GMP實務教程項目七

確認與驗證CONTENTS目錄任務二??確認與驗證的類型任務一??確認與驗證的概念任務三??確認與驗證的管理學習目標知識目標：１掌握確認與驗證的含義，設備確認、工藝驗證以及清潔驗證等要求。２熟悉確認與驗證的目的和作用，確認與驗證組織的工作流程。３了解確認與驗證的關系。技能目標：１能根據標準和要求設計和制定確認與驗證計劃及方案。２能參與實施確認與驗證，并編制相關的文件。【案例導入】某企業蒸汽滅菌柜對潔凈區使用的無菌衣物進行裝載驗證時可放置30套潔凈服。但在日常生產使用時，每次放置的衣物數量與驗證時數量不一致，最高時達50套。討論：１此種日常操作是否符合GMP要求？２假如日常確實需要50套無菌衣物同時進行滅菌，需要做些什么？任務一

確認與驗證的概念一、相關術語確認：證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。驗證：證明任何操作規程（或方法）、生產工藝或系統能夠達到預期結果的一系列活動。一、相關術語首次驗證：指一項工藝、一個操作規程、一個系統、一種分析方法、一個設備或一種物料在正式投入使用時進行的，按照設定的驗證方案進行的驗證。同步驗證：在商業化生產過程中進行的驗證，驗證批次產品的質量符合驗證方案中所有規定的要求，但未完成該產品所有工藝和質量的評價即放行上市。再驗證／確認：指一項工藝、一個過程、一個系統、一個設備或一種材料經過驗證并在使用一個階段以后進行的，旨在證實已驗證狀態沒有發生飄移而進行的驗證。一、相關術語設計確認（ＤＱ）：為確認設施、系統和設備的設計方案符合期望目標所做的各種查證及文件記錄。安裝確認（ＩＱ）：為確認安裝或改造后的設施、系統和設備符合已批準的設計及制造商建議所做的各種查證及文件記錄。運行確認（ＯＱ）：為確認已安裝或改造后的設施、系統和設備能在預期的范圍內正常運行所做的試車、查證及文件記錄。性能確認（ＰＱ）：為確認已安裝連接的設施、系統和設備能夠根據批準的生產工藝和產品的技術要求有效穩定（重現性好）運行所做的試車、查證及文件記錄。一、相關術語持續工藝確認：指在產品生命周期中，商業化生產階段采用統計工具、趨勢分析等手段，開展的確保工藝始終處于受控狀態的活動。工藝驗證：為證明工藝在設定參數范圍內能有效穩定地運行并生產出符合預定質量標準和質量特性藥品的驗證活動。二、確認與驗證目的與作用１確認與驗證目的

以真實證據證明人員、硬件、軟件達到GMP要求和相關標準。２確認與驗證作用藥品生產企業實施確認與驗證，具有以下作用：（１）確保操作規程文件中有控制整個過程的運行標準（２）確保廠房設施、系統、設備、計算機系統、物料、生產過程處于受控狀態并持續保持最佳狀態。二、確認與驗證目的與作用２確認與驗證作用（３）確保廠房設施、系統、設備、計算機系統、工藝、物料、規程、生產過程、檢驗方法、清潔方法等新項目和改造項目變更后的可靠性。（４）確保有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。（５）確保為相應的偏差糾正措施和預防措施提供依據。（６）確保消除隱患，降低質量風險。（７）能夠按設計的工藝參數持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。任務二

確認與驗證的類型確認與驗證的類型

確認按實施階段的不同，可分為設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）。

驗證按實施階段的不同，可分為首次驗證、持續工藝確認、變更驗證、同步驗證、再確認與再驗證。

驗證按實施項目的不同，可分為工藝驗證、運輸確認與驗證、檢驗驗證、清潔驗證、計算機化系統驗證。一、確認１設計確認設計確認通常指對項目設計方案的預審查，包括平面布局、水系統、凈化空調系統、待訂購設備對生產工藝適用性的審查及對供應廠商的選定等。２安裝確認安裝確認旨在證明制藥設施、系統和設備安裝符合隨機安裝手冊提供的技術要求，且其外形特征和規格、電氣特性和設備性能都將被驗證。一、確認３運行確認

運行確認旨在通過對制藥設備各功能的測試、空載和負載運行，確認制藥設備運行、操作和控制性能符合相應生產工藝條件和生產能力的要求。４性能確認

性能確認旨在證明制藥設備的運行達到預定用途而進行的系統性試驗，通過觀察、記錄、取樣檢測等手段，采集及分析數據，考察制藥設備運行的可靠性、主要參數的穩定性和結果的重現性。二、工藝驗證

工藝驗證系證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

采用新的生產處方或生產工藝進行首次工藝驗證應當涵蓋該產品的所有規格。

工藝驗證批的批量應當與預定的商業批的批量一致。三、變更驗證變更驗證是指影響產品質量的因素發生變化時需進行并達到預期結果的驗證。藥品生產變更涉及的情形包括：01產品所用原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料的所有變更02生產設備發生變更03生產環境、廣房發生變更04生產工藝、關鍵中間控制點發生變更05關鍵中間控制點及成品的檢驗結果出現異常06整改措施和預防措施的有效性考察結果不符合要求07檢驗方法發生變更08已批準或備案的藥品注冊發生變更09穩定性考察的結果及出現的任何不良趨勢等四、清潔驗證為確認與產品直接接觸設備的清潔操作規程的有效性，使之符合藥品生產的要求，應進行清潔驗證。清潔驗證的次數應當根據風險評估確定，通常應當至少進行連續三次。應當根據所涉及的物料，合理地確定活性物質殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。活性物質殘留限度標準應當基于毒理試驗數據或毒理學文獻資料的評估建立。如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應當進行確認。可接受標準應當考慮工藝設備鏈中多個設備潛在的累積效應。五、運輸的確認與驗證對于有冷藏、冷凍要求的物料和產品運輸，依據《藥品冷鏈物流運作規范》（ＧＢ／Ｔ２８８４２—２０１２）要求，應對冷藏和冷凍的運輸條件、運輸過程、冷藏車及其溫度控制和監控進行確認或驗證。運輸確認應當對運輸涉及的影響因素進行挑戰性測試，且應當明確規定運輸途徑，包括運輸方式和路徑。長途運輸還應當考慮季節變化的因素。除溫度外還應當考慮和評估運輸過程中的其他相關因素對產品的影響，如濕度、震動、操作、運輸延誤、數據記錄器故障、使用液氮儲存、產品對環境因素的敏感性等。六、再確認與再驗證再確認與再驗證是對設施、設備和工藝包括清潔方法進行的定期評估，以確認它們持續保持驗證狀態。當驗證狀態未發生重大變化，可采用對設施、設備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要求。當趨勢出現漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。任務三

確認與驗證的管理一、提出驗證要求由企業確認與驗證小組按GMP規范，針對企業的廠房設施、系統、設備、生產過程、活動等制訂確認與驗證總計劃，提交企業確認與驗證負責人批準。二、建立驗證組織驗證的組織形式有幾種可能的方式，其中之一就是根據驗證對象的不同建立一個個驗證小組。正式驗證組織管理機構派出一名人員專門負責驗證，由其組成驗證小組。根據驗證對象確定驗證小組成員，對驗證文件進行審核及驗證實施進行監督。三、提出驗證項目確認與驗證項目由企業確認與驗證組織或生產技術、質量管理、工程部門、車間等各有關部門提出，提交企業確認與驗證組織審核，企業確認與驗證負責人批準確定。四、制定驗證方案驗證方案是闡述如何進行驗證并確定驗證合格標準的書面計劃，它包括驗證的目標、內容、方法和合格標準，還必須包括驗證要求質量標準、實施驗證所需要的條件（人員、設備、儀器、物資等）以及時間進程安排等。驗證方案一般由相關部門負責人指定人員起草。五、審批驗證方案驗證方案由專門人員起草，交至起草部門主管和部門負責人進行審核，待審核結束后，交至其他部門進行審核。驗證文件若涉及其他部門的，如新品、檢測中心，均需經其部門主管審核。起草部門將審核后的方案和審核單一同送至質量管理部門負責人由其進行最終批準。六、組織實施驗證驗證實施必須嚴格依據驗證管理員下發的加蓋受控章的驗證方案執行，驗證開始前必須通知質量管理部門，并要求做好以下工作。驗證前由驗證起草人員做好相關人員的培訓工作，方案受訓人應涉及驗證實施小組所有成員。各部門必須嚴格按照各自的驗證計劃開展相關驗證工作。質量管理部門應對驗證實施過程進行監督，保證驗證實施過程按既定的方案進行，并對驗證實施過程進行評價。七、形成驗證報告驗證報告是指匯集了整個驗證過程的記錄、結果以及評估的文件。驗證報告的格式、審批流程與方案一致。驗證實施過程中要及時填寫驗證報告，需要檢驗數據支持時及時追蹤檢驗報告，將相關數據及時填寫到驗證報告中。參與驗證的相關部門人員對驗證結果進行統計、分析和討論后形成驗證報告八、審批驗證報告驗證報告交由企業負責人和質量管理負責人或由他們指定的人員進行審查，合格并經批準后發給合格證明。驗證報告應經過有關人員的復核與審批方為有效，驗證的工藝相關參數及流程在驗證報告及驗證合格證下發后，方可正式用于生產。驗證結論由相關部門負責驗證人員及時收集，必要時將結論完善到工藝規程、批生產記錄和相關標準操作規程中九、發放驗證證書驗證證書就是對一個驗證或重復驗證的最終的審定和正式的批準，接著這個工藝便可以常規使用。根據GMP的要求，確信驗證工作已達到要求，由企業負責人發放驗證證書。十、驗證文件管理工作結束后應將各類驗證文件及時整理歸檔，建立驗證檔案以便于查找。驗證檔案的內容應包括驗證方案、驗證報告、驗證記錄（如有）。驗證檔案由質量管理部門統一歸檔。知識回