藥物共晶的結構表征及其在藥物藥效中的應用

藥物共晶的研究進展這種藥物可以存在于各種固體形式中，如多晶、溶劑、鹽、普通晶和無定形等。每種固體形式都具有自己獨特的物理性質，影響藥物的溶解、穩定性、生物利用度等性能。藥物共晶作為一種新興的藥物晶型,可以在不影響藥物的內部結構的同時改善藥物的理化性質,提高臨床藥效。藥物共晶可以增加藥物的結晶形式,克服多晶型、鹽、溶劑化合物存在的缺點,使其在新藥研發及工業生產中具有巨大的應用潛力目前藥物共晶是改善藥物的理化性質、增強藥效方面的研究熱點。國內外針對藥物共晶已有綜述發表,主要關于藥物共晶的性質改善、設計合成和形成機理等方面。馬坤在國外方面,Chieng等本工作主要從藥物共晶的定義、應用、制備方法和結構等方面展開敘述,總結近些年共晶方面的研究進展,為藥物共晶的制備和結構的理解分析提供參考。1改變藥物成分的性質早在19世紀90年代,共晶的典型醌氫醌就已經被文獻報道藥物共晶的最大優點在于可以在不改變藥物共價結構的前提下改變藥物的多種理化性質,同時參與形成共晶的配體不同時對藥物理化性質的改變方向和程度均不同,因此可以利用制備藥物共晶的方法調整活性藥物成分的性質,以達到醫學以及工業生產上的多種需求。核苷酸類似物抗病毒藥物阿德福韋酯,由于能夠低劑量治療乙型肝炎一直在臨床上廣泛應用,其在人體內水解為阿德福韋發揮抗病毒作用,而阿德福韋由于結構中的多種基團和應用前景,研究人員一直在尋找它的新晶型,Zhang等藥物共晶還可以改變藥物的熔點,增加難溶藥物的溶解度,提高活性藥物成分的生物利用度,增強藥物在儲存過程中的穩定性,其他還有降低藥物的吸濕性、改變晶型等一系列性質。染料木素較差的水溶性限制了其在多方面的應用,尋找新型的固態形式來提高其溶解度一直以來是這種藥物研究的重點,Sowa等2研磨法藥物共晶的制備方法大體可分為溶液合成法和固相研磨法,溶液合成法主要包括冷卻結晶、懸浮結晶、緩慢蒸發、溶析結晶等傳統的結晶手段,固相研磨法主要包括固體干磨法和溶劑輔助研磨。如圖1所示。2.1溶液法結晶算法的確定在溶液中能夠進行共晶的制備合成,是由于形成共晶的活性藥物成分(API)能夠與配體(CCF)通過形成氫鍵等非共價鍵結合形成更為穩定的分子,成為有利的生產趨勢。通過溶液法制備共晶的前提是,API與CCF之間的相互作用不僅要強于同種分子之間的相互作用,還要強于單組分與溶劑之間的相互作用,因此選擇合適的溶劑是溶液法制備共晶的前提,而在篩選出適合的溶劑后采用適合的溶液結晶方法進行實驗也是影響制備過程的重要因素,不同的結晶手段各有利弊在溶液法合成共晶的過程中,緩慢蒸發和冷卻結晶是最為常用的合成手段。Liao等緩慢蒸發是通過蒸發含有化學計量比含量的API和配體的溶液得到共晶。其優點在于晶體受蒸發速度影響生長較慢,較易得到單晶;缺點是能耗較大、污染也較大,并且要求兩組分在溶液中的溶解度接近,否則易得到共晶和單組分的混合物。冷卻結晶與緩慢蒸發相比更為節能,過程較易控制,適用范圍更廣;但與緩慢蒸發相同,冷卻結晶過程中同樣有得到共晶和單組分混合產物的風險。在近期的研究中,懸浮結晶和溶析結晶也越來越多地應用于共晶的制備,其中懸浮結晶適用于大量制備共晶產品,Zhang等2.2藥物共晶的制備通過溶液法制備共晶往往受到API和CCF在溶劑中溶解度差異以及溶質與溶劑之間相互作用的限制固態研磨法分為干磨法和溶劑輔助研磨。干磨法是通過研磨主體藥物和配體的混合物,進而得到共晶產品的一種方法研磨法被認為是最有效的制備共晶的方法之一,相比耗時較長的溶液合成法方便快捷,可以有效避免單組分溶劑化物的生成,消耗溶劑量很少,符合綠色化學原則,并且更容易控制生成共晶的藥物成分和配體的化學計量比。溶液輔助研磨還可用于共晶多晶型的篩選,通過添加極性不同的溶劑生成的共晶可能具有不同的晶型此外,除了干磨法和溶劑輔助研磨,也可以將研磨法與其他技術聯用來制備共晶。Fulias等2.3新型共晶制備方法除了上述的溶液合成法和固態研磨法外,超聲法和超臨界流體法等新型的共晶制備方法在研究中也有較為廣泛的應用。超聲法適用于反應物濃度較低的體系,當溶液合成法和固態研磨法都無法形成共晶時可采用超聲法嘗試制備。Stahly3固體熱表征分析方法共晶可用的表征手段與一般晶體學所用方法類似,單晶X射線分析技術、粉末X射線衍射法(XRD)、熱分析法(DSC)和固體紅外光譜法等固態表征方法均可用于共晶的性質表征。其中單晶衍射是確定共晶結構的最權威的表征方法除了對固態產品的表征分析外,許多在線手段和分析方法的聯用被運用于共晶形成過程的檢測。Lee等4分子鏈和相互作用共晶的晶格中包含兩種或兩種以上的分子,與普通的藥物晶體相比包含的分子間作用力種類更多,如氫鍵、鹵鍵、范德華力、π-π相互作用等,結構更為復雜,從大體上看,基本上是API和CCF先通過氫鍵、鹵鍵或其他非共價鍵連接形成相應的帶狀分子鏈或片狀分子層,然后帶與帶之間或層與層之間通過弱氫鍵、范德華力或π-π相互作用連接形成穩定的晶體。具體形式可分為以下幾種。4.1通過-堆積作用直接連接通常API分子和CCF通過氫鍵形成簡單的二聚體或多聚體,不同的多聚體之間通過范德華力或π-π堆積作用連接組成三維晶體的結構,是最為簡單的共晶結構。但由于形成共晶的分子結構通常具有多個官能團和氫鍵供受體,與周圍分子形成非共價鍵的概率很高,因此這種較為簡單的結構并不常見。Heiden等4.2非共價鍵相組成三維晶體結構在部分共晶結構中,API與CCF以氫鍵連接形成分子鏈,然后分子鏈之間再以非共價鍵相連組成三維晶體結構。在阿比朵爾(Arb)和琥珀酸(Suc)形成的共晶結構中,Arb和Suc先以1:1的化學計量比通過氫鍵形成帶狀結構,然后相鄰的分子帶通過π-π相互作用和范德華力作用結合形成晶體4.3共晶結構模式API和CCF之間先通過氫鍵連接形成分子鏈,然后分子鏈再依靠氫鍵或范德華力連接進一步形成二維層狀結構,最后層與層之間通過π-π堆積作用形成三維結構,這種模式在共晶的結構中較為常見,大部分共晶以這種方式形成三維立體結構。Krishna等吲哚美辛(IND)和糖精(SAC)在構成共晶時,先分別組成吲哚美辛二聚體和糖精二聚體交互分布,相鄰的二聚體垂直排列以減小位阻效應,不同的二聚體之間通過N—H…O[N…O;0.3180(3)nm,N—H…O;117.18°]氫鍵連接成鏈狀結構,吲哚美辛二聚體和糖精二聚體分子鏈之間通過C—H…Cl連接成二維平面,整體結構通過C—H…O氫鍵穩定4.4相連接結構Sanphui等5新型制備方法的應用藥物共晶在多個方面表現出相對于傳統晶型的性能優勢,因此近年來逐漸受到研究人員的廣泛關注。目前共晶領域的研究熱點主要集中于以下幾個方面。(1)新型共晶的篩選和制備。自共晶這一物質形式被發現以來,各種新型共晶的篩選便一直是研究人員研究的主攻方向。目前藥物研究領域的許多API在溶解度和生物利用度等方面均面臨一定程度的限制,需要以頻繁給藥或加大用藥劑量等方式來確保療效,研究人員一直致力于尋找合適的固體形式來克服其臨床應用的缺點(2)新型制備方法的推廣。近年來,超臨界流體法、超聲法、熔融法和微波法等新型制備方法的應用日漸廣泛(3)共晶合成過程研究。相比過去10年專注于藥物共晶本身和物化性質的改善,通過在線拉曼光譜、在線紅外光譜等手段對合成共晶的過程在線監控成為大多數研究人員的主要研究內容目前人們對于藥物共晶對原料藥性質的改善已經有了較為深入的認識,相比其他固態形式的優勢也有了一定程度的了解,但對于影響共晶形成的關鍵性因素和共晶的形成機理還研究得不夠全面,所以雖然結合晶體工程學和超分子化學來設計制備藥物共晶初有成效,卻仍然無法準確預測哪些藥物和配體能夠形成共晶,在藥物共晶的設計合成過程中前期大量的篩選實驗和較低的成功率依然無法避免。因此,對共晶形成機理的進一步探究是未來共晶領域的重點研究方向,如溶液合成法中不同溶劑所起的作用、固態研磨法中API和配體如何發生作用相結合、超聲和微波等手段如何促進藥物和配體之間通過非共價鍵連接,這些問題都有待研究人員去探究解決。6藥物共晶的制備隨著對共晶問題研究的深入,