性；是一個具體的、可操作的能夠實現的研究計劃；應提出假說，并有嚴格的設計；具有時限性；二、醫學科研的分類按照科技活動的類型按學科分類1、按照科技活動的類型基礎研究含義：增加知識、探索未知，解決理論問題的研究。結果：獲得新觀念、新信息。特點：未知因素多，探索性強，周期長，研究手段要求高應用研究含義：研究如何把科學理論知識轉化為新技術、新方法、新產品，為開發研究提供比基礎研究更具體的指導性的理論和方法。如疾病診斷、預防、治療、康復的新方法與新技術的研究；新藥的篩選和藥理、毒理學研究。特點：周期短、成功率較高。

開發性（發展）研究含義：運用基礎研究與應用研究及實驗的知識，研制出產品或進行重大改進的創造性活動。

特點：所需經費多，受生產或實驗條件和場地的限制。實施時，多與企業合作。

醫學基礎研究與應用研究的主要標志是：增加科學技術知識，以直接產生社會效益為主。醫學開發研究的主要標志為推廣新技術、新產品，直接產生經濟效益為主。

2、按學科分類三級學科一級學科基礎醫學臨床醫學預防醫學與衛生學中醫學與中藥學二級學科內科學外科學心內科消化內科呼吸內科胸外科腦外科泌尿外科藥學三、研究者的基本素質勤于思捷于行；嚴謹求實，杜絕作假和剽竊；好奇,動機；善于獲取、積累、學習和應用知識；善于獲得資助；合作精神；勤奮專注，逆境不折；智商與勤奮相結合；清高與社會交際相協調；健康；適度的商業意識；良好的英語和電腦基礎；口、筆充分表達自己的思想；面對錯誤的勇氣；四、科學假說科學假說的定義：指“根據已有的科學知識和新的科學事實對所研究的問題作出的一種猜測性陳述。它是將認識從已知推向未知，進而變未知為已知的必不可少的思維方法，是科學發展的一種重要形式。”科學假說是人們根據已經掌握的科學原理和科學事實，對未知的自然現象及其規律性經過一系列的思維過程，預先在自己頭腦中作出的假定性解釋?？茖W假說有兩層含義，一是科學假說具有猜測、假設的性質，還不屬于被實踐所驗證了的科學事實；二是科學假說又不同于毫無根據的主觀臆斷，而是以已知的科學知識和新的科學事實為基礎，是在這些基礎上提煉出的科學問題，并在多種科學知識基礎上運用分析和綜合、歸納和演繹、類比和想象等方法，形成解答問題的基本觀點。正是由于立足于既有的科學知識和科學事實，這就決定了作為科學假設有一個必要條件，那就是原則上的可檢驗性，如果不具備原則上的可檢驗性，有關陳述還不能稱之為科學假說?？茖W理論不同于科學假說?？茖W理論是“具有某種邏輯結構的并經過一定實驗檢驗的概念系統或比較系統的理論學說。”科學假說同科學理論的區別：

科學假說帶有或然性，盡管其內容有一定的科學依據，但終究還沒有經過實驗來驗證和確認，所以只能稱為假說；

科學理論是經過了實踐檢驗已經顯示出自身正確性的理論。當然，科學假說同科學理論決不是互不相干的，一種新的科學理論在形成的過程中，一開始往往是借助于科學假說開辟的方向，因此，科學假說往往是科學理論形成的前奏，對科學理論的形成功不可沒?？茖W假說作用：1.提供新學說的基礎2.提供研究的方向和途徑3.推動科學的發展科學假說形成的基礎：1.科學依據2.科學思維：比較分類、分析綜合、歸納演繹假說的檢驗（或驗證）：

雖然依靠長期的工作基礎和經過科學思維，但提出的假說仍具有假定性，必須經過實踐加以檢驗，以去偽存真，發展正確的學說。驗證假說的過程就是科學研究的過程。假說建立在事實的基礎上，因此有一定的可預知性，應當在研究中加以肯定、修正或否定。1.尊重事實，不惟個人意愿和權威；2.慎重對待檢驗結果；3.假說檢驗需要逐步深化。案例：

科學假說與原發性肝癌病因學研究

原發性肝癌(簡稱肝癌)是目前世界上發病率最高的惡性腫瘤之一。從全世界范圍來看，在各種惡性腫瘤中，男性發病率居第7位，女性居第9位；在我國，肝癌的死亡率占常見惡性腫瘤死亡率第二位(僅次于胃癌)，在部分農村占第一位。肝癌由于病因不明，難以做到早期診斷和早期治療。因此，肝癌的病因研究就顯得十分重要。肝癌與基因有關——不成立人們通過流行病學研究發現，各國不同地區和不同種族之間，肝癌發病率有明顯的差異，如東方的中國、日本發病率較高；而西方的美國等國家發病率就較低。這一現象使人們推測（假設），遺傳因素可能在肝癌的發生中占有重要地位。但后來通過移民流行病學調查發現，從肝癌高發區移民到低發區后移民后代肝癌的發病率明顯下降，這就促使人們對遺傳因素的作用進行重新估價。黃曲霉毒素與肝癌關系-不完全成立

1960年，發生了兩起震驚世界的事件，即英國10萬只火雞幼雛進食霉變花生餅后死亡和美國船運鱒魚大批死亡并發現肝癌。隨后人們首次從上述花生餅飼料中，分離出能致雛鴨肝臟中毒的黃曲霉毒素，并用流行病學方法證明兩起事件與黃曲霉毒素相關。在非洲、東南亞、美國、香港及中國內地如啟東等地用流行病學調查方法，發現黃曲霉毒素攝入量與肝癌發生率相關；攝入黃曲霉毒素高者發生肝癌的危險性明顯增加。在大鼠、鴨、鱒魚、猴等動物中誘發肝癌，并與黃曲霉毒素呈劑量—效應關系。為此人們就提出了“黃曲霉毒素是致人類肝癌主要因素”的假說。

但是，在調查指標中缺少與人類直接聯系的指標(如，人體血液中或肝組織中黃曲霉毒素的含量等)。而且黃曲霉毒素的致癌性只是在動物模型實驗中得到支持。為此，“黃曲霉毒素是致人類肝癌主要因素”的假說沒有直接依據，不能完全成立，目前普遍認為肝癌與黃曲霉毒素有一定相關關系，黃曲霉毒素是肝癌發生的重要因素之一。乙型肝炎病毒與肝癌的關系-關系密切

20世紀60年代，發現肝癌的發病率和乙肝表面抗原(HBsAg)(HBV標記物)陽性具有明顯的地理分布相關性，如西歐、美國等低HBV感染的國家，男性肝癌標化死亡率為3/10萬；而非洲、東南亞等高感染區，其肝癌發生率達25～100/10萬。電子顯微鏡也在肝癌病人的肝癌及癌周圍組織中發現了HBV樣顆粒。因此人們提出“HBV感染與肝癌的發生有密切關系”假說。1978年，Lutwick等首次在肝癌病人細胞DNA中發現HBV病毒堿基序列，HBV與DNA整合表明HBV感染與肝癌發生密切相關。90年代，Klein等在HBV相關性肝癌組織中發現整合的HBV—DNA中含有一種X基因，X基因表達的X蛋白可激活C-myc、N-ras、C-fos等多種原癌基因；也能激活蛋白激酶C(PKC)，而PKC活化是致癌因子導致細胞惡性轉化的主要途徑之一。

目前，“乙型肝炎病毒感染與肝癌發病之間關系密切”已為國內外所公認。

五、科學研究的資源信息、資金、材料、實驗室、人員、計算機及統計分析軟件。第二節醫學科學研究項目一、項目的涵義與特征涵義：在即定的資源和一定要求的約束下，為實現某種目的而相互聯系的一次性工作任務。(醫學科研課題：是為了探索、解決一個醫學科學技術問題而提出設想及其依據，提出目標、實施方案與措施的一個最基本的研究單元。)（藥品療效研究與藥品有效成分提純、實驗性功效評價及臨床應用）結果：期望的一種產出或一種服務?；咎卣?、目標明確目標一旦確定，不能輕易修改或改動。若目標發生了實質性的變化，則隨之產生的是一個新項目。2、獨特性質:不同的項目有不同的獨特性質。3、資源成本的約束性:資源包括人力、物力和財力。４、項目實施的一次性５、項目的不確定性６、特定的委托人７、結果的不可逆性二、影響項目成功的因素１、委托人的評價項目計劃（工作任務、相關成本和所需時間的估算２、項目范圍（工作范圍）３、項目成本４、項目進度三、項目的管理項目的管理：就是管理者在有限的資源約束下，運用系統的觀點、方法和理論，對項目涉及的全部工作進行有效的管理。基本特征：主體：項目管理者客體：項目的工作范圍目的：實現項目的目標職能：計劃、指揮、協調和控制一次性特征，具有創新的性質。第三節醫學研究項目的周期一、項目周期的涵義項目周期：在一定的時間內，在即定資金成本的約束下，為實現預定目標的一次性工作任務。四階段：１、項目的啟動階段２、項目的規劃階段３、項目的執行階段４、項目的結束階段項目啟動期

（項目申請）根據客戶需求進行項目的識別和項目的構思,最后確定方案（標書）、進行可行性研究.投入:資源少；時間短;人員少

項目規劃期

（項目任務書）按照項目方案1、制定項目計劃（任務）書：確定項目工作范圍、進行項目工作分解、資源和成本的估算、時間估計、進度安排。2、制定項目規劃：進度計劃、費用規劃、質量管理規劃、組織規劃、資源[配置規劃和風險管理規劃。

所需時間短;人力物力財力投入較少，資源投入已明顯超過了啟動期。項目的執行階段執行項目的計劃（任務）書，進行項目的監督和控制?！x配項目成員、調撥資金、調配設備和工具、按進度實施項目。資源的投入隨進度的推進逐漸達到最大值。時間長，投入大。項目結束期項目結束------目標已實現或已知該項目目標已不在需要或不可能實現時。工作：項目的完工、驗收、移交、項目的評價和總結等。資源投入迅速下降，但管理工作依然重要，善始善終。第四節醫學研究的方法學

(設計、測量、評價)一、設計意義：用較少的人力、物力和時間，獲