含噻唑烷二酮-3-乙酸結構查爾酮衍生物的合成及抗菌活性研究

目前，隨著抗菌藥物的廣泛應用和濫用，細菌耐藥性也日益增多。抗生素感染嚴重危害人類健康。因此，新的抗生藥物，尤其是抗生細菌，已被開發出來，這是不可抗拒的。查爾酮,其基本骨架結構為1,3-二芳基丙烯酮,廣泛存在于天然植物中.查爾酮類化合物分子具有較大的柔性且能與不同的受體結合,使其本身具有重要的藥理作用,包括抗炎基于以上研究,依據生物活性疊加原理,將查爾酮與噻唑烷二酮兩部分拼合,以期發現抗菌活性更好、毒性低、抗菌譜廣的化合物.本研究合成了16個未見報道的化合物,目標化合物經IR,1實驗部分1.1儀器和試劑熔點用毛細管法測定,溫度計未經校正;IR用FI-IR1730型紅外分光光度計測定(KBr壓片);1.2合成化合物1.2.1e-1-硝基溶膠-3-4-甲基苯基-2-丙烯-1-烯2a-2p的合成查爾酮2a~2p由不同取代的苯乙酮與對甲基苯甲醛在乙醇/堿液體系中室溫反應得到1.2.2爾酮衍生物35的合成在25mL單口圓底燒瓶中加入1mmol的查爾酮衍生物2,1.3mmol的N-溴代琥珀酰亞胺(NBS),10mL新蒸的CCl化合物3c:產率93%.m.p.160~162℃;1.2.3以-噻唑烷二酮為原料的合成法將12mmol的對羥基苯甲醛(4),10mmol的2,4-噻唑烷二酮(5)加入到25mL無水乙醇中,然后加入無水哌啶和冰醋酸各5滴,回流反應4h,冷卻至室溫,將所得沉淀抽濾得深黃色固體1.98g,產率90%,m.p.302~304℃(文獻值1.2.4化合物7a7p的合成在裝有10mL干燥丙酮的25mL的圓底燒瓶中,加入1mmol中間體3,1mmol的化合物6及1.5mmol的碳酸鉀,回流反應4h,冷卻至室溫,減壓蒸除溶劑.然后加入適量乙酸乙酯,攪拌使其溶解,用飽和食鹽水洗滌兩次,無水硫酸鎂干燥過夜,過濾,回收溶劑后得到粗品.經柱層析[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=60∶1]得到淡黃色固體7a~7p.其中化合物7a的產率、熔點及波譜數據如下:產率82%.m.p.150~152℃;1.2.5化合物8a8p的合成25mL的圓底燒瓶中,加入1mmol化合物7,1.5mmol的無水碳酸鉀和干燥丙酮10mL,回流0.5h.冷卻至室溫,滴加2mmol溴乙酸叔丁酯,50℃下攪拌2h,冷卻至室溫,減壓蒸除溶劑.然后加入適量乙酸乙酯,攪拌使其溶解,用飽和食鹽水洗滌兩次,無水硫酸鎂干燥過夜,抽濾,回收溶劑后得到無色油狀物.向裝有油狀物的圓底燒瓶中加入含20%三氟乙酸的二氯甲烷溶液(V∶V=1∶4),室溫反應3h后,減壓蒸除溶劑至瓶底有少量液體時,加入5mL水,產生白色沉淀,抽濾,水洗濾餅,干燥,然后再用少量乙醚洗滌,抽濾,干燥得白色固體8a~8p.化合物8a~8p的產率、熔點及波譜數據如下:8b:產率86%.m.p.208~210℃;8c:產率86%.m.p.252~254℃;8d:產率84%.m.p.251~253℃;8e:產率92%.m.p.249~251℃;8f:產率86%.m.p.238~240℃;8g:產率82%.m.p.224~226℃;8h:產率91%.m.p.206~208℃;8i:產率89%.m.p.212~214℃;8j:產率84%.m.p.198~200℃;8k:產率88%.m.p.194~196℃;8l:產率90%.m.p.208~210℃;8m:產率87%.m.p.192~194℃;8n:產率93%.m.p.220~222℃;8o:產率89%.m.p.226~228℃;8p:產率95%.m.p.190~192℃;1.3抗菌活性的測定所測菌株:金黃色葡萄球菌(S.aureus4220)、變形鏈球菌(S.mutans3056)、大腸桿菌(E.coli1356)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantS.aureus)和耐喹諾酮金黃色葡萄球菌(quinolone-resistantS.aureus).具體測試方法參照文獻[11],以諾氟沙星(norfloxacin)和苯唑西林(oxacillin)為陽性對照藥物,判定指標為最小抑菌濃度(MIC,μg/mL).在抗金黃色葡萄球菌初篩結果基礎上,選擇抗菌活性較好的化合物8g,8i,8l和8m做了4種多重耐藥菌的活性測定.2結果與討論2.1nbs溴代動力學在溴化物3a~3p合成過程中,選擇較溫和的NBS進行溴代.由于文獻報道此類反應均沒提及光線問題在化合物8a~8p合成過程中,開始用ClCH2.2抗菌活性測試目標化合物對金黃色葡萄球菌(S.aureus4220)、變形鏈球菌(S.mutans3056)、大腸桿菌(E.coli1356)的活性測試結果見表1.對革蘭氏陽性菌,臨床上常見的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantS.aureus)和耐喹諾酮金黃色葡萄球菌(quinolone-resistantSaureus)活性測試結果見表2.初步活性測試結果表明,噻唑烷酮二酮N上無乙酸鏈取代的中間體7a~7p在64μg/mL濃度下均無抗菌活性.化合物8g,8i和8m抗菌效果最好,對金黃色葡萄球菌(S.aureus4220)的最小抑制濃度達8μg/mL,但仍不如諾氟沙星和苯唑西林.同樣,8g,8i和8m對變形鏈球菌(S.mutans3056)也表現出一定抑制作用,與前者相比活性稍弱,說明金黃色葡萄球菌對此類化合物的敏感性高于變形鏈球菌.另外,對金黃色葡萄球菌和變形鏈球菌活性順序:8g>7g,8i>7i和8m>7m,說明噻唑烷酮二酮N上乙酸鏈能明顯提高抗革蘭氏陽性菌的活性(至少8倍).所有化合物對大腸桿菌1356(屬于革蘭氏陰性菌)最小抑制濃度均大于64μg/mL.對多重耐藥菌測試結果顯示,所測的4個化合物抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度達到4μg/mL,活性與諾氟沙星相當,至少16倍優于苯唑西林化合物8i和8m在抗耐喹諾酮金黃色葡萄球菌的活性