孫運波-侵襲性真菌病臨床診斷一流行病學：膿毒癥與致病菌：

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.**********************,,**********************革蘭氏陽性菌革蘭氏陰性菌真菌侵襲性真菌病病死率的演變曲菌白念曲菌感染流行病學的變遷和特點

曲霉感染比例逐年上升，漸成為侵襲性真菌感染的主體確診病例或尸解發現侵襲性曲菌病超過侵襲性念珠菌病侵襲性曲菌感染已成為最重要的致死性真菌感染（未能診斷和治療病死率、有效藥物治療病死率達～）同一個體內可發生兩種或以上的真菌感染（包含曲菌）耐藥菌株有增加的趨勢（黃曲霉對二性霉素耐藥）侵襲性真菌病診治難點()臨床和現表現大多缺少特征性，更無診斷特異性。繼發性真菌病往往被其嚴重基礎疾病或治療藥物(免疫抑制劑、激素)等所掩蓋與混淆。繼發性真菌病常呈雙重感染或復合菌感染，常規實驗性檢查很難揭示所有致病微生物，易導致處理上的偏頗。侵襲性真菌病診治難點()條件致病性真菌常為體內常居菌，通常咳痰標本甚至經纖支鏡吸引標本分離到此類真菌很難確定其病原性。我國侵襲性肺真菌病的診斷標準

確診侵襲性真菌感染宿主因素臨床特征+組織病理學+真菌學+肺真菌病（）真菌引起的肺部疾病肺和支氣管真菌性炎癥肺和支氣管真菌引起相關病變比肺真菌感染定義更嚴格真菌性肺炎或支氣管炎炎癥為主侵襲性肺真菌病（,）：指真菌直接侵犯肺或支氣管引起的急、慢性感染性病理損害的臨床疾病。非寄生、過敏和毒性反應肉芽腫等侵襲性肺真菌病的定義中華結核和呼吸雜志二診斷要點三種核心因素宿主危險因素臨床特征微生物學及病理組織學檢查結果分級診斷確診臨床診斷擬診侵襲性真菌病的診斷層次擬診臨床診斷確診宿主因素臨床特征真菌學組織學診斷的核心因素之一：

發病危險因素發病危險因素白細胞<×，中性粒細胞減少或缺乏，持續>。體溫>℃或<℃，并伴有下列情況之一：①此前內出現過持續的中性粒細胞減少（≥）；②此前內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有獲得性免疫缺陷綜合征（）；⑤存在移植物抗宿主病；⑥持續應用糖皮質激素周以上；⑦有慢性基礎疾病；⑧創傷、大手術、長期住、長時間機械通氣、體內留置導管、全胃腸外營養和長期使用廣譜抗生素等（任何一項）中華醫學會呼吸病分會（年）——侵襲性真菌病主要高危因素多部位念珠菌定植長時間激素治療多器官功能衰竭血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術糖尿病中心靜脈插管....;–曲霉感染的高危因素曲霉念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術糖尿病中心靜脈插管嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下患者移植患者入住2宿主因素①患者因素：、老年(年齡>歲)、基礎疾病營養不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、腎功能不全、嚴重燒傷／創傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等。、存在念珠菌定植，()無免疫功能抑制的患者，抗生素治療～仍發熱等感染征象，并滿足下列條件之一的為高危人群。②治療相關性因素：、各種侵入性操作：機械通氣>、留置血管內導管、留置尿管、氣管插管／氣管切開、包括腹膜透析在內的血液凈化治療等、藥物治療：長時間使用種或種以上抗菌藥物(尤其是廣譜抗生素)、多成分輸血、全胃腸外營養、任何劑量的糖皮質激素治療等。、高危腹部外科手術：消化道穿孔>、反復穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開、有可能導致腸壁完整性發生破壞的手術及急診再次腹腔手術等宿主因素①存在免疫功能抑制的證據，指有以下情況之一、中性粒細胞缺乏（<×）且持續天以上；、之前天內出現過粒缺并超過天；、前天內接受或正接受免疫抑制治療或放療(口服免疫抑制劑>周或靜脈化療>個療程)、長期應用糖皮質激素（靜脈或口服相當于強的松以上>周）（）存在免疫功能抑制的基礎疾病的患者；（如：血液腫瘤、、骨髓移植干細胞移植、移植物抗宿主病等），當出現體溫>℃或<℃，滿足下列條件之一的屬于高危人群②高危的實體器官移植受者：肝、心、腎、肺移植者重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南.中華內科雜志；()各種風險因素下真菌感染的發生率長期重度中性粒細胞減少的病人：－％；骨髓移植病人：－％（中性粒細胞減少持續少于周）－％（中性粒細胞減少持續超過周）腎移植：％；肝移植：％；肺／心：％；死亡率高，報道－％；所有真菌感染中，曲霉感染導致的死亡率最高；,,發生真菌病的危險排序

其他免疫缺陷

胃腸道外科手術皮質類固醇

中心靜脈導管定植黏膜炎抗菌藥中性粒細胞減少

播散性霉菌感染病史念珠菌曲霉菌診斷的核心因素之二：

臨床特征（表現）典型不典型念珠菌感染的臨床表現各種抗菌治療無效的發熱或再次發熱病原體不明的發熱粒細胞減少患者的發熱鵝口瘡,食道炎,陰道炎(危重病人)非典型的肺部侵潤原因不明的肝功能障礙不明原因的精神或神志障礙眼內炎、脈絡膜視網膜炎干咳、血痰發熱、皮疹和肌肉觸痛念珠菌與曲霉菌侵襲性感染的臨床表現比較臨床表現念珠菌曲霉菌發熱＋＋＋＋＋＋＋＋多發性關節炎＋＋－血尿素氮＋＋－皮膚損害＋＋－肝損害＋＋罕見竇道－＋＋呼吸系統－＋＋＋稀少＋＋.,,急性侵襲性肺曲霉病臨床表現起病初期％患者無癥狀早期癥狀：干咳、發熱（用激素者常無發熱）、輕度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困難、低氧血癥（彌漫病變者）胸片表現多樣、病程早期可無變化結節狀陰影伴或不伴空洞，下葉彌漫性炎癥影高分辨檢查對早期診斷很重要肺結節樣病變圍以密度變淡的暈圈（特征性改變：以胸膜為基底的楔形病變伴空洞肺內結節陰影：的一個重要特征大結節（＞）（％）日暈征（％）肺實變（％）大結節為肺梗塞樣形態（％）空洞樣病變（％）支氣管炎改變（％）多發小結節影（＜）（％）胸膜滲出液（％）新月征（％）非特異性磨玻璃樣改變（％）,.例患者的特征——侵襲性肺真菌病的診斷依據：臨床特征主要臨床特征（至少一項）：暈征或空氣新月征肺孢子菌病：彌漫性毛玻璃樣肺間質浸潤低氧血癥次要臨床特征（至少兩項）持續發熱>，經積極的抗生素治療無效咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難等胸部癥狀，以及肺部羅音或胸膜摩擦音等體征不符合主要臨床表現的新出現的肺部浸潤影典型的影像表現及出現時間.D096% D0D368% D331% D722% D750% D1419% D1418%D00%D38%D728%D1463%HalosignNon-specificconsolidationAircrescentsign較典型的線表現：支氣管肺炎型——線特點：密度高、界限相對清、沿支氣管分布常規示右上肺節段性實變，伴支氣管充氣診征。尸檢標本示節段性實變，高倍鏡病理示組織壞死，散在曲霉菌。以胸膜為基底的肺節段性實變伴支氣管充氣征的病灶肺炎型——線特點：密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底念珠菌病新近出現的邊界清楚的結節病灶（無）小結節型—線特點：多發、靠外下、界清小結節型間質型粟粒型肺真菌病胸部線表現總結（符合臨床診斷和確診例）多發結節影肺炎型腫塊型支氣管肺炎型曲菌球間質型粟粒型胸膜炎型空洞型曲霉菌肺炎與結核肺癌肺炎改變32根據結果早期治療可顯著提高有效率...;().治療周后有效率有“暈輪征”無“暈輪征”有效率(％)<<診斷的核心因素之三：

微生物學檢查及組織病理學檢查有意義的微生物學檢查結果氣管內吸引物或合格痰標本直接鏡檢發現菌絲，且培養連續≥次分離到同種真菌；支氣管肺泡灌洗液經直接鏡檢發現菌絲，真菌培養陽性;合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養發現新生隱球菌;乳膠凝集法檢測隱球菌莢膜多糖抗原呈陽性結果；血清，β葡聚糖抗原檢測（試驗）連續次陽性；血清半乳甘露聚糖抗原檢測（試驗）連續次陽性。侵襲性真菌感染實驗室診斷β葡聚糖測定（試驗）?國內檢測的閾值為，敏感性、特異性。可檢測除結合菌、隱球菌外的大部真菌不能區別念或曲侵襲性感染時釋放入血液、體液血清、、篩選有效方法有效治療能降低血漿水平判斷病情和治療反應假陽性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、輸注白蛋白或球蛋白、標本接觸紗布等半乳甘露聚糖（）抗原測定?檢測閾值為～μ，敏感性，特異性曲霉細胞壁上一種多糖抗原針對曲霉侵襲性感染曲霉在組織中侵襲生長時釋放入血、體液血清、、、尿液等血清陽性出現時間往往早于臨床表現具有早期診斷價值（除尿標本外）判斷病情和預后的指標假陽性：新生兒或兒童、異體骨髓移植、菌血癥、半合成青霉素男，歲，急性白血病。示結節病灶，伴寬暈樣磨玻璃影，代表鄰近出血。肺切標本示圓形黃褐色結節，與肺梗死吻合。低倍鏡（，）病理示霉菌侵犯血管我國制訂侵襲性肺部真菌感染診斷標準與治療原則級別宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診（proven）﹢﹣﹢﹢△﹢臨床診斷（probable）﹢﹢﹢﹣擬診（possible）﹢﹢﹣﹣注：﹢有，﹣無，△肺組織、胸液、血液真菌培養陽性（除肺孢子菌外）年曲霉病治療臨床實踐指南39重癥患者的治療

抗真菌治療原則預防性治療經驗性治療搶先治療目標性治療疑診()患者，在未獲得病原學結果之前，藥物的選擇：考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預防用藥的種類藥物的廣譜、有效、安全性和效價比等因素。（關于經驗性治療的研究目前主要集中在持續發熱的中性粒細胞減少癥患者、對于這類患者應用唑類、棘白菌素類、多烯類藥物臨床癥狀改善明顯）高危因素的患者開展連續監測，包括每周次胸部攝片、掃描、真菌培養及真菌抗原檢測等。如發現陽性結果，立即開始抗真菌治療，即搶先治療。搶先治療藥物選擇可參考所檢測到的真菌種類而定。治療應足量、足療程，以免復發40經驗治療和搶先治療過程中的注意事項治療過程中影像學改變的監測臨床特征的監測：體溫及癥狀、、繼續努力尋找病原學證據療效不佳原因的分析：合并細菌感染？合并癥？等等推薦意見：對于中臨床診斷的患者建議進行搶先治療，同時進一步尋找病原學證據。（級）推薦意見：對于中侵襲性真菌感染的高危患者，應開展連續監測，避免不恰當的經驗性治療，盡可能實施搶先治療。（級）41白念 熱帶念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉毛霉根霉鐮刀霉各種藥物的抗真菌譜比較真菌42—氟康唑伊曲康唑伏立康唑普沙康唑白念菌光滑念克柔念熱帶念近平滑念葡萄牙念曲霉隱球菌球孢子菌芽生菌組織胞漿菌鐮刀菌足放線病菌接合菌43非中性粒細胞減少患者可疑念珠菌病經驗性治療非中性粒細胞減少患者中可疑念珠菌病的經驗性治療與確診者相似氟康唑（負荷劑量，）或；棘白菌素（卡泊芬凈負荷劑量，以后；阿尼芬凈負荷劑量，以后；米卡芬凈）作為初始治療（）；近期使用過氮唑類藥物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌的危險性增加，因此建議使用棘白菌素（）。（）及脂質劑型（）都可以替代氟康唑治療，也包括棘白菌素。但是通常僅限于一下情況使用：對其它抗真菌藥物不耐受或；由于價格問題無法使用其它抗真菌藥物（）。44推薦使用藥物批準的抗侵襲性曲霉病的初始治療：伏立康唑和兩性霉素脫氧膽酸鹽()，伏立康唑優于兩性霉素；、伊曲康唑、卡泊芬凈作為抗侵襲性曲霉的挽救治療用藥；普沙康唑用于抗侵襲性曲霉的預防用藥（歐盟尚批準用于兩性霉素或伊曲康唑治療無效的侵襲性曲霉病）；尚未批準米卡芬凈和阿尼芬凈用于治療侵襲性真菌感染。：兩性霉素含脂制劑45通常推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為周；在免疫缺陷患者，應持續治療直至病灶消散.對病情穩定的患者，可長期口服伏立康唑。在已治療成功的侵襲性曲霉病患者中，若預期將發生免疫抑制，可再次應用抗真菌治療以預防感染復發()。侵襲性肺曲霉病治療指南46侵襲性肺曲霉病的治療監測包括臨床評價(癥狀和體征)、影像學評價(定期肺檢查)。肺檢查的頻率應個體化，視肺部炎癥浸潤速度而定。在治療的最初天，尤其是在粒缺恢復的情況下，肺部炎性滲出的范圍有可能增大。連續的血清半乳甘露聚糖(測定)在治療監測中很有應用前景。雖然隨時間不斷升高提示預后不良，但恢復至正常水平并不能作為停止抗真菌治療的惟一標準()。侵襲性肺曲霉病治療指南47曲霉種類的影響：在治療曲霉病時也需要考慮不同曲霉種的影響。因為大部分土曲霉在體外體內均顯示對兩性霉素耐藥，所以推薦三唑類抗真菌藥物而不是兩性霉素作為土曲霉感染的初始治療()。集落