環(huán)境污染物環(huán)境有毒有害物質(zhì)2一、產(chǎn)生危害的環(huán)境因素

(現(xiàn)代人的食、衣、住、行、樂暴露于化學物質(zhì)中)

(化學物質(zhì))如何定義－毒性?

氰化物(毒性物質(zhì))二噁英(dioxins)(毒性物質(zhì))酒精毒性？(肝硬化)

毒性取決于接受物質(zhì)量的多少,而非完全在于接受或暴露于何種物質(zhì)。

“劑量決定毒性”

3二、毒性反應或作用

生物接受外來環(huán)境變化的刺激,皆能馬上產(chǎn)生反應,啟動生理反饋機制,使其處于穩(wěn)定狀態(tài)。毒性物質(zhì)進入生物體內(nèi),若超出身體所能負荷,產(chǎn)生不良反應或毒害。

生理狀態(tài)變化與生命力關系(不同物質(zhì)對生物體所產(chǎn)生的作用與該物質(zhì)接觸生物體的量與方式、生物種類、敏感度等因素有關)4二、毒性反應或作用環(huán)境毒物學單體

生態(tài)毒物學生態(tài)系統(tǒng)

5二、毒性反應或作用

生物體經(jīng)治療或休養(yǎng),毒害作用隨時間消逝,生理狀態(tài)恢復正常,稱為可恢復性毒害(reversibletoxiceffects)。若為永久性傷害,稱為不可恢復性毒害(irreversibletoxiceffects)。

(毒物是否會造成永久性傷害與傷害程度、時間以及作用的部位有關)

人體肝臟細胞人體神經(jīng)細胞

6二、毒性反應或作用

(毒性物質(zhì)對生物體的)毒性作用

(若以產(chǎn)生反應的時間而論)

馬上性反應(在短時間內(nèi)即產(chǎn)生反應者)如著名的神經(jīng)毒氣沙林(sarin,有機磷類的一種,甲氟膦酸異丙酯),可在吸人大量后的數(shù)秒或數(shù)分內(nèi)死亡。延遲性反應(需較長的時間顯現(xiàn)毒害癥狀者)例如石棉(asbestos)對石棉工人所造成的石棉肺(asbestosis)需長時間的暴露及傷害的累積,方能在肺功能上顯現(xiàn)出明顯的損害;而致癌物質(zhì)造成癌癥的發(fā)生所需要的時間往往可達20至30年之久。

或急性(acute,

24小時)、亞急性(sub-acute,

1個月)、亞慢性(subchronic,1-3個月)、慢性(chronic,

3個月)7二、毒性反應或作用

(不同的毒性物質(zhì)會產(chǎn)生不同種類的毒性)毒性物質(zhì)具有作用點的特定性,即其作用于特定的器官或組織,此稱為靶組織/器官。

毒性物質(zhì)進入生物體內(nèi)后,因為體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的輸送,估計使產(chǎn)生作用的部位與最初接觸毒物的部位不同,稱為系統(tǒng)性毒性。例如酒精由小腸吸收后,卻可對腦神經(jīng)造成影響。

若發(fā)生毒害作用的部位與接觸點相符,稱為局域性毒性。例如臭氧與人體的眼部與呼吸道接觸后,會造成這些部位的刺激。8二、毒性反應或作用

有些物質(zhì)估計會同時造成系統(tǒng)性毒性與局域性毒性。例如四乙基鉛除了對所接觸的皮膚部位造成的反應外,也可經(jīng)滲透,在血液傳送,從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

9二、毒性反應或作用

毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？毒性物質(zhì)通過生物體的屏障(皮膚、黏膜組織等上皮組織)進入體內(nèi)(不論是否經(jīng)過輸送),到達產(chǎn)生作用的組織或器官,進入特定的細胞或僅在細胞之外。

進入細胞的化學物質(zhì)到達作用點與特別的生化分子結合或作用,并產(chǎn)生反應,而未進入細胞的物質(zhì)也許仍停留在組織中,影響細胞外一些作用的正常運作。

細胞中的某些特別的生化反應,因外來物質(zhì)的影響而開始改變,此生化反應估計受阻、抑制、停止或加速,并造成細胞活力的降低、死亡或生長與繁殖等正常作用的改變。若大量細胞或組織受損,則體內(nèi)的正常生理作用也估計受影響并產(chǎn)生不良反應,而表現(xiàn)出的癥狀即為毒害。10二、毒性反應或作用四氯化碳對人體肝臟影響機制11二、毒性反應或作用_接觸與暴露

暴露_化學物質(zhì)與生物體接觸,進人體內(nèi)的過程。

生物體暴露的途徑(接觸方式):吸入、食入與皮膚接觸生物體暴露的形式(以時間長短區(qū)分):

急性(少于24小時,以一次、高劑量的暴露為主)

亞急性(少于1月,多次暴露)

亞慢性(1－3月,多次暴露)

慢性(多于3月,多次暴露)12二、毒性反應或作用_劑量與反應

劑量_

生物體單位體重所接受物質(zhì)的量,或等于物質(zhì)質(zhì)量／生物體體重,以mg/kg表示。

劑量是決定物質(zhì)是否對生物體產(chǎn)生作用的最重要因素。一般而言,當接受的劑量愈高,所產(chǎn)生的影響則愈強烈(“影響”或“作用”,估計是有益的或有害的)反應值表示方法:數(shù)值類和比值類

劑量為何與體重有關?劑量(或濃度)與反應的關系

13二、毒性反應或作用_劑量與反應

例將劑量為50mg/kg的對硫磷,喂食20只小白鼠(因為不同小白鼠對對硫磷的反應敏感度不同)。結果估計是20只當中有4只死亡,而其死亡率為20％。若同樣以20只小白鼠進行25mg/kg劑量對硫磷的毒性測試,則死亡率為10％。以此類推,則可獲得死亡率為反應值(縱軸)與劑量(橫軸)的關系圖。曲線稱為劑量－反應關系曲線,且通常呈S形狀。

劑量－反應關系

14二、毒性反應或作用_劑量與反應

劑量為15mg/kg的對硫磷并可不能造成任何小白鼠的死亡,此一劑量值稱為無作用值(NOEL,no-observed-effectlevel)－在實驗結果中可不能產(chǎn)生作用的最高劑量。

在產(chǎn)生死亡率的不同劑量中以25mg/kg為最低,僅造成10％的死亡率,則此劑量稱為最低作用值(LOEL,lowest-observed-effectlevel),即會產(chǎn)生作用的最低劑量。

(生物體對所有的毒性物質(zhì)皆具有特定的容忍力)劑量－反應關系

15二、毒性反應或作用_劑量與反應

生物體能夠接受某一劑量的毒性物質(zhì)而不至于產(chǎn)生毒性的限量值(即生物體接受高于此劑量的物質(zhì)時才會產(chǎn)生作用)稱為閾值(thresholdvalues)。

半致死劑量(LD50)值_在毒性試驗中造成50％試驗動物死亡所需要的劑量。試驗所觀察的毒性終點(toxicendpoint)并非致死的反應,則可用有效劑量(ED,effectivedose)或毒性劑量(TD,toxicdose)來表示。劑量－反應關系

16二、毒性反應或作用

評估化學物質(zhì)毒性常用參數(shù)17二、毒性反應或作用_毒性分類不同文獻、書籍或規(guī)范等,有不同的分類方式18二、毒性反應或作用_影響毒性因素19二、毒性反應或作用_毒性試驗1、選擇適合測試生物人體僅被使用在藥物的臨床試驗,其余毒性試驗皆使用其他不同種類的生物活體或培養(yǎng)的組織或細胞——體外。2、選擇觀察作用終點終點能夠是死亡率、孵化率、生殖力等不同的毒性反應,通常應選取較易觀測且可量化者。一項毒性試驗應可同時觀察不同的毒性終點。3、選擇試驗時間試驗時間的長短可依照試驗所需而定,短者估計僅數(shù)秒或數(shù)分鐘即完成,長者可達數(shù)年之久(如致癌性、多世代生殖毒性等)。4、選擇劑量或濃度

劑量能決定產(chǎn)生何種的毒性作用。若觀察死亡率,則須使用較高的劑量。若僅觀察較輕微的作用或毒性反應時,相對的使用劑量則較低。

20二、毒性反應或作用_毒性試驗

動物作為毒性試驗對象(有其理論上)疑慮？

◆物種間差異性

毒性試驗結果通常最終將會被運用于人類身上,但因為物種之間的差異性,人類對某一物質(zhì)的敏感度不一定會在動物試驗中被反應。

◆試驗對象數(shù)量與劑量

由于技術上、經(jīng)費上的原因,每次進行毒性試驗僅能使用數(shù)量有限的動物。在劑量與反應關系中,較低的劑量會產(chǎn)生較低的反應。然而當測試生物數(shù)量太少時,較低的反應無法測得。

(利用不同數(shù)學模型以及對毒理機制探討的結果,將其運用于低劑量生物反應的研究上已有相當?shù)某晒?21二、毒性反應或作用_毒物動力學

(外來物質(zhì)一旦經(jīng)不同途徑進入生物體內(nèi),受生物體內(nèi)不同的生理作用,散布于不同部位,最終由不同的路徑排出體外)不同的外來物質(zhì)因其本身的物理化學特性產(chǎn)生不同的作用或毒效。●研究物質(zhì)進入生物體內(nèi)所經(jīng)歷的過程稱為藥物/毒物動力學,包括吸收、分布、排除(代謝)等四個時期不同的作用。

外來物在體內(nèi)的吸收、分布、排出及代謝22二、毒性反應或作用_毒物動力學

吸收_吸入、食入和皮膚接觸●吸入_氣態(tài)物質(zhì)或顆粒狀物質(zhì)經(jīng)呼吸系統(tǒng)進生物體內(nèi)的過程。

氣態(tài)物質(zhì)通過肺泡壁,借助血液循環(huán)分布于生物體其他部位(分布過程取決于氣態(tài)物質(zhì)對血(水)的溶解性,而溶解性則取決于亨利常數(shù))。

(快速)顆粒物質(zhì)

5m

顆粒狀物質(zhì)經(jīng)上呼吸道(鼻腔、咽、喉等)時,即估計被黏膜組織黏著后排除。

2-5m

顆粒狀物質(zhì)可侵入至氣管及支氣管,然后被移除。

1m顆粒狀物質(zhì)可到達肺泡處,其內(nèi)含物質(zhì)或進人血液循環(huán),或隨微粒由巨噬細胞吞食后移除。23二、毒性反應或作用_毒物動力學●食入

化學物質(zhì)估計直截了當被吞食或混于食物或飲用水中而進入生物體的消化道(物質(zhì)進入消化道中,必須被吸收通過腸胃壁,才算真正地進入人體內(nèi))。

人體的消化系統(tǒng)由口腔、食道、胃、腸、肝臟以及胰臟所組成。

化學物質(zhì)的吸收主要是發(fā)生于腸道部位,尤其是小腸

24二、毒性反應或作用_毒物動力學●皮膚接觸

◎皮膚具保護作用◎通過擴散作用,毒性物質(zhì)仍估計經(jīng)表皮進入真皮組織,對此部位產(chǎn)生影響,或者進入此處的微血管,而被循環(huán)系統(tǒng)輸送到身體的其他部位。

人體皮膚組織

25二、毒性反應或作用_毒物動力學

分布

_被吸收的物質(zhì)借助血液或淋巴系統(tǒng)的運輸或其他的擴散作用散布于體內(nèi)的其他部位。毒性物質(zhì)在體內(nèi)的分布與物質(zhì)本身的特性、血液與組織中的濃度、流經(jīng)組織的血液量、組織特性有關。

◎不同的組織由于其功能不同,而流經(jīng)的血液量也不同,因此也導致某些部位所含物質(zhì)的濃度存在差異。

◎體內(nèi)有些部位對特定的物質(zhì)具有較高的親和力,也是影響毒性物質(zhì)分布的主因之一。例如脂溶性高的物質(zhì)主要蓄積于脂肪組織,而鉛由于與鈣的化學性質(zhì)接近,較易蓄積于骨骼內(nèi)。26二、毒性反應或作用_毒物動力學排除

◆排泄_(排出體外過程)

◆生物轉化_(代謝)◎排泄人體具有不同的排泄系統(tǒng)將體內(nèi)產(chǎn)生的廢物排出體外,而外來物進入人體后也可經(jīng)相同的途徑排出,其主要途徑有腎的排尿、腸道排糞、肺部呼氣,以及乳汁、唾液、汗腺等分泌,而其中最主要的是以腎臟為主的排尿系統(tǒng)。27二、毒性反應或作用_毒物動力學◎生物轉化

_毒性物質(zhì)經(jīng)生物體作用而發(fā)生化學結構改變或價態(tài)變化的過程。

生物轉化是機體對外源化學物處置的重要環(huán)節(jié),是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制。(生物轉化估計發(fā)生在生物體內(nèi)的任何部位)

肝臟_生物轉化作用的主要器官,在肝細胞微粒體、胞液、線粒體等部位均存在有關生物轉化的酶類。肝臟內(nèi)的生物轉化反應主要可分為氧化、還原、水解與結合等四種反應類型。

腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等也可進行生物轉化。

生物轉化作用受年齡、性別、肝臟疾病及藥物等體內(nèi)外因素的影響。28二、毒性反應或作用_毒物動力學◎蓄積作用

物質(zhì)在生物體內(nèi)的濃度隨時間而增加的現(xiàn)象,稱為生物蓄積性。

生物蓄積作用泛指毒性物質(zhì)經(jīng)任何的暴露途徑進入生物體而累積,而生物濃縮性是屬于生物蓄積作用的一種,通常專指物質(zhì)與水體(或其他環(huán)境介質(zhì)如土壤)的直截了當接觸而進入生物體內(nèi)(如水中重金屬由鰓或表皮滲透進入魚體,而不包括環(huán)境毒物學食入或與底泥接觸的途徑)的過程。毒性物質(zhì)在不同食物鏈營養(yǎng)階層動物體內(nèi)的含量隨層級增加而提升的現(xiàn)象,稱為生物放大作用。29三、致突變物

致突變物又稱誘變物與DNA作用的物質(zhì)并影響其正常功能者,稱之為具有遺傳毒性。

(具有遺傳毒性的化學物質(zhì)改變生物體內(nèi)的遺傳特質(zhì),使正常遺傳信息的傳遞產(chǎn)生異常或變動,造成細胞、組織或生理功能上的障礙)

具有遺傳毒性的物質(zhì)造成遺傳作用損害形式:

基因突變和染色體異常(基因突變_微觀上的損害,染色體的異常_宏觀上的損傷)“突變”(廣義地)泛指生物體內(nèi)遺傳物質(zhì)的損害。

30三、致突變物◎突變_DNA上堿基的排列順序或組成改變的現(xiàn)象。產(chǎn)生突變作用的物質(zhì)稱為突變物。發(fā)生突變的過程則稱為突變發(fā)生。◎染色體異常(除了DNA上堿基的異常能造成對細胞或生物體的影響外,DNA所處的染色體亦有估計被一些因素作用后產(chǎn)生變異)(1)染色體數(shù)目改變

包括數(shù)目增加或減少(非整倍數(shù)體及多倍數(shù)體)。非整倍數(shù)體為單一或少數(shù)染色體數(shù)目的增加或減少,例如正常人類染色體為46個或23對(2n),不正常者則估計為45或47個;而多倍數(shù)體則指整組染色體數(shù)量的變化,例如染色體數(shù)目變?yōu)?9個(3n)。(2)染色體結構變化

包括斷裂、刪除、重組等。31三、致突變物

基因傷害導致癌細胞的形成與癌癥發(fā)生,是遺傳毒理研究中較受重視的突變結果。除體細胞外,突變作用亦估計發(fā)生于生殖細胞(卵子或精子),受改變的遺傳信息將估計被傳遞至后代。突變對生物體的影響取決于其作用的部位或細胞種類、突變形式、受改變基因的重要性、基因的相對蛋白質(zhì)與其功能、損害點的修復作用等因素。

基因突變估計產(chǎn)生的結果

32三、致突變物_遺傳毒性試驗

運用不同的突變性試驗來測試化學物質(zhì)是否能造成體細胞或性細胞的突變,并了解其潛在的致癌性。不同的遺傳毒性測試方法,使用的物種包括細菌、真菌、病毒、培養(yǎng)的細胞、植物、昆蟲、低等動物與哺乳動物等。

突變性試驗可依觀察終點的不同分為以下類型:基因突變、染色體異常、非整倍數(shù)體、其他種類。

不同的方法中,有些是短期的,有些是長期的;另外有些是利用活體(invivo),而有些則是利用培養(yǎng)的組織(invitro)。33三、致突變物_遺傳毒性試驗Ames試驗

_突變物測試方法_1983年_BruceAmes博士(

美國)

Ames試驗將逆轉菌種培養(yǎng)在含待測物但缺乏組氨酸的培養(yǎng)液中(逆轉菌種無法存活于缺乏組氨酸的培養(yǎng)液中),若逆轉菌種能利用培養(yǎng)液中葡萄糖合成組氨酸而存活并生長出菌落時,表示該待測物具有基因突變的作用。

Ames試驗具有簡易、快速、經(jīng)濟等特點,被廣泛地使用于突變物的測試。34遺傳毒性試驗35三、致突變物_類型

致突變物_工業(yè)化學品、藥物和天然物質(zhì)等。

(化學物質(zhì)種類_多,遺傳毒性測試_少)(突變物與致癌物之間具有緊密的關聯(lián)性;有些致癌物質(zhì)卻不具有遺傳毒性,如2,3,7,8－四氯二苯并-p-二噁英)規(guī)范管理

_分級

針對化學物質(zhì)突變性的強弱,不同的機構或組織采納不同的分級方式。36三、致突變物_類型歐州經(jīng)濟共同體_3類第1類:對人類具有突變性。有足夠的證據(jù)顯示人類暴露于該物質(zhì)與其所產(chǎn)生可遺傳性基因損害之間的關聯(lián)性。第2類:此類物質(zhì)應被認為(或假設)對人類具有突變性。基于適當動物試驗的結果或其他信息可推論假如人體暴露于該物質(zhì)應能產(chǎn)生可遺傳性的基因損害。第3類:應特別注意此類物質(zhì)的暴露,因其估計具有突變性。

有些研究證實此類物質(zhì)具有突變性,但證據(jù)仍不足以將其歸為第二類者。美國_8類37四、化學致癌物

能引發(fā)癌細胞形成的物質(zhì)稱為致癌物。(依據(jù)致癌機制的不同)化學致癌物分為遺傳毒性與原發(fā)性兩大類。具遺傳毒性的化學致癌物:第一類為不需經(jīng)生物體活化作用即可產(chǎn)生DNA損害者。如強親電性物質(zhì)或化學活性強的自由基。第二類遺傳毒性者,則須經(jīng)生物體內(nèi)代謝作用的活化過程,由最初的致癌先驅物形成終極致癌物而產(chǎn)生DNA的傷害。如多環(huán)芳香族烴(PAHs),亞硝胺與亞硝酰胺和黃曲霉素等被生物體內(nèi)的代謝酶轉化為強親電性的代謝物,并與DNA作用后,啟動致癌的程序。38四、化學致癌物

有些致癌物并非直截了當與DNA作用(非遺傳毒性),而是通過不同的機制引發(fā)惡性腫瘤。這些原發(fā)性的致癌機制包括助長癌癥形成作用(稱為促進物或同致癌物,促進物是指有助于腫瘤形成者,而同致癌物是指有助于癌細胞形成的作用者)、引發(fā)激素失調(diào)、細胞毒性、免疫功能的抑制、過氧化物酶體產(chǎn)生和固體刺激物等改變細胞中DNA的合成、有絲分裂或復制的速率,間接造成細胞的變異。世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究中心(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)為全球致力于癌癥研究的主要機構。

IARC與美國的國家毒理研究計劃(NationalToxicologyProgram、NTP)每年出版相關的刊物及研究報告。39化學致癌物40世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究中心與USEPA致癌物分類41四、化學致癌物－影響致癌因素1、生物因素2、飲食習慣3、生活習慣(吸煙)4、其它42四、化學致癌物－致癌性試驗

癌癥形成與發(fā)展是長期且復雜的過程,盡管許多不同的致癌性試驗已運用,但并無一種試驗能完全反應測試物對人類的致癌性。

毒理學家判定化學物質(zhì)的致癌性,通常依賴流行病學調(diào)查證據(jù),以及對不同動物試驗的結果來進行推論。傳統(tǒng)的致癌性試驗是以哺乳類動物為主要的試驗對象。

突變性試驗,例如Ames試驗等,即可作為致癌性的初期篩選試驗。若再配合其他中、長期的動物試驗,可按特定的評估準則來較為準確地推估物質(zhì)對人類的致癌性,并相對地減少時間與資金的浪費以及動物試驗結果推估的不確定性。43致癌物評定流程44五、致畸物

胚胎發(fā)育成為成熟個體是一相當復雜且精細的過程,必須依賴許多不同細胞之間的交互作用與互相協(xié)調(diào)。生物體在胚胎發(fā)育中,即使在不受外來因素的影響下,也有估計產(chǎn)生異常的結果。

產(chǎn)生異常的結果與基因有關,估計是遺傳性的基因或染色體異常或基因突變的緣故。

先天性畸形約占總畸形發(fā)生率的20％。

外在的環(huán)境因素也會影響幼體的正常發(fā)育。45五、致畸物致畸物

_能對后代產(chǎn)生形態(tài)或結構上有明顯異常的物質(zhì)。

致畸物產(chǎn)生作用的時間估計發(fā)生在母體受孕前或受孕期間。致畸物作用閾值化學物質(zhì)對發(fā)