淺談我國未注冊藥品使用管理

近年來，腫瘤患者人數有所增加。對于許多晚期患者來說，如果現有的治療方案無法達到最佳的效果，患者特別希望能夠提前獲得和使用研究藥物（指未獲得市場批準的藥物，下同），并找到最后的生存機會。因此，未注冊藥物的使用越來越受到重視。早在20世紀80年代,美國FDA就開始關注未注冊藥物的使用問題。現如今,美國未注冊藥物的使用管理已較為完善,其內涵包括“拓展性同情用藥”和“藥品嘗試權”。其中,拓展性同情用藥是指當患者患有嚴重疾病或危及生命的疾病時,美國FDA允許其通過“擴大訪問計劃”在臨床試驗之外使用研究性醫療產品;而藥品嘗試權則是指在被美國FDA和醫學倫理委員會拒絕后,應當允許患者繞過上述機構的審查來使用研究性藥品1美國藥品申請法的理論背景1.1流程二:獲得上市許可根據美國FDA的現有規定,研究性藥品平均要歷時7～8年才能完成全部的流程,最終獲得上市許可。然而許多終末期患者都希望能提前使用研究性藥品,盡管醫學界及倫理學家普遍認為獲得研究性治療的最佳方法是參與到臨床試驗中,然而參與人數非常少,據估計只有不到5%的成年惡性腫瘤患者有條件入組1.2潛在的風險問題人們普遍認為,終末期患者獲得研究性藥品可能得到的收益通常要大過他們可能面臨的風險,如:藥品副作用、加速死亡的可能性等。為了使這些有特殊需要的群體可以提前獲得研究性藥品,早在1987年,美國FDA就建立了較為正式的監管途徑,允許重癥或晚期患者在臨床試驗之外獲得研究性藥品1.3藥品的流程再造拓展性同情用藥制度被描述為終末期患者“最后的保護網”,然而由于過程繁瑣,這項制度一直被社會各界所詬病。由于研究性藥品的療效和副作用均未最終確定,該制度確立之初,美國FDA便一直在“使患者盡可能便利地獲得研究性藥品”和“使患者盡可能免于無法預知的風險”之間尋找平衡。根據美國FDA的規定,這一流程需要在美國FDA及機構審查委員會(InstitutionalReviewBoard,IRB)的雙重許可及監管下進行,這使得這一過程耗時耗力盡管近年來美國FDA不斷調整政策以簡化流程(尤其側重簡化緊急申請流程),然而對于大眾而言,這些似乎遠遠不夠。人們希望可以更快、更便捷地得到研究性藥品,并將其視為公民的一項基本權利——“公民有用盡一切辦法挽救自我生命的權利”電影《達拉斯買家俱樂部》風靡美國后,這一問題開始成為社會輿論關注的焦點,許多有類似經歷的患者在網站上分享自己的故事(/about/retrieved)。在這樣的社會輿論背景下,呼吁藥品嘗試權立法的運動開始興起。藥品嘗試權基于一種固有的自由主義理念,在藥品嘗試權法案的背后,存在這樣一種哲學觀點:應當消除政府對于終末期個體選擇使用研究性藥品的監管及約束2美國藥品研究權利的歷史進程2.1藥品嘗試權立法的發展性同情用藥流程改變的結果—藥品嘗試權立法的發起者——戈德沃特研究所(GoldwaterInstitute)戈德沃特研究所成立于1988年,是一個位于亞利桑那州的保守派和自由主義公共政策研究機構,其將自己的使命描述為“捍衛憲法所賦予的美國所有50個州的公民自由”戈德沃特研究所的國家政策顧問認為,雖然美國FDA通過立法的形式確立了拓展性同情用藥這一特殊用藥途徑,且每年批準的拓展性同情用藥申請占總申請數的95%,但患者卻并不是那么“容易”得到研究性藥品。首先,負責拓展性同情用藥審查的部門人手不足,很多司法轄區甚至沒有審查部門;其次,除了個別地區,醫療保險通常不會負擔患者研究性藥品的費用;而且,沒有任何法案可以要求制藥公司必須提供藥品,醫師也會因此增加很多的工作量及責任。支持者甚至聲稱:美國FDA才是患者獲得拓展性同情用藥的最大阻力和障礙。因為根據美國FDA的規定,這一申請流程耗時耗力且異常繁瑣,僅醫師向美國FDA提交申請這一流程,就要花費醫師平均100個小時的時間。當醫師向美國FDA提交申請后,藥品生產企業還要提供大量冗長的文件。接下來,美國FDA要用1個月的時間來審查這些文件,決定是批準還是拒絕。甚至,如果這1個月中出現了任何問題,1個月的審查期將重新計算。除了美國FDA的審查外,機構審查委員會也需要獨立作出審查以確定患者是否可以使用這種藥品,審查時間大約也為1個月。然而,有很多患者的生存時間可能還不足1個月。在美國,每年僅有不到2000名患者最終可以獲得“擴展性同情用藥”的批準,而在法國,據2014年的統計數據顯示,有超過12000名患者得到臨時授權治療(Authorisationsforuse)藥品嘗試權立法的呼吁者稱:公民應當享有獲得救助的權利。當一個人身患重疾,處于生死關頭時,政府不應該要求其必須通過一系列復雜的流程來獲得“可以得到救治”的申請。雖然美國FDA也曾嘗試過簡化部分程序,但遠遠不夠。2014年5月,美國科羅拉多州成為第一個通過藥品嘗試權立法的州2.2促進藥品申請法的效力2.2.1生命的獲得與保護2014年10月,戈德沃特研究所在其官方網站上發布了一篇文章《藥品嘗試權》。其在文中稱:每個人都應享有嘗試的權利,嘗試拯救自己的生命是公民的基本權利,法律應當予以保護;各州應頒布藥品嘗試權法案,允許終末期患者獲得已完成基本安全測試的研究性藥品,并大大減少文書申報工作、縮短等待時間和避免官僚作風,最重要的是,這可以挽救生命2.2.2美國—“民間”力量的支持戈德沃特研究所的呼吁很快得到了患者群體和家屬的支持,還包括一些患者支援會和民間組織等,如“我的立即嘗試權(Myrighttotrynow)”,該組織是作為紐敦體育俱樂部(NewtownAthleticClub)同心基金協會(HaveaHeartFoundation)的分支而建立的,代表美國所有絕癥患者的利益,為藥品嘗試權在各州和聯邦的立法進行宣傳3州立法與聯邦立法現狀3.1藥品嘗試權的立法現狀在2014年5月科羅拉多州首次完成嘗試權的州立法之后,亞利桑那州、路易斯安那州、密歇根州和密蘇里州也于2014年底分別完成了藥品嘗試權的立法。目前,美國已經有41個州完成了嘗試權的州立法2017年5月4日,SalmonR向眾議院提交了“H.R.2368-RighttoTryAct”議案。這項議案要求,對于州法案授權的研究性藥品和生物制劑,為醫治終末期患者而作出的生產、供應、處方、分發等行為,聯邦政府不得加以限制3.2藥品嘗試權的設立2017年1月,威斯康星州共和黨人JohnsonR在參議院提出了一項聯邦審議權法案;2017年8月3日,該法案通過了參議院的審核;2018年5月22日,該法案未經修正通過了眾議院審核。該法案修訂了《聯邦食品、藥品和化妝品法》,以免除該法案和其他法律規定的要求和限制。2018年5月22日,美國修訂了《聯邦食品、藥品和化妝品法》,向已經用盡已批準的治療方案但無法取得滿意效果且無法參加臨床試驗的終末期患者提供某些未經批準的研究性藥品;符合條件的研究性藥品的生產企業或贊助商必須每年向美國FDA報告使用這些藥品的情況;美國FDA應在其網站上發布此類藥品使用的年度總結報告。該法案又被稱為“2017年嘗試權法案”,法案的內容記錄在《聯邦食品、藥品和化妝品法》第五章第561A節(21U.S.C.360bbb-0)之后,成為第561B節。根據法案的規定,“合格的申請者”需滿足以下要求:(1)被診斷患有危及生命的疾病或處于類似狀況;(2)已用盡經批準的治療方案且無法參加臨床試驗;(3)簽署使用研究性藥品的知情同意書并呈交醫師[參見21CFR§312.81.S.204,§2(a)]。合格的研究性藥品需滿足以下要求:(1)已經完成了Ⅰ期臨床試驗,安全性得到校驗;(2)根據《聯邦食品、藥品和化妝品法》第505條或《公共衛生服務法》(PublicHealthServicesAct)第351條未經批準或許可使用的藥品;(3)正在根據《聯邦食品、藥品和化妝品法》或《公共衛生服務法》提交新藥申請或生物制劑許可申請;或正處在臨床試驗階段,為獲得上市審批收集可以證明其安全性及有效性的數據,且藥品處于積極研發階段,制藥企業并未面臨停產[參見21CFR§312.81.S.204,§2(b)]。同時,該法案還設定了免責條款:(1)對于向符合該法案標準的患者提供符合標準的研究性藥品的行為,研發者或制藥企業不承擔任何責任,處方者、分發者(例如藥劑師)或其他個人實體(研發者或制造商以外的)也不承擔任何責任,除非相關行為構成適用的州法律規定的重大過失或故意侵權行為;(2)對任何贊助商、制造商、處方者、分發者或其他個體實體,均可根據法案決定不提供符合條件的研究性藥品,但不承擔任何責任[參見21CFR§312.81.S.204,§2(b)]。參議院的意見指出,可以在《聯邦食品、藥品和化妝品法》第五章中增加561B節的內容,以便制定國家標準和規則,向患有絕癥的患者提供研究性藥品,但561B節并不增設新的權利或修改現有的權利,也并沒有增加新的任務、指令或者規定,只是在有限的情況下,擴大患者的個人自由。561B節內容與美國FDA現有的拓展性同情用藥政策相一致,并作為替代途徑。藥品嘗試權的設立,不會也不能在沒有有效治療的前提下“創造”出一種有效治療手段。在適用該法案時,必須意識到,法案中“合格的患者”指的是那些死亡風險最高的患者所組成的群體。4關于藥物試驗的權利討論4.1藥品嘗試權與美國f藥品嘗試權是從拓展性同情用藥的基礎上發展而來,兩者都是致力于在臨床試驗之外建立一條新的路徑以便于終末期患者獲得研究性藥品。因此,兩者在相關法案上有著明顯的相似性。然而,藥品嘗試權致力于要求將醫療決定權歸還患者和醫師,并致力于排除美國FDA的監管;而在拓展性同情用藥中,美國FDA則致力于“在患者最大限度的得益與最小限度的受損之間做好平衡”。由此可見,兩者在監管上存在很大區別,詳見表1。4.2藥品嘗試權與“個體”對于藥品嘗試權而言,學術派觀點與“民間”觀點呈現出極大的分歧甚至對立?！懊耖g”的聲音多是贊同藥品嘗試權的立法,而學術派普遍傾向于反對藥品嘗試權的立法支持者的觀點主要包括如下幾方面:首先,藥品嘗試權以新自由主義框架為基礎,患者的生命權不需要政府來許可,因此他們有權利選擇使用可能延長自己生命的藥品,而不應當受到政府及監管機構(如美國FDA)的限制。藥品嘗試權的設立,去除了這些障礙。支持者認為,已經通過了Ⅰ期臨床試驗的藥品,安全性已經有了一定程度的保證,這就有足夠理由讓絕癥患者做一次嘗試,而美國FDA檢測藥品有效性的種種要求對于余日無多的絕癥患者而言,是毫無必要的,尤其是他們已經窮盡了可能的治療手段。對于絕癥患者而言,得不到治療,短時間內死亡是必然的結局,他們還有什么不可失去的?其次,支持者認為,藥品嘗試權的推行并不會損害制藥企業的利益。據統計,僅有5%的惡性腫瘤患者可以入組臨床試驗而質疑者認為,首先,藥品嘗試權對于新藥的使用風險考慮不周(每年有大量的藥物申請上市,然而最終只有少部分可以獲得上市批準)。其次,藥品嘗試權