經皮二尖瓣修復術(MitraClip)的研究進展

經皮二尖瓣修復術(MitraClip)的研究進展

二尖瓣反流概述二尖瓣反流是由于二尖瓣葉、瓣環、乳頭肌、腱索等器質性或功能性改變導致二尖瓣前后葉吻合不良導致的；二尖瓣反流的從病因上可分為功能性及器質性（退行性）兩大類；中重度以上的二尖瓣反流病因中，以退形性變和風濕性多見，其次是功能性，多由于瓣環擴大導致二尖瓣關閉不全。二尖瓣反流概述二尖瓣反流是由于二尖瓣葉、瓣環、乳頭肌、腱索等二尖瓣反流概述嚴重二尖瓣反流患者會引起左室肥大及擴張，最終導致收縮功能障礙及心衰。左心房壓力也因為反流而增大，容易導致房顫和肺動脈高壓；≥65歲人群至少中度及以上MR發生率為6.4%。中-重度MR見于15-30%心衰患者，12%心梗后1月內患者。二尖瓣反流概述嚴重二尖瓣反流患者會引起左室肥大及擴張，最終導二尖瓣反流治療臨床試驗顯示藥物治療只能改善患者癥狀，而不能延長患者生存或手術時機；外科手術瓣膜修復或置換術被認為是該疾病的標準治療方法，已被證實能緩解患者的癥狀及延長其壽命，但對功能性MR效果較差，特別是缺血性二尖瓣反流；二尖瓣反流治療臨床試驗顯示藥物治療只能改善患者癥狀，而不能延二尖瓣反流治療低危、年輕患者接受二尖瓣外科修復術住院期間死亡率1％－2％，而高?；蚶夏昊颊呓邮芏獍曛脫Q術的死亡率高達25％，也并不是所有患者都能耐受外科手術；與其相比，Mitraclip瓣膜修復術與外科瓣膜置換術比較，同樣能改善患者左心室功能、死亡率更低且不用抗凝等優點；二尖瓣反流治療低危、年輕患者接受二尖瓣外科修復術住院期間死亡Mitraclip技術原理MitraClip技術是在外科修緣對緣二尖瓣修復技術的啟發下，使用一個特制的二尖瓣夾合器,經股靜脈進入、穿刺房間隔、進入左心房及左室,在三維超聲及DSA引導下，使用二尖瓣夾合器夾住二尖瓣前、后葉的中部，使二尖瓣在收縮期由大的單孔變成小的雙孔，從而減少二尖瓣反流；Mitraclip技術原理MitraClip技術是在外科修緣Mitraclip植入過程Mitraclip植入過程Mitraclip技術過程Mitraclip技術過程Mitraclip技術過程Mitraclip技術過程Mitraclip超聲評價超聲提示嚴重MRMitraclip超聲評價超聲提示嚴重MRMitraclip超聲評價釋放Clip前后反流明顯減輕Mitraclip超聲評價釋放Clip前后反流明顯減輕Mitraclip超聲評價三維超聲下顯示二尖瓣呈雙孔Mitraclip超聲評價三維超聲下顯示二尖瓣呈雙孔Mitraclip技術參考適應癥目前MitraClip主要參考適應癥根據歐洲ESC瓣膜病指南、EVERESTI、II及ACCESSEU等系列研究：（1）功能性或者器質性中、重度二尖瓣反流；（2）患者具有癥狀，或者有心臟擴大、房顫或肺動脈高壓等并發癥；（3）左室收縮末內經≤55mm、左室射血分數（LVEF）>25％，心功能穩定，可以平臥耐受心導管手術；Mitraclip技術參考適應癥目前MitraClip主要參Mitraclip技術參考適應癥（4）二尖瓣開放面積>4.0cm2(避免術后出現二尖瓣狹窄)；（5）二尖瓣初級腱索不能斷裂（次級腱索斷裂則不影響）；（6）前后瓣葉A2，P2處無鈣化、無嚴重瓣中裂；（7）二尖瓣反流主要來源于A2、P2之間，而不是其它位置；Mitraclip技術參考適應癥（4）二尖瓣開放面積>4.0Mitraclip技術參考適應癥8）瓣膜解剖結構合適：對于功能性二尖瓣反流患者,二尖瓣關閉時，瓣尖接合長度大于2mm，瓣尖接合處相對于瓣環深度小于11mm；對于二尖瓣脫垂呈連枷樣改變者，連枷間隙小于10mm，連枷寬度小于15mm。禁忌癥活動性心內膜炎風濕性瓣膜病二尖瓣狹窄Mitraclip技術參考適應癥8）瓣膜解剖結構合適：對于功Mitraclip技術并發癥（1）房間隔穿刺相關并發癥（心包填塞），發生率約3％；（2）局部出血，需要輸血2U以上出血發生率在3.7-13％；（3）術后需要長時間的機械通氣，由于手術使用全麻，某些患者心肺功能較差，術后需要較長時間的機械通氣；（4）二尖瓣夾合器脫落造成栓塞，目前未有夾合器完全脫落的報道。部分脫位會導致二尖瓣反流加重，手術失敗。（5）由于Clip是異物，放置于體內可能形成血栓導致栓塞。術后需使用阿司匹林、氯吡格雷雙聯抗血小板1-3月，但該手術導致血栓栓塞風險目前還未能明確。Mitraclip技術并發癥（1）房間隔穿刺相關并發癥（心包Mitraclip技術研究進展2008年3月Mitraclip和通過歐洲CE認證，并在歐洲、土耳其、以色列和澳大利亞陸續上市后應用與臨床；2013年10月獲得了美國FDA關于MitraClip心臟設備的上市批準。EVALVE公司在動物實驗的基礎上進行了I、II期臨床試驗，進行了EVEREST(EndovascularValveEdge2to2EdgeRepairStudy)I和II的多中心臨床試驗；MitraClip上市后觀察性隊列研究ACCESSEU目前已公布12個月隨訪結果；2012年，國內復旦大學附屬上海中山醫院葛均波院士團隊率先開展了Mitraclip技術；目前，全球已經完成了8000余例的手術。Mitraclip技術研究進展2008年3月MitracliMitraclip技術研究進展MitraClip臨床研究證據最主要來源于EVEREST系列的研究。EVEREST初步隊列研究納入107例的中重度二尖瓣反流的患者。手術即刻成功（APS，定義為出院前二尖瓣返流≤2+）共有79例（73.8％），其中51例（64％）患者二尖瓣返流≤1+。30天內10例（9％）患者發生主要不良事件包括：包括1例非手術相關的死亡；9例患者二尖瓣夾合器部分脫位（另有1例發生在30天后），這些患者未引起并發癥。Mitraclip技術研究進展MitraClip臨床研究證據Mitraclip技術研究進展23例功能性二尖瓣反流患者具有類似的結果。該研究顯示，MitraClip具有良好的安全性、較高手術即刻成功率及良好的中期持續效果。

Mitraclip技術研究進展23例功能性二尖瓣反流患者具有Everest入選標準Age18yearsorolderModeratetosevere(3+)orsevere(4+)MRSymptomaticAsymptomaticwithLVEF<60%orLVESD>40mmACC/AHAGuidelines,Circ.114;450,2006MRoriginatesfromA2-P2mal-coaptationCandidateformitralvalvesurgeryTransseptaldeemedfeasibleKeyExclusionsEF<25%orLVESD>55mmRenalinsufficiencyEndocarditis,rheumaticheartdiseaseppt課件Everest入選標準Age18yearsoroldEVEREST-FMR亞組與總體基線ppt課件EVEREST-FMR亞組與總體基線ppt課件EVEREST–功能性MR研究結果

30天MACEppt課件EVEREST–功能性MR研究結果

30天MACEppt75%(9/12)Improved17%(2/12)NoChange8%(1/12)Worsenedw/oMR>1+EVERESTInitialFMRCohort

NYHAClass,APSPatients*(matcheddata,n=12)*ExcludespatientsthatwenttoMVsurgerypost-Clippriorto12-monthsorhavenotreached12-monthfollow-upppt課件75%(9/12)ImprovedEVERESTInEVERESTInitialFMRCohort:

SurgeryFollowingClipProcedure

N=23SURGERYFREE19/23MedianFollow-up369Days

SurgeryAfterClipImplanted(n=3)2Repairs1ReplacementSurgeryAfterNoClip(n=1)1ReplacementNoPartialClipDetachmentsNoClipEmbolizationsppt課件EVERESTInitialFMRCohort:

SEVERESTInitialFMRCohort

ReverseLVRemodeling

APSPatients*(matcheddata,n=12)p=0.006p=0.12p<0.04p<0.03DiastolicSystolic*ExcludespatientsthatwenttoMVsurgerypost-Clippriorto12-monthsorhavenotreached12-monthfollow-upppt課件EVERESTInitialFMRCohort

RevMitraclip技術研究進展EVERESTⅡ是一項前瞻性、多中心、隨機對照Ⅱ期研究，旨在比較MitraClip系統與二尖瓣手術在治療二尖瓣反流方面的安全性和療效；該研究入組279例二尖瓣反流程度為3+或4+、有或無癥狀的患者。27％的患者存在功能性MR，73％存在退行性MR。根據紐約心臟協會(NYHA)心功能分級標準，約半數患者存在Ⅲ級或Ⅳ級心力衰竭；MitraClip組(n=184)和二尖瓣瓣膜修復/置換組(n=95)。研究有效終點12月時無死亡、無需外科手術且二尖瓣反流≤2+；Mitraclip技術研究進展EVERESTⅡ是一項前瞻性Mitraclip技術研究進展12月時，MitraClip組有效終點率為55％，而外科手術組為73％（P=0.007）；二尖瓣反流3+-4+度的發生率分別MitraClip組vs手術組分別為21％和20％；需要再次外科手術MitraClip組和手術組分別為20％和2％；在≥70歲和功能性二尖瓣反流亞組中，外科手術在有效終點的優勢不明顯，提示≥70歲和功能性二尖瓣反流患者更適合MitraClip。Mitraclip技術研究進展12月時，MitraClip組Mitraclip技術研究進展在安全終點方面，MitraClip組和手術組不良事件發生率存在顯著差異，分別為15％和48％；兩組輸血≥2U者分別占13％和45％（P<0.001）。排除輸血因素后，MitraClip組的其他不良事件發生率依低于手術組。Mitraclip技術研究進展在安全終點方面，MitraClMitraclip技術研究進展研究入選279例嚴重MR患者，2年隨訪結果顯示，主要臨床有效性在MitraClip和手術組分別為52%和66%（p=0.04）；亞組分析表明，≥70歲、FMR和LVEF<60%者手術有效性并不優于MitraClip植入術；

MitraClip有效性不劣于外科手術，安全性顯著較優，且MitraClip組30天內生活質量顯著改善，而手術組則較差（但1年和2年隨訪期間2組生活質量均顯著改善）。Mitraclip技術研究進展研究入選279例嚴重MR患者Mitraclip技術研究進展ACCESS-EU研究旨在分析在臨床實踐中行MitraClip手術的患者人口學特征，并評估MitraClip術后患者的臨床預后。ACCESS-EU研究發現，在歐洲，行MitraClip手術的患者多為病情高危的老年患者，這與EVEREST研究不同，且多為功能性二尖瓣返流。在這些人群中，MitraClip手術效果較佳，住院死亡率以及不良事件發生率均較低。Mitraclip技術研究進展ACCESS-EU研究旨在分析ACCESS-EU研究入選標準MitraClipPatientsTreatedinACCESS-EUN=567N=22 DatanotavailableN=45 Withdrawals1-yearfollow-upcomplete86%patientdataavailable

DischargeN=551N=3 DatanotavailableN=13 Withdrawals1YearFollow-upN=487ACCESS-EU研究入選標準MitraClipPatie基線資料基線資料基線資料基線資料MitraClipImplantRateandNumberofClipsImplanted99.6%ImplantRateN=567MitraClipImplantRateandNum30天終點事件-EuroSCORE高危Logistic回歸*Asreportedbythesites30天終點事件-EuroSCORE高危Logistic回歸*SiteReportedSafetyEventsAt1Year*AsreportedbythesitesSiteReportedSafetyEventsAt生存曲線30Days

97.4%95.6%96.6%1Year86.4%76.3%81.8%LogisticEuroSCORE<20%(N=314)LogisticEuroSCORE≥20%(N=253)AllPatients(N=567)p<0.05生存曲線30Days1YearLogisticEur二尖瓣反流程度*AsassessedbythesitesN=327MatchedCases79%MR≤2+at1Year3+4+3+2+1+02+4+p<0.0001二尖瓣反流程度*AsassessedbythesiNYHAFunctionalClass72%NYHA

ClassIorIIat1YearN=343MatchedCasesIIIIIIVIIIIIIVIIp<0.0001NYHAFunctionalClass72%NYHA6分鐘步行試驗Baseline1YearN=264MatchedCasesMeanimprovement-13.5points95%CI:(-16.0,-11.0)p<0.0001MLHFQBaseline1Yearp<0.0001N=216MatchedCasesMeanimprovement59.5meters95%CI:(44.5,74.6)6MWT6分鐘步行試驗Baseline1YearN=264M2012年歐洲瓣膜性心臟病處理指南更新

MitraClip有一定局限性，其在減少MR方面差于外科修復術；目前最長隨訪時間為2年；在EVEREST-Ⅱ研究中，1年內仍有20％需要再次介入治療；該技術有嚴格心臟超聲入選標準，并非所有MR的患者都適合MitraClip；“心臟團隊”根據判斷為外科手術高危的或禁忌、心臟超聲顯示解剖符合標準、預期壽命超過1年的癥狀性重度原發性MR可