CD20(Rituximab):RCT研究EXPLORERLUNARBELIEVERSRINGCD20(Rituximab):RCT研究EXPLOREEXPLORER研究：首個狼瘡治療研究的RCT目標治療，并以失敗告終

評價體系：BILAGAssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.EXPLORER研究：首個狼瘡治療研究的RCT目標治療，并以CD20(Rituximab):EXPLORER的主要目標主要臨床反應：24周所有器官BILAG評分C或更好并維持至52周，且整個實驗中無中重度復發（中重度復發：≥1個新的BILAG評分A/B）部分臨床反應：

(1)24周時所有器官BILAG評分C或更好并維持16周以上(2)24周時≤1個器官BILAG評分B并維持至52周無中重度復發(3)24周時≤2個器官BILAG評分B并維持至52周無中重度復發，

但要求患者基線情況是：1A加≥2B,或≥2A,或≥4BCD20(Rituximab):EXPLORER的主要目標失敗！失敗！EXPLORER研究的主要啟示：如何設定狼瘡治療的目標EXPLORER研究的主要啟示：如何設定狼瘡治療的目標BLISS-52研究：首個取得成功的狼瘡RCT

目標治療研究，成功！Lancet2011;377:721–31BLISS-52研究：首個取得成功的狼瘡RCT

目標治療研究Belimumab(貝利木單抗):BLISS-52研究活動性狼瘡867例：SLEDAI>6,ANA或anti-dsDNA陽性Belimumab10mg/kgor1mg/kg(d0,14,28以后每28d一次至48w)+標準治療（SOC）主要終點:SLEresponderindex(SRI)SLEDAI改善≥4無新發BILAGA,或新發BILAGB≤1PGA與基線相比無惡化（增加≤0.3/3）Lancet2011;377:721–31Belimumab(貝利木單抗):BLISS-52研究活動防止疾病所致的不可逆損傷K/DOKI（Kidney

Disease

Outcome

Quality

Initiative）：AmericanJournalofKidneyDiseases,February20022012-EULAR/ERA-EDTA聯合推薦狼瘡腎病的誘導緩解治療2011;4(4):437-451AZAvsCYC較4周前比較疾病活動度FDA唯一基于RCT研究批準的治療藥物：Belimumab(2011)連續3次靜脈MP500-750mg，隨后狼瘡疾病活動指數(DiseaseActivityScore)：明顯改善：減少3-7分以上ArthritisRheum1992;35:630-40.至≤10mg/天（C）已有的指標加重不能反應管型尿 4應在治療開始后6-12個月達標治療狼瘡的其它關注點羥基氯喹在狼瘡治療中的地位III-IV（±V）型：較4周前比較疾病活動度狼瘡治療藥物現狀：標準治療(standardofcare,SOC)：基于小樣本觀察和開放研究FDA批準的治療藥物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮質激素(1955)大多數藥物適應癥外使用：NSAIDs、靜脈MP、CTX、MMF、MTX、AZA等FDA唯一基于RCT研究批準的治療藥物：Belimumab(2011)防止疾病所致的不可逆損傷狼瘡治療藥物現狀：標準治療(stan狼瘡的治療：我們能做到目標治療嗎？（TreattoTarget）狼瘡的治療：我們能做到目標治療嗎？

狼瘡腎病的治療（T2T）狼瘡的系統治療（T2T?）羥基氯喹在狼瘡治療中的地位治療狼瘡的其它關注點未來狼瘡治療的趨勢狼瘡腎病的治療（T2T）狼瘡腎病的誘導緩解治療目標治療(T2T)：完全反應或部分反應狼瘡腎病的誘導緩解治療目標治療(T2T)：完全反應或部分反應完全腎臟反應（completerenalresponse，CRR）尿蛋白/肌酐比值<50mg/mol（蛋白尿<0.5克/24小時）以及腎功能正?；蚪咏＃ㄈ绻爱惓＃斍爸祽幱谡FR的10%的變化以內）部分腎臟反應（partialrenalresponse，PRR），蛋白尿減少量≥50%，并且腎功能正?；蚪咏谥委熼_始后6-12個月達標復發(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降AnnRheumDis2012;71:7

完全腎臟反應（completerenalresponse狼瘡腎炎近期隨機對照研究(RCTs)MMF

vs

CYCAZA

vs

CYCTacrolimus

vs

CYCMMF+Tacrolimus

vs

CYCMMF

vs

tacrolimusMMF+rituximab

vs

MMF+placeboExpertRevClinPharmacol.

2011;4(4):437-451

狼瘡腎炎近期隨機對照研究(RCTs)MMFvsCYC狼瘡腎病的誘導緩解治療MMF(2-3g/d)或CTX+皮質激素狼瘡腎病的誘導緩解治療MMF(2-3g/d)或CTX狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2011)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(狼瘡腎病的維持期治療MMF(0.5-2g/d)或AZA狼瘡腎病的維持期治療MMF(0.5-2g/d)或AZA狼瘡腎病的維持治療（至少3-5年以上）長期維持：MMF優于AZA（AZA維持治療，復發風險高）狼瘡腎病的維持治療（至少3-5年以上）長期維持：MMF優于A2012-EULAR/ERA-EDTA聯合推薦成人和兒童狼瘡腎炎的治療2012-EULAR/ERA-EDTA聯合推薦2012-EULAR/ERA-EDTA聯合推薦FDA批準的治療藥物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮質激素(1955)MMF靶劑量2-3g/天，持續6個月，并聯合口服強的松（B)Therewerenoadverseevents.可以觀察不同程度的復發：如嚴重復發，BILAG-A、中度復發，BILAG-B器官特異，反應全身病情可以評價對治療的反應：從A-C，從B-C然后可嘗試逐步減停藥，首先是糖皮質激素（C）狼瘡腎病的治療（T2T）但要求患者基線情況是：1A加≥2B,或≥2A,或≥4B有不良預后因素（GFR急劇下降，新月體或纖維素樣壞死）SRI、BICLA基于療效和安全性，大部分SLE患者，不論其輕重，HCQ應該作為全程用藥，并且繼續用于妊娠期。主要終點:SLEDAI改善≥4聯合用藥ACEI和ARB可考慮大劑量靜脈CY六個月（每月0.較4周前比較疾病活動度JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.抗瘧藥對狼瘡腎炎預后的研究AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)2012-EULAR/ERA-EDTA聯合推薦EULAR2012指南：III或IV型LNIII-IV（±V）型：

MMF2-3g/天，持續6個月（A），或低劑量靜脈CY（3g，3個月）（A）有不良預后因素（GFR急劇下降，新月體或纖維素樣壞死）可考慮大劑量靜脈CY六個月（每月0.75-1g/m2）（A）或口服CY三個月（2-2.5mg/kg/天）（B）對于給藥方案，最初應結合：連續3次靜脈MP500-750mg，隨后口服強的松0.5mg/kg/天四周，隨后4-6月減量至≤10mg/天（C）EULAR2012指南：III或IV型LNIII-IV（±EULAR2012指南：單純V型單純V型狼瘡腎炎且蛋白尿>1g/d：MMF靶劑量2-3g/天，持續6個月，并聯合口服強的松（B)替代治療或MMF無反應：CY（A）或鈣調磷酸酶抑制劑（B）或利妥昔單抗（C）EULAR2012指南：單純V型單純V型狼瘡腎炎且蛋白尿>低劑量MMF（起始劑量2g/d-0.5g/d)）或AZA（<2mg/kg/d），至少持續3年以上；與小劑量強的松聯用（5-7.5mg/d）（A）然后可嘗試逐步減停藥，首先是糖皮質激素（C）對初始MMF治療有效，應繼續使用MMF（C）若有計劃妊娠，則應改為AZA治療（C）可考慮鈣調磷酸酶抑制劑（C）EULAR2012指南：LN的維持治療低劑量MMF（起始劑量2g/d-0.5g/d)）或AZA（狼瘡腎病的治療（T2T）

狼瘡的系統治療（T2T?）羥基氯喹在狼瘡治療中的地位治療狼瘡的其它關注點未來狼瘡治療的趨勢狼瘡腎病的治療（T2T）狼瘡的治療：整體(系統)治療的目標是什么？狼瘡的治療：整體(系統)治療的目標是什么狼瘡疾病活動指數(DiseaseActivityScore)：SLEDAI：SLEDAI、SLEDAI-2K、SRI-50SELENA-SLEDAIBILAG：經典的BILAG、BILAG2004復合指數(compositeindices)：SRI、BICLAArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291狼瘡疾病活動指數(DiseaseActivityScorSLEDAI抽搐 8精神癥狀 8器質性腦病癥狀 8視力下降 8顱神經受累 8狼瘡頭痛 8腦血管意外 8血管炎 8關節炎 4肌炎 4管型尿 4血尿 4蛋白尿 4膿尿 4新出皮疹 2脫發 2粘膜潰瘍 2胸膜炎 2心包炎 2低補體血癥 2抗DNA抗體升高 2發熱 1血小板減少 1白細胞減少 1ThedevelopmentandvalidationoftheSLEDiseaseActivityIndex(SLEDAI).ArthritisRheum1992;35:630-40.SLEDAI抽搐 8蛋白尿 4ThedevelopSLEDAI的優點：簡單，利于回顧性分析（均為客觀指標）評估了SLE常見的24項臨床參數（一定是和病情活動性相關的參數）反應病情的活動度：輕微：0-5中度：6-12高度：13-20明顯改善：減少3-7分以上反應病情的復發：輕中度復發≥3分改變，重度復發≥12分改變ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.SLEDAI的優點：簡單，利于回顧性分析（均為客觀指標）ArSLEDAI的缺點：部分改善不能反應已有的指標加重不能反應部分指標評分“不公”：CNS/LN評分權重過大，血小板減少不包括癥狀非基于器官的評價：一個器官的改善可能被另一個器官的惡化所掩蓋，總體評分反應不出ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.SLEDAI的缺點：部分改善不能反應ArthritisRh抗凝治療：血清白蛋白<20g/L的腎病綜合征，尤其是癥狀持續存在或出現抗磷脂抗體的情況（C）尿蛋白/肌酐比值<50mg/mol（蛋白尿<0.復合指數：SLEresponderindex(SRI)FDA批準的治療藥物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮質激素(1955)JRheumatol2002;29;288-2915mg/kg/天四周，隨后4-6月減量的松聯用（5-7.部分指標評分“不公”：CNS/LN評分權重過大，血小板減少尿蛋白/肌酐比值<50mg/mol（蛋白尿<0.抗瘧藥對狼瘡腎炎預后的研究管型尿 4羥基氯喹在狼瘡治療中的地位切記：狼瘡的主要死因是心血管事件部分指標評分“不公”：CNS/LN評分權重過大，血小板減少使用非活性疫苗進行接種免疫（C）狼瘡疾病活動指數(DiseaseActivityScore)：羥基氯喹在狼瘡治療中的地位反應病情的復發：輕中度復發≥3分改變，重度復發≥12分改變狼瘡的系統治療（T2T?）5mg/kg/天）（B）狼瘡腎病的治療（T2T）Miamistudy(2004)管型尿 475-1g/m2）（A）Rheumatology，2012Mar;51(3):476-81.JRheumatol.活動性狼瘡867例：SLEDAI>6,ANA或anti-dsDNA陽性AnnRheumDis2010;69:20–28.明顯改善：減少3-7分以上III-IV（±V）型：JRheumatol.狼瘡腎病的誘導緩解治療JRheumatol2002;29;288-291狼瘡腎病的誘導緩解治療中度：6-12狼瘡疾病活動指數(DiseaseActivityScore)：反應病情的復發：輕中度復發≥3分改變，重度復發≥12分改變主要臨床反應：24周所有器官BILAG評分C或更好并維持至52周，且整個實驗中無中重度復發（中重度復發：≥1個新的BILAG評分A/B）可考慮鈣調磷酸酶抑制劑（C）SELENA-SLEDAIArthritisRheum1992;35:630-40.血液系統：貧血、血小板減少BILAG：JRheumatol2002;29;288-291器官系統條目一般情況4皮膚黏膜14神經精神20骨骼肌肉5心臟呼吸12胃腸9眼13腎臟12血液8共計97較4周前比較疾病活動度4新發3加重2一樣1改善0未有僅對狼瘡導致的表現評分抗凝治療：血清白蛋白<20g/L的腎病綜合征，尤其是癥狀持續BILAG：數字評分0/1/2/3/4與A/B/C/D/E的轉換JRheumatol2002;29;288-291較4周前比較疾病活動度A(4)嚴重活動需要明顯增加治療（如激素增加>20mg/d）B(3)中度活動需要增加中度治療（如小劑量激素、HCQ）C(2)輕微活動（關節痛）D(1)不活動，但以前有過E(0)從未累積基于治療的意愿和強度BILAG：數字評分0/1/2/3/4與A/B/C/D/E的BILAG：骨骼肌肉JRheumatol2002;29;288-291較4周前比較疾病活動度A(4)下述記錄為2分(一樣)、3分(加重)或4分(新發)：嚴重肌炎和嚴重關節炎B(3)任何A中項目記錄為1分(改善)，或以下記為2分(一樣)、3分(加重)或4分(新發)：輕度肌炎、中度關節炎/腱鞘炎/腱鞘滑囊炎C(2)任何B中項目記錄為1分(改善)，或以下記為>0：輕度關節炎/關節痛/肌痛D(1)以前有累及E(0)從未累積BILAG：骨骼肌肉JRheumatol2002;29BILAG的優點：器官特異，反應全身病情可以觀察不同程度的復發：如嚴重復發，BILAG-A、中度復發，BILAG-B可以評價對治療的反應：從A-C，從B-CArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.BILAG的優點：器官特異，反應全身病情ArthritisBILAG的缺點：僅與1個月前比較，不能直接和基線比較BILAGB可能輕易得到嚴重程度有“封頂”復雜，費時需要培訓不適合回顧性分析ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.BILAG的缺點：僅與1個月前比較，不能直接和基線比較Art狼瘡疾病活動指數(DiseaseActivityScore)：SELENA-SLEDAISLEDAI-2KECLAMSLICCBILAGALLD/EBILAG-2004SLEDAI-50ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.如果狼瘡目標治療（T2T）是臨床緩解（remission）狼瘡疾病活動指數(DiseaseActivityScor復合指數：SLEresponderindex(SRI)百利木單抗：BLISS-52研究主要終點:SLEDAI改善≥4無新發BILAGA,或新發BILAGB≤1PGA與基線相比無惡化（增加≤0.3/3）Lancet2011;377:721–31復合指數：SLEresponderindex(SRI)ACR-2011ACR-2011狼瘡腎病的治療（T2T）狼瘡的系統治療（T2T?）

羥基氯喹在狼瘡治療中的地位治療狼瘡的其它關注點未來狼瘡治療的趨勢狼瘡腎病的治療（T2T）抗瘧藥對狼瘡腎炎預后的研究（Barcelona

cohort）Lupus,2008;17:281-288抗瘧藥對狼瘡腎炎預后的研究Lupus,2008;17:281AnnRheumDis2010;69:20–28.AnnRheumDis2010;69:20–28.基于療效和安全性，大部分SLE患者，不論其輕重，HCQ應該作為全程用藥，并且繼續用于妊娠期。Ruiz-IrastorzaG,etal.AnnRheumDis.2010;69:20-28基于療效和安全性，大部分SLE患者，不論其輕重，HCQ應該作2012-EULAR/ERA-EDTA聯合推薦成人和兒童狼瘡腎炎的治療均應接受HCQ治療2012-EULAR/ERA-EDTA聯合推薦均應接受HCQ狼瘡腎病的治療（T2T）狼瘡的系統治療（T2T?）羥基氯喹在狼瘡治療中的地位

治療狼瘡的其它關注點未來狼瘡治療的趨勢狼瘡腎病的治療（T2T）2012-EULAR/ERA-EDTA聯合推薦成人和兒童狼瘡腎炎的治療2012-EULAR/ERA-EDTA聯合推薦JRheumatol2002;29;288-291控制疾病活動度（活動評分貫穿整個治療過程）JRheumatol2002;29;288-291EULAR2012指南：III或IV型LNTherewerenoadverseevents.單純V型狼瘡腎炎且蛋白尿>1g/d：目標治療(T2T)：完全反應或部分反應復發(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降狼瘡疾病活動指數(DiseaseActivityScore)：羥基氯喹在狼瘡治療中的地位ACEI/ARB在腎功能不全患者中的應用蛋白尿減少量≥50%，并且腎功能正?；蚪咏ancouvermeeting2010或口服CY三個月（2-2.2012-EULAR/ERA-EDTA聯合推薦EXPLORER研究的主要啟示：75-1g/m2）（A）AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)EULAR2012指南：LN的維持治療SELENA-SLEDAIJRheumatol2002;29;288-291AnnRheumDis2010;69:20–28.ACEI或ARBs：LN或高血壓者（B）Bp應控制在130/80以下它汀類藥物：血脂異常（LDL<2.6）（C）乙酰水楊酸：抗磷脂抗體陽性者（C）鈣和維生素D補充（C）使用非活性疫苗進行接種免疫（C）抗凝治療：血清白蛋白<20g/L的腎病綜合征，尤其是癥狀持續存在或出現抗磷脂抗體的情況（C）JRheumatol2002;29;288-291ACE腎功能：SCr高，易ARF血液系統：貧血、血小板減少血壓：高血壓明顯治療反應差結果-臨床腎功能：SCr高，易ARF結果-臨床臨床概念TTPHUSTMA病理概念小動脈血栓內膜水腫、內皮腫脹增寬血管壁纖維素樣壞死

研究背景臨床概念TMA病理概念研究背景如何優化RAAS阻斷劑？ARB劑量加倍限鹽和ARB聯合利尿劑和ARB聯合聯合用藥ACEI和ARB如何優化RAAS阻斷劑？ARB劑量加倍ACEI/ARB在腎功能不全患者中的應用估算GFR下降水平0~15%15%~30%30%~50%>50%ACEI/ARB劑量調整不需不需減量停藥建議監測GFR頻率常規10～14天后復查，如仍在15%～30%值內，繼續常規監測每5～7天復查直至恢復至30%以內

每5～7天復查直至恢復至15%以內評估GFR下降原因不需不需需要需要出現GFR下降后的處理及監測K/DOKI（Kidney

Disease

Outcome

Quality

Initiative）：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002ACEI/ARB在腎功能不全患者中的應用估算GFR下降水平0狼瘡腎病的治療（T2T）狼瘡的系統治療（T2T?）羥基氯喹在狼瘡治療中的地位治療狼瘡的其它關注點

未來狼瘡治療的趨勢狼瘡腎病的治療（T2T）狼瘡的靶向治療狼瘡治療的少用甚至無激素時代狼瘡的靶向治療目標治療課件目標治療課件目標治療課件目標治療課件目標治療課件CD20(Rituximab):BELIEVERS研究難治性或復發LNMP500mg*2天，無口服激素MMF+RTX或對照誘導LN達標（CR或PR）CD20(Rituximab):BELIEVERS研究難治Rheumatology，2012Mar;51(3):476-81.Earlytreatmentwithrituximabinnewlydiagnosedsystemiclupuserythematosuspatients:asteroid-sparingregimen.Post-BCDT,nopatientdevelopedanysignificantdeterioration,meanserumanti-dsDNAantibodylevelsfellby>70%at1monthandserumC3levelnormalizedintwopatientsby6months.Therewerenoadverseevents.Themeancumulativeprednisolonedoseat6monthsfortheBCDTpatientswas1287mgvs2835mgforthecontrols.EarlytreatmentofSLEpatientswithBCDTissafeandeffectiveandenablesareductionintheoverallsteroidburden.Rheumatology，2012Mar;51(3):47目標治療課件目前狼瘡治療的原則：控制疾病活動度（活動評分貫穿整個治療過程）防止疾病所致的不可逆損傷預防復發目前狼瘡治療的原則：控制疾病活動度（活動評分貫穿整個治療過程目前狼瘡治療的原則：阻止終末期腎病的發生切記：狼瘡的主要死因是心血管事件目前狼瘡治療的原則：阻止終末期腎病的發生應避免：避免治療帶來的嚴重副作用和損傷（如CTX和雷公藤所致的閉經）避免用控制病情活動的方案或藥物治療不可逆損傷應避免：避免治療帶來的嚴重副作用和損傷（如CTX和雷公藤所致ThanksThanksBelimumab(貝利木單抗):BLISS-52研究活動性狼瘡867例：SLEDAI>6,ANA或anti-dsDNA陽性Belimumab10mg/kgor1mg/kg(d0,14,28以后每28d一次至48w)+標準治療（SOC）主要終點:SLEresponderindex(SRI)SLEDAI改善≥4無新發BILAGA,或新發BILAGB≤1PGA與基線相比無惡化（增加≤0.3/3）